專利名稱：作為選擇性雌激素受體－β激動(dòng)劑的取代的苯并吡喃類化合物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及新的環(huán)烷基-苯并吡喃化合物及其衍生物，含有這些化合物的組合物，它們作為選擇性雌激素受體-β激動(dòng)劑的用途，以及它們?cè)谥委煷萍に厥荏w-β介導(dǎo)的疾病，例如前列腺癌、良性前列腺肥大、睪丸癌、卵巢癌、肺癌、心血管疾病、神經(jīng)變性病癥、尿失禁、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥、胃腸(GI)道病癥和骨質(zhì)疏松癥中的應(yīng)用。
雌激素在雄性和雌性生殖系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨胳系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的的發(fā)育以及內(nèi)環(huán)境平衡中起重要的作用。雌激素受體(ER)目前是唯一的一種具有不同亞型的類固醇亞族核受體。最近，從大鼠前列腺的cDNA文庫(kù)中克隆了一種新的ER異型，ER-β(亦稱ER-betal)，其存在于鼠科動(dòng)物和人的前列腺中。因此，先前的ER現(xiàn)在指定為ER-α。ER-α和ER-β共有高氨基酸同源性，具有類似的結(jié)合17-β雌二醇(E2)的結(jié)合親合力，并且可以異二聚或均二聚形成一種信號(hào)復(fù)合物；Kuiper GG等人，Endocrinol.138863-70(1997)；KuiperGG等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 935925-30(1996)。雖然E2激活ER-α和ER-β，但是ER-α促進(jìn)轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞增殖，而ER-β抑制ER-α的激活。有趣的是，3-β，17-β-雄烷二醇和5-α-雄甾烷已被提出作為ER-β的內(nèi)源配體；Weihua Z.等人，PNAS 986330-5(2001)。3-β，17-β-雄烷二醇是二氫睪酮(DHT)的一種主要的代謝物，DHT是在雄性附屬生殖器中由5-α還原的活性胞內(nèi)雄激素。ER-β的激活還促進(jìn)谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶和醌還原酶表達(dá)的增加。已經(jīng)表明這兩種酶具有化學(xué)保護(hù)的解毒特性；Chang WY等人，Prostate40115-24(1999)；Montano MM等人J.Biol.Chem.27325443-9(1998)。
隨著最近對(duì)ER-β的確認(rèn)和對(duì)ER-α與ER-β具有不同的生物學(xué)作用的認(rèn)識(shí)，ER選擇性調(diào)節(jié)劑將同樣具有重要的臨床應(yīng)用。由于ER-β在許多組織包括前列腺、膀胱、卵巢、睪丸、肺、小腸、血管內(nèi)皮和腦的各部位中的強(qiáng)烈表達(dá)，選擇性調(diào)節(jié)ER-β的化合物將在治療多種疾病如前列腺癌、睪丸癌、卵巢癌、肺癌、心血管疾病、神經(jīng)變性病癥、尿失禁、CNS病癥、胃腸道病癥和骨質(zhì)疏松癥中具有臨床重要性。這些化合物對(duì)含有ER-α的組織影響極小，因此顯示出不同的副作用特征。因此，ER-β激動(dòng)劑與ER-α拮抗劑或激動(dòng)劑相比，顯示出不同的治療學(xué)特征，并且優(yōu)先在依賴于ER-β信號(hào)的組織中發(fā)揮益處。
前列腺產(chǎn)生在精液和血液中發(fā)現(xiàn)的成分。一些是調(diào)節(jié)肽。前列腺包括基質(zhì)和上皮細(xì)胞，后者包含圓柱形分泌細(xì)胞和基底的非分泌細(xì)胞。基底細(xì)胞以及基質(zhì)細(xì)胞的增殖產(chǎn)生良性前列腺肥大(BPH)，這是一種常見(jiàn)的前列腺疾病。BPH是一種漸進(jìn)性的病情，其特征是前列腺組織瘤狀膨大，造成尿道阻塞。這導(dǎo)致了排尿頻率增加，noncuria，尿流不暢和開(kāi)始尿流時(shí)停頓或遲延。BPH的后果包括膀胱平滑肌的過(guò)度增大、膀胱代謝失調(diào)和尿路感染的發(fā)病率增加。BPH的發(fā)展對(duì)于老齡化的男性人群被認(rèn)為是一種不可避免的現(xiàn)象。觀察到在70歲以上的男性中大約有70％患BPH。目前BPH的藥物治療是使用α腎上腺素能(andrenergic)拮抗劑緩減癥狀或使用類固醇5-α還原酶抑制劑減小增生的組織體。這些方法的治療效果有限。
當(dāng)采用了觀察等待(watchful waiting)的策略時(shí)，前列腺癌的致死率在患有局部腫瘤的男子中通常會(huì)降低(9％-15％)。然而，這些比率是關(guān)于局部有疾病的患者的；而未必是適用于處于更高危險(xiǎn)的年輕男子。患有Tla階段腫瘤的年輕男子較相同階段的年長(zhǎng)男子預(yù)測(cè)的危險(xiǎn)期更長(zhǎng)，因此對(duì)于可能的治療方法選擇了年輕男子作為候選。在觀察等待的研究中，高疾病進(jìn)展率(34％-80％)表明臨床上明顯的前列腺癌幾乎沒(méi)有處于靜止?fàn)顟B(tài)的。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及新的式(I)的苯并吡喃衍生物
或式II的衍生物 其中R1，R2，R3和R4彼此獨(dú)立地是-H，C1-C6烷基，-OH，C1-C6烷氧基，鹵素，酰胺基或-CF3；R5是氫或C1-C6烷基；Y1，Y2和Y3彼此獨(dú)立地是-H或C1-C6烷基；和G是-CH2-，-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物包括下列化合物，不應(yīng)該認(rèn)為這些化合物是以任何方式限制包括在本發(fā)明中的化合物范圍a)(±)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，b)(±)-2-(4-羥苯基)-6-三氟甲基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，c)(±)-2-(4-羥苯基)-6-甲基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，
d)(±)-2-(4-羥苯基)-6-氟代-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，e)(±)-2-(4-羥苯基)-5-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，f)(±)-2-(4-羥苯基)-7-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，g)(±)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-8-甲基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，h)(±)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-環(huán)庚基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，i)(±)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-8-甲氧基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，j)(±)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-11，11-二甲基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，k)(±)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-11，11-二乙基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，l)(±)-2-(4-羥苯基)-6-甲氧基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，m)(±)-2-(4-羥基-3-甲基苯基)-6-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，n)(±)-2-(2-甲基-4-羥苯基)-6-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，o)(±)-2-(4-羥苯基)-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，p)(±)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-7-甲基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，q)(±)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-環(huán)己基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，r)(±)-2-(4-甲氧苯基)-6-甲氧基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，s)(±)-2-(4-氨羰基苯基)-6-氨羰基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，t)(±)-2-(4-氨羰基苯基)-6-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，u)(±)-2-(4-羥苯基)-6-氨羰基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，v)(±)-2-(4-甲氧苯基)-6-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，w)(±)-2-甲基-2-(4-羥苯基)-6-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，x)(±)-2-乙基-2-(4-羥苯基)-6-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，y)(±)-2-(1-甲基乙基)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；其藥學(xué)上可接受的鹽或其對(duì)映異構(gòu)體。
在第二個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種含有治療有效量的式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了使用式(1)化合物作為雌激素受體(“ER”)β的激動(dòng)劑的醫(yī)療方法，進(jìn)一步用于治療ERβ-介導(dǎo)的疾病，如前列腺癌、良性前列腺肥大、睪丸癌、心血管疾病、神經(jīng)變性病癥、尿失禁、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥、胃腸(GI)道病癥和骨質(zhì)疏松癥。
發(fā)明詳述本申請(qǐng)中使用了a)術(shù)語(yǔ)“酰胺基”(amido)是指氨羰基(-C(O)NH2)基團(tuán)；b)術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；b)術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基”是指含有1-6個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等；c)術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷氧基”是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等；d)符號(hào) 是指未標(biāo)明立體化學(xué)的鍵；e)符號(hào) 是指向前伸出頁(yè)面平面的鍵；f)符號(hào) 是指向后伸出頁(yè)面平面的鍵；
g)制備例和實(shí)施例中使用的下列術(shù)語(yǔ)具有如下指明的含義“ng”是指納克；“μg”是指微克；“mg”是指毫克；“g”是指克；“kg”是指千克；“nmole”是指納摩爾；“mmol”是指毫摩爾；“mol”是指摩爾；“μL”指微升；“mL”是指毫升；“L”是指升；″Rf″是指保留系數(shù)；“℃”是指攝氏度；″bp″是指沸點(diǎn)；“mm Hg”是指以毫米汞柱為單位的壓力；“mp”是指熔點(diǎn)；“dec”是指分解；“[α]D20”是指在20℃下1分米的測(cè)定池中得到的鈉D線的比旋光度；“c”是指以g/mL為單位的濃度；“nM”是指納摩爾濃度；“μM”是指微摩爾濃度；“mM”是指毫摩爾濃度；“M”是指摩爾濃度；“Ki”是指抑制常數(shù)；“Kd”是指解離常數(shù)；“psi”是指磅每平方英寸；“rpm”是指每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)；“HPLC”是指高效液相色譜；“HRMS”是指高分辨質(zhì)譜；“THF”是指四氫呋喃；“鹽水”是指飽和的氯化鈉水溶液；″L.O.D.″是指干燥失重；“μCi”是指微居里；“i.p.”是指經(jīng)腹膜內(nèi)；“i.v.”是指經(jīng)靜脈內(nèi)；和“DPM”是指每分鐘衰變數(shù)；h)符號(hào) 應(yīng)該理解甲基連接在1位，R表示的一個(gè)取代基或多個(gè)取代基可以連接在2，3，4，5或6位的任意位置；i)符號(hào) 是指苯基或取代的苯基并且應(yīng)該理解每一個(gè)取代基可以連在1，2，3，4，5或6位的任何一個(gè)位置。進(jìn)一步應(yīng)該理解當(dāng)R表示的一個(gè)取代基連在1位時(shí)，另一個(gè)取代基可以連在2，3，4，5或6位的任何位置；當(dāng)R表示的一個(gè)取代基連在2位時(shí)，另一個(gè)取代基可以連在1，3，4，5或6位的任何位置；當(dāng)R表示的一個(gè)取代基連在3位時(shí)，另一個(gè)取代基可以連在1，2，4，5或6位的任何位置；當(dāng)R表示的一個(gè)取代基連在4位時(shí)，另一個(gè)取代基可以連在1，2，3，5或6位的任何位置；當(dāng)R表示的一個(gè)取代基連在4位時(shí)，另一個(gè)取代基可以連在1，2，3，5或6位的任何位置；當(dāng)R表示的一個(gè)取代基連在5位時(shí)，另一個(gè)取代基可以連在1，2，3，4或6位的任何位置；當(dāng)R表示的一個(gè)取代基連在6位時(shí)，另一個(gè)取代基可以連在1，2，3，4或5位的任何位置；j)式(I)和式(II)的三環(huán)環(huán)系的編號(hào)體系和命名如下其中G是-CH2- 環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃其中G是-CH2-CH2- 環(huán)己基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃其中G是-CH2-CH2-CH2-
環(huán)庚基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃k)術(shù)語(yǔ)“光學(xué)異構(gòu)超出量”或“ee”是指一種對(duì)映異構(gòu)體E1的超出量占兩種對(duì)映異構(gòu)體混合物E1加E2的百分比，即{(E1-E2)÷(E1+E2)}×100＝ee；本發(fā)明的方法使用的化合物可以有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心。由于這些手性中心，本發(fā)明的化合物存在外消旋物和單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體，以及非對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。所有不對(duì)稱形式、單獨(dú)的異構(gòu)體及其結(jié)合都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。三個(gè)主要的手性中心，標(biāo)記為2，3和4，已在式(I)中示出。式(I)化合物優(yōu)選的相對(duì)的立體化學(xué)是手性中心2，3和4都是順式構(gòu)型，這通過(guò)下文的式IB和IC說(shuō)明 對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)，標(biāo)明“IB外消旋”或“IC外消旋”或其結(jié)構(gòu)的化合物是指化合物IB和IC的外消旋結(jié)構(gòu)。同樣，對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)，標(biāo)明“ID外消旋”或“ IE外消旋”或如下文所示結(jié)構(gòu)的化合物是指化合物ID和IE的外消旋結(jié)構(gòu)。
為了相對(duì)于其對(duì)映異構(gòu)體優(yōu)先制備出一種旋光異構(gòu)體，可以有許多的路線。例如，可以制備對(duì)映異構(gòu)體的混合物，然后分離這兩種對(duì)映異構(gòu)體。分離外消旋混合物通常使用的方法是使用手性高壓液相色譜法。關(guān)于對(duì)映異構(gòu)體混合物的拆分的更詳細(xì)的資料可以在J.Jacques等人的Enantiomers，Racemates，and Resolutions，(1991)得到。術(shù)語(yǔ)“其藥學(xué)上可接受的鹽”是指酸加成鹽或者堿加成鹽。
“藥學(xué)上可接受的酸加成鹽”的表述意在表示式(I)堿化合物的任何無(wú)毒有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸加成鹽。示例性的形成合適鹽的無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸以及酸性金屬鹽如正磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀。示例性的形成合適鹽的有機(jī)酸包括一、二和三羧酸。示例性的上述的酸例如醋酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對(duì)甲苯磺酸和如苯磺酸、甲磺酸和2-羥基乙磺酸的磺酸。所述鹽可以是水合物形式或者基本上無(wú)水的形式。通常，這些化合物的酸加成鹽可溶于水和各種親水性的有機(jī)溶劑，一般情況下，酸加成鹽與它們的游離堿形式相比熔點(diǎn)更高。
“藥學(xué)上可接受的堿加成鹽”的表述意在表示式(I)化合物的任何無(wú)毒有機(jī)或無(wú)機(jī)堿加成鹽。形成合適鹽的示例性的堿包括堿金屬或堿土金屬的氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或氫氧化鋇；氨，和脂肪族有機(jī)胺、脂環(huán)有機(jī)胺或芳族有機(jī)胺例如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。與這類化合物可以形成一堿價(jià)鹽或二堿價(jià)鹽。
下文提供了式(I)的優(yōu)選實(shí)施方案(1)其中標(biāo)記為2，3和4的手性中心全部是順式的化合物；(2)優(yōu)選其中G是-CH2-的化合物；(3)優(yōu)選其中Y2和Y3都是-H的化合物；(4)優(yōu)選其中R1和R2中的一個(gè)是-OH的化合物；(5)優(yōu)選其中R3是-H的化合物；(6)優(yōu)選其中Y1是-H的化合物；(7)優(yōu)選其中R1和R2中的一個(gè)是-OH而另一個(gè)是-H的化合物。
應(yīng)該理解式(I)進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施方案可以按要求選擇上述的一個(gè)或多個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案。例如，(1)的限定可以與(2)的限定結(jié)合；(3)的限定可以與(4)的限定結(jié)合；(1)，(2)，(3)，(5)，(6)和(7)的限定可以結(jié)合；等等。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案是式III的化合物 其中R1a是-H，-OH或-F；R2a是-H，-CH3或-OCH3；R3a是-H或-CH3；G是-CH2-，-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-CH2-；和或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案是式IV的化合物 其中R1b是酰胺基或羥基；R2b是-H，或C1-C6烷基；R3b是-H，或C1-C6烷基；R4b是酰胺基或羥基；和G是-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明包含的化合物的示例性的實(shí)例包括下列化合物的外消旋混合物和具體的對(duì)映異構(gòu)體 外消旋外消旋 外消旋外消旋 外消旋外消旋
外消旋外消旋 外消旋外消旋 外消旋外消旋 外消旋外消旋 外消旋外消旋
外消旋外消旋 外消旋外消旋 外消旋外消旋 外消旋外消旋
外消旋外消旋 和 外消旋外消旋反應(yīng)流程式(I)化合物及其中間體可以如下文反應(yīng)流程A至D描述的方法制備。除非另有說(shuō)明，所有取代基如前定義。試劑和原料對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是可以容易地獲得的。
流程圖A
在這里使用的R1′，R2′，R3′和Y1′分別相應(yīng)于取代基R1，R2，R3和Y1，但R1，R2，R3取代基是羥基和Y1取代基是-H(-O-Y1基團(tuán)是羥基)的情況除外。在這類情況下，對(duì)應(yīng)的羥基用例如甲氧基甲基(“MOM”)或甲氧基乙氧基甲基(“MEM”)的烷氧基甲醚保護(hù)。
在反應(yīng)流程A步驟1a中，應(yīng)用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的技術(shù)和方法用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基保護(hù)式(2)苯酚的羥基得到式(4)保護(hù)的苯酚。例如，用式(2)苯酚與含有合適的無(wú)水溶劑例如無(wú)水二甲基甲酰胺(DMF)和合適的強(qiáng)堿例如金屬氫化物，最優(yōu)選氫化鈉的懸浮液化合。向該懸浮液中加入適量的烷氧基甲醚氯化物，優(yōu)選MOM-C1，加入量與要保護(hù)的式(2)苯酚的羥基的數(shù)目決定的克分子數(shù)粗略相等。反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行約30分鐘-約2天的時(shí)間。然后用水和適當(dāng)?shù)拿眩缍颐鸦駿tOAc使反應(yīng)終止，再用適當(dāng)?shù)膲A如氫氧化鈉或NaHCO3和鹽水洗滌有機(jī)層。式(4)保護(hù)的苯酚用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)進(jìn)行分離和純化，例如通過(guò)萃取、蒸發(fā)、研磨、色譜法和重結(jié)晶。
在流程圖A步驟1b中，應(yīng)用本領(lǐng)域熟知的方法和技術(shù)將式(3)的2-氧代環(huán)烷烴羧酸酯經(jīng)三氟甲磺酸酯(triflate)活化得到式(5)活化的環(huán)烷烴羧酸酯；G.T.Crisp等人，J.Org.Chem.57，6972-6975(1992)。例如，將式(3)的2-氧代環(huán)烷烴羧酸甲酯在無(wú)水條件下溶解在合適的溶劑中，例如四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、甲苯或二乙醚，然后與合適的活化劑例如三氟甲磺酸酐接觸。反應(yīng)在存在堿的情況下進(jìn)行，例如N-甲基嗎啉、碳酸鈉、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鈉、吡啶和2，6-二叔丁基-4-甲基-吡啶。反應(yīng)通常在-78℃-室溫的溫度范圍下進(jìn)行。通常反應(yīng)需要1-24小時(shí)。然后停止反應(yīng)。式(5)的產(chǎn)品可以用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)分離和純化，例如通過(guò)萃取、蒸發(fā)、研磨、色譜法和重結(jié)晶。
在流程圖A步驟2中，式(4)的保護(hù)的苯酚和式(5)活化的環(huán)烷烴羧酸酯偶聯(lián)得到式(6)的偶聯(lián)產(chǎn)物。偶聯(lián)反應(yīng)在例如丁基鋰、氯化鋅和Pd物質(zhì)存在的情況下進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選在合適的溶劑例如四氫呋喃(THF)中進(jìn)行，并且開(kāi)始時(shí)可以在無(wú)水條件下進(jìn)行。優(yōu)選地，式(4)保護(hù)的苯酚溶于合適的溶劑例如THF，在降低的溫度下用丁基鋰處理，然后加入在溶劑中的氯化鋅并且允許溫度上升到室溫。鈀物質(zhì)，例如四(三苯基膦)Pd(0)與式(5)活化的環(huán)烷烴羧酸酯一起加入，并優(yōu)選將溫度升至溶劑回流的溫度反應(yīng)約6-24小時(shí)。式(6)的偶聯(lián)產(chǎn)物可以用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)進(jìn)行分離和純化，例如通過(guò)萃取、蒸發(fā)、研磨、色譜法和重結(jié)晶。
在流程圖A步驟3中，應(yīng)用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)和方法用適當(dāng)?shù)倪€原劑還原式(6)的偶聯(lián)產(chǎn)物得到式(7)的還原產(chǎn)物。例如，在合適的溶劑或溶劑混合物，例如甲醇中，使式(6)的偶聯(lián)產(chǎn)物與合適的還原劑，例如鈀物質(zhì)，優(yōu)選與鈀上含5％或10％的碳的還原劑接觸。反應(yīng)優(yōu)選在有合適的堿存在的情況下進(jìn)行，例如三烷基胺，更優(yōu)選三乙胺。然后反應(yīng)混合物加熱到約30℃-約回流溫度的溫度范圍，反應(yīng)約2-24小時(shí)。式(7)的還原產(chǎn)物可以用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)進(jìn)行分離和純化，例如通過(guò)萃取、蒸發(fā)、研磨、色譜法和重結(jié)晶。
在流程圖A步驟4中，式(7)的還原產(chǎn)物可以轉(zhuǎn)化為式(8)的魏因雷布-酰胺(Weinreb-amide)?？梢詰?yīng)用J.M.Williams等人，Tetrahedron Letters36，5461-5464(1995)描述的反應(yīng)類型完成本反應(yīng)。例如，式(7)的還原產(chǎn)物在合適的非質(zhì)子溶劑，例如四氫呋喃中與N，O-二甲基羥基胺的鹽酸鹽化合，優(yōu)選在無(wú)水條件下并且冷卻至約0℃-約-30℃的溫度范圍內(nèi)，更優(yōu)選冷卻至大約-10℃進(jìn)行反應(yīng)。然后以摩爾比約1.5的比例加入合適的格氏試劑，優(yōu)選異丙基氯化鎂，反應(yīng)混合物攪拌約15分鐘-2小時(shí)。然后用質(zhì)子源例如飽和的氯化銨終止反應(yīng)。式(8)的魏因雷布-酰胺可以用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)分離和純化，例如通過(guò)萃取、蒸發(fā)、研磨、色譜法和重結(jié)晶。
在流程圖A步驟5中，式(8)的魏因雷布-酰胺與式(9)的芳基鋰化合形成式(10)的酮。例如，式(9)的芳基鋰加入到式(8)魏因雷布-酰胺在合適的非質(zhì)子溶劑如無(wú)水THF的溶液中，冷卻至約-20℃-約5℃的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選冷卻至0℃，然后攪拌約15分鐘-3小時(shí)。然后用質(zhì)子源例如飽和的碳酸氫鈉終止反應(yīng)。式(10)的酮可以用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)進(jìn)行分離和純化，例如通過(guò)萃取、蒸發(fā)、研磨、色譜法和重結(jié)晶。
在流程圖A步驟6a或6b中，式(10)的酮進(jìn)行酸催化環(huán)化，然后還原得到的半酮縮醇制備式(IA或IA′)的化合物，其為式(I)化合物的外消旋混合物的代表。例如，在步驟6a中，對(duì)甲苯磺酸按與式(10)的酮的克分子數(shù)大致相等的比例加入到在合適的醇溶劑例如無(wú)水甲醇中的式(10)的酮中。然后將混合物加熱到40℃-60℃，優(yōu)選50℃，反應(yīng)12-24小時(shí)，優(yōu)選18小時(shí)。然后將反應(yīng)冷卻至室溫，按與A.Srikrishna等人，Tetrahedron，vol.51，no.11，3339-3344頁(yè)，1995描述的類似的步驟，將合適的還原劑，例如氰基硼氫鈉與合適的指示劑例如溴甲氧甲酚綠(bromocreosol green)一起加入。然后慢慢地加入氫氯酸飽和的甲醇直到保持為黃色。越過(guò)最后的變色點(diǎn)后，反應(yīng)攪拌約1-2小時(shí)。然后用合適的質(zhì)子受體例如飽和的碳酸氫鈉終止反應(yīng)。這套步驟6a的反應(yīng)條件產(chǎn)生手性中心的順式構(gòu)型(例如IB或IC的化合物)。步驟6b的R3SiH/TFA條件產(chǎn)生手性中心的反式構(gòu)型(例如ID或IE的化合物)。然后式(IA)或(IA′)的產(chǎn)物可以用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)進(jìn)行分離和純化，例如萃取、蒸發(fā)、研磨、色譜法和重結(jié)晶。
另外，式(6)的偶聯(lián)產(chǎn)物可以按照反應(yīng)流程B中的描述合成。除非另有說(shuō)明，所有取代基如前定義。試劑和起始原料是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以容易地獲得的。
流程圖B 在流程圖B中步驟1，應(yīng)用流程圖A步驟1a中提出的技術(shù)和方法將式(11)溴苯酚的羥基用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基保護(hù)得到式(12)保護(hù)的溴苯酚。
在流程圖B中步驟2，根據(jù)流程圖A步驟2中提出的技術(shù)和方法將式(12)的保護(hù)的溴苯酚和式(5)活化的環(huán)烷烴羧酸酯偶聯(lián)得到式(6)的偶聯(lián)產(chǎn)物。
可供選擇的制備具體的溴代中間體的方法在流程圖C中提供。
流程圖C 另外，其中Y1是甲基的具體的式(1)化合物可以按照流程圖D制備。
流程圖D 另外，式(16)和(17)所示的式(II)的酰胺基化合物可以按照流程圖E中的描述合成。除非另有說(shuō)明，所有取代基如前定義。
流程圖E 試劑和起始原料是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以容易地獲得的。在流程圖E步驟1中，式(13)的二羥基化合物可以轉(zhuǎn)化為式(14)的單三氟甲磺酸酯和式(15)的雙三氟甲磺酸酯的混合物?？梢允褂贸Ｒ?guī)的色譜法分離合成的混合物。在流程圖E步驟2中，式(14)的單三氟甲磺酸酯和式(15)的雙三氟甲磺酸酯在鈀催化裝基化條件下與1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷交叉偶聯(lián)得到式(16)和(17)的羧酰胺。
另外，式(19)的酰胺基化合物可以按照流程圖F中的描述合成。除非另有說(shuō)明，所有取代基如前定義。
流程圖F 試劑和起始原料是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以容易地獲得的。在流程圖F步驟1中，式(13)的二羥基化合物可以選擇性的轉(zhuǎn)化為式(18)的芐醚。在流程圖F步驟2中，三氟甲磺酸化剩余的苯酚，然后立刻在流程圖E步驟2相同的條件下交叉偶聯(lián)。最后，經(jīng)過(guò)HPLC純化后除去芐基獲得式(19)的羧酰胺。
另外，R5是C1-C6烷基的化合物可以按流程圖G描述的方法制備。
流程圖G 在流程圖G中，式(10)的酮與烷基有機(jī)金屬試劑例如甲基鋰或溴化乙基鎂反應(yīng)形成式(20)的叔醇。在流程圖A步驟6a中描述的酸性條件下，叔醇形成式(21)的苯并吡喃。
制備例1 在氮?dú)獗Ｗo(hù)，0℃條件下攪拌氫化鈉(在礦物油中占60％，3.81g，95.45mmol)的無(wú)水DMF(50mL)懸浮液，然后滴加氫醌(5.00g，45.45mmol)的無(wú)水DMF(50mL)溶液。向懸浮液中滴加甲氧基甲基氯化物(7.2mL，95.45mmol)并注意到有氣體逸出。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⑶覕嚢枰粋€(gè)小時(shí)。用水終止反應(yīng)，然后加入二乙醚。用1N氫氧化鈉和鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用20％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例1(5.64g，63％)。1H NMR(CDCl3)6.97(s，4H)，5.11(s，4H)，3.47(s，6H)。
制備例2 在氮?dú)獗Ｗo(hù)，0℃條件下攪拌氫化鈉(在礦物油中占60％，0.67g，16.67mmol)的無(wú)水DMF(25mL)懸浮液，然后滴加α，α，α-三氟甲基-對(duì)-甲氧甲酚(2.50g，15.15mmol)的無(wú)水DMF(25mL)溶液。向懸浮液中滴加甲氧基甲基氯化物(1.3mL，16.67mmol)。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⑶覕嚢枰粋€(gè)小時(shí)。用水終止反應(yīng)，然后加入二乙醚。用1N氫氧化鈉和鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用20％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例2(2.50g，80％)。1H NMR(CDCl3)7.25(d，J＝8.6，2H)，6.83(d，J＝8.3，2H)，4.93(s，2H)，3.19(s，3H).
制備例3 在氮?dú)獗Ｗo(hù)，0℃條件下攪拌氫化鈉(在礦物油中占60％，0.89g，22.17mmol)的無(wú)水DMF(25mL)懸浮液，然后滴加gualacol(2.50g，20.16mmol)的無(wú)水DMF(25mL)溶液。向懸浮液中滴加甲氧基甲基氯化物(1.7mL，22.17mmol)。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⑶覕嚢枰粋€(gè)小時(shí)。用水終止反應(yīng)，然后加入二乙醚。用1N氫氧化鈉和鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用20％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例3(2.22g，66％)。1HNMR(CDCl3)6.97-6.89(m，4H)，5.01(s，2H)，3.89(s，3H)，3.22(s，3H).
制備例4 在氮?dú)獗Ｗo(hù)，0℃條件下攪拌氫化鈉(在礦物油中占60％，0.41g，10.30mmol)的無(wú)水DMF(25mL)懸浮液，然后滴加2-溴-4-甲基苯酚(2.50g，14.71mmol)的無(wú)水DMF(25mL)溶液。向懸浮液中滴加甲氧基甲基氯化物(0.78mL，10.30mmol)。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⑶覕嚢枰粋€(gè)小時(shí)。用水終止反應(yīng)，然后加入二乙醚。用1N氫氧化鈉和鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用20％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例4(2.45g，72％)。
制備例5 在氮?dú)獗Ｗo(hù)，0℃條件下攪拌氫化鈉(在礦物油中占60％，0.58g，14.40mmol)的無(wú)水DMF(25mL)懸浮液，然后滴加2-溴-4-氟-苯酚(2.50g，13.09mmol)的無(wú)水DMF(25mL)溶液。向懸浮液中滴加甲氧基甲基氯化物(1.1mL，14.40mmol)。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⑶覕嚢枰粋€(gè)小時(shí)。用水終止反應(yīng)，然后加入二乙醚。用1N氫氧化鈉和鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用20％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例5(2.71g，88％)。1H NMR(CDCl3)7.40-7.35(m，1H)，7.01-6.89(m，1H)，6.85-6.79(m，1H)，4.99(s，2H)，3.87(s，3H)。
制備例6 在氮?dú)獗Ｗo(hù)，0℃條件下攪拌氫化鈉(在礦物油中占60％，1.90g，47.68mmol)的無(wú)水DMF(25mL)懸浮液，然后滴加間苯二酚(2.50g，22.70mmol)的無(wú)水DMF(25mL)溶液。向懸浮液中滴加甲氧基甲基氯化物(3.6mL，47.68mmol)并注意到有氣體逸出。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⑶覕嚢枰粋€(gè)小時(shí)。用水終止反應(yīng)，然后加入二乙醚。用1N氫氧化鈉和鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用20％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例6(2.49g，55％)。1H NMR(CDCl3)7.20(t，J＝8.2，1H)，6.74-6.68(m，3H)，5.16(s，4H)，3.48(s，6H)。計(jì)算的MS 198.2；MS(M+1)199.0。
制備例7 在氮?dú)獗Ｗo(hù)，0℃條件下攪拌氫化鈉(在礦物油中占60％，1.11g，27.78mmol)的無(wú)水DMF(25mL)懸浮液，然后滴加4-溴-間苯二酚(2.50g，13.22mmol)的無(wú)水DMF(25mL)溶液。向懸浮液中滴加甲氧基甲基氯化物(2.1mL，27.78mmol)并注意到有氣體逸出。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⑶覕嚢枰粋€(gè)小時(shí)。用水終止反應(yīng)，然后加入二乙醚。用1N氫氧化鈉和鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用20％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例7(2.46g，67％)。1H NMR(CDCl3)7.40(d，J＝7.8，1H)，6.87(d，J＝2.7，1H)，6.63(dd，J＝2.7，7.8，1H)，5.22(s，2H)，5.14(s，2H)，3.51(s，3H)，3.46(s，3H)。計(jì)算的MS 277.12；MS(M+1)277.2，279.2。
制備例8 在氮?dú)獗Ｗo(hù)，0℃條件下攪拌氫化鈉(在礦物油中占60％，1.58g，39.21mmol)的無(wú)水DMF(50mL)懸浮液，然后滴加2，6-二溴氫醌(5.00g，18.67mmol)的無(wú)水DMF(50mL)溶液。向懸浮液中滴加甲氧基甲基氯化物(3.0mL，39.21mmol)并注意到有氣體逸出。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⑶覕嚢枰粋€(gè)小時(shí)。用水終止反應(yīng)，然后加入二乙醚。用1N氫氧化鈉和鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用20％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例8(3.49g，53％)。1H NMR(CDCl3)7.23(s，2H).5.10(s，4H)，3.46(s，6H).
制備例9 在氮?dú)獗Ｗo(hù)，0℃條件下攪拌氫化鈉(在礦物油中占60％，3.00g，74.92mmol)的無(wú)水DMF(50mL)懸浮液，然后滴加甲氧基氫醌(5.00g，35.67mmol)的無(wú)水DMF(50mL)溶液。向懸浮液中滴加甲氧基甲基氯化物(5.2mL，74.92mmol)并注意到有氣體逸出。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⑶覕嚢枰粋€(gè)小時(shí)。用水終止反應(yīng)，然后加入二乙醚。用1N氫氧化鈉和鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用20％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例9(5.84g，72％)?！銱 NMR(CDCl3)7.05(d，J＝8.6，1H)，6.63(d，J＝2.7，1H)，6.55(dd，J＝9.0，2.7，1H)，5.14(s，2H)，5.12(s，2H)，3.86(s，3H)，3.51(s，3H)，3.47(s，3H)。
制備例10
在氮?dú)獗Ｗo(hù)，0℃條件下攪拌氫化鈉(在礦物油中占60％，3.54g，88.61mmol)的無(wú)水DMF(100mL)懸浮液，然后滴加4-甲氧基苯酚(10.00g，80.55mmol)的無(wú)水DMF(50mL)溶液。向懸浮液中滴加甲氧基甲基氯化物(6.7mL，88.61mmol)。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⑶覕嚢枰粋€(gè)小時(shí)。用水終止反應(yīng)，然后加入二乙醚。用1N氫氧化鈉和鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用20％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例10(11.55g，85％)。
制備例11 在氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫條件下向己烷洗滌的氫化鈉(在礦物油中占60％，1.64g，68.2mmol)的無(wú)水THF(70mL)懸浮液中滴加4-溴-2-甲酚(10.6g，56.8mmol)并滴加甲氧基甲基溴化物(5.6mL，68.2mmol)的無(wú)水THF(30mL)溶液。攪拌18小時(shí)后，混合物在稀碳酸氫鈉水溶液和二乙醚之間分配。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，在無(wú)水硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，得到呈透明油狀的制備例11(12.74g，97％)。
制備例12 制備例8(1.00g，2.81mmol)的溶液冷卻至-78℃，然后滴加s-BuLi(環(huán)己烷中1.3M，2.10mL，2.81mmol)。攪拌溶液15分鐘，然后加入甲基碘(0.18mL，2.81mmol)并攪拌過(guò)夜，允許溫?zé)岬绞覝?。用飽和的碳酸氫鈉終止反應(yīng)，然后加入乙酸乙酯。用鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用10％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例12(0.66g，81％)。1H NMR(CDCl3)7.12(d，J＝2.9，1H)，6.83(d，J＝2.9，1H)，5.10(s，2H)，5.04(s，2H)，3.63(s，3H)，3.48(s，3H)，2.30(s，3H)。計(jì)算的MS291.1；MS(M+1)291.2，293.2。
制備例13 該制備例按照J(rèn).Org.Chem.57，1992，6972-6975進(jìn)行。攪拌冷卻至-78℃的2-氧代環(huán)戊烷羧酸甲酯(10.0g，70.42mmol)的無(wú)水二氯甲烷(300mL)溶液，然后加入二異丙基乙胺(61.5mL，352.1mmol)和三氟甲磺酸酐(14.2mL，84.51mmol)。反應(yīng)攪拌16小時(shí)，允許反應(yīng)升至室溫。用水終止反應(yīng)，然后用10％檸檬酸洗滌，再用鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用15％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈深色油狀的制備例13(12.0g，63％)，不再進(jìn)一步純化即可使用制備例13。1H NMR(CDCl3)3.79(s，3H)，2.75-2.68(m，4H)，2.03-1.98(m，2H)。
制備例14
使用制備例13的類似制備方法，不同之處是使用2-氧代-1-環(huán)庚烷羧酸甲酯(5.00g，29.37mmol)，得到呈深色油狀的制備例14(4.34g，49％)。
制備例15 攪拌冷卻至-78℃的2-氧代-5，5-二甲基-環(huán)戊烷羧酸甲酯(J.Chem.Soc.，1996，1539-1540)(0.85g，5.00mmol)的無(wú)水二氯甲烷(15mL)溶液，然后加入二異丙基乙胺(4.4mL，25.00mmol)和三氟甲磺酸酐(1.0mL，6.00mmol)。反應(yīng)攪拌16小時(shí)，允許反應(yīng)升至室溫。用水終止反應(yīng)，然后用10％檸檬酸洗滌，再用鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用15％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行色譜分離，得到呈深色油狀的制備例15(1.16g，77％)，不再進(jìn)一步純化即可使用制備例15。1H NMR(CDCl3)3.78(s，3H)，2.64(t，J＝7.1，2H)，1.83(t，J＝7.1，2H)，1.18(s，6H)。
制備例16 攪拌冷卻至-78℃的2-氧代-5，5-二乙基-環(huán)戊烷羧酸甲酯(J.Chem.Soc.，1996，1539-1540)(2.94g，14.85mmol)的無(wú)水二氯甲烷(100mL)溶液，然后加入二異丙基乙胺(13.0mL，74.25mmol)和三氟甲磺酸酐(3.0mL，17.82mmol)。反應(yīng)攪拌16小時(shí)，允許反應(yīng)升至室溫。用水終止反應(yīng)，然后用10％檸檬酸洗滌，再用鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用15％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈深色油狀的制備例16(3.96g，82％)，不再進(jìn)一步純化即可使用制備例16。1H NMR(CDCl3)3.78(s，3H)，2.60(t，J＝7.4，7.8，2H)，1.83(t，J＝7.8，7.1，2H)，1.46(q，J＝7.4，7.4，7.4，4H)，0.91(t，J＝7.4，7.4，6H)。
制備例17 制備例1(0.95g，4.81mmol)的無(wú)水THF(25mL)溶液冷卻至-78℃，然后加入t-BuLi(戊烷中1.7M，2.8mL，4.81mmol)。攪拌溶液15分鐘，然后溫?zé)嶂?℃。滴加氯化鋅溶液(二乙醚中1.0M，4.8mL，4.81mmol)，允許得到的溶液升至室溫。將該溶液用導(dǎo)管導(dǎo)入制備例13(0.88g，3.21mmol)和四(三苯基膦)Pd(0)(0.37g，0.32mmol)的無(wú)水THF(25mL)溶液中，然后將得到的溶液加熱至50℃，反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫，然后用水終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌產(chǎn)生的有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用30％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例17(0.56g，55％)。1H NMR(CDCl3)7.04(d，J＝9.0，1H)，6.90(dd，J＝3.1，9.0，1H)，6.81(d，J＝3.1，1H)，5.10(s，2H)，5.02(s，2H)，3.56(s，3H)，3.46(s，3H)，3.42(s，3H)，2.80(t，J＝8.6，8.2，4H)，2.05-1.95(m，2H)。計(jì)算的MS322.2；MS(M+1)323.1。
制備例18 制備例2(2.50g，12.14mmol)的無(wú)水THF(40mL)溶液冷卻至-78℃，然后加入t-BuLi(戊烷中1.7M，7.9mL，13.35mmol)。攪拌溶液15分鐘，然后溫?zé)嶂?℃。滴加氯化鋅溶液(二乙醚中1.0M，12.1mL，12.14mmol)，允許得到的溶液升至室溫。將該溶液用導(dǎo)管導(dǎo)入制備例13(3.32g，12.14mmol)和四(三苯基膦)Pd(0)(0.70g，0.61mmol)的無(wú)水THF(40mL)溶液中，然后將得到的溶液加熱至50℃，反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫，然后用水終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌產(chǎn)生的有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用15％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例18(2.87g，72％)。1H NMR(CDCl3)7.49(dd，J＝1.9，8.2，1H)，7.37(d，J＝2.3，1H)，7.20(d，8.6，1H)，5.16(s，2H)，3.55(s，3H)，3.43(s，3H)，2.80(t，J＝7.4，7.8，4H)，2.06-1.98(m，2H)。計(jì)算的MS 330.1；MS(M+1)331.1。
制備例19
制備例6(2.49g，12.57mmol)的無(wú)水THF(25mL)溶液冷卻至-78℃，然后加入t-BuLi(戊烷中1.7M，7.4mL，12.57mmol)。攪拌溶液15分鐘，然后溫?zé)嶂?℃。滴加氯化鋅溶液(二乙醚中1.0M，12.6mL，12.57mmol)，允許得到的溶液升至室溫。將該溶液用導(dǎo)管導(dǎo)入制備例13(2.30g，8.38mmol)和四(三苯基膦)Pd(0)(0.48g，0.41mmol)的無(wú)水THF(25mL)溶液中，然后將得到的溶液加熱至50℃，反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫，然后用水終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌產(chǎn)生的有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用20％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈無(wú)色油狀的制備例19(1.70g，41％)。1H NMR(CDCl3)7.15(t，J＝8.2，8.6，1H)，6.78(d，J＝8.2，2H)，5.09(bs，4H)，3.52(s，3H)，3.42(s，6H)，2.83-2.77(m，4H)，2.04-1.99(m，2H)。計(jì)算的MS 322.1；MS(M+1)323.1。
制備例20 制備例1(2.00g，10.13mmol)的無(wú)水THF(25mL)溶液冷卻至-78℃，然后加入t-BuLi(戊烷中1.7M，5.9mL，10.13mmol)。攪拌溶液15分鐘，然后溫?zé)嶂?℃。滴加氯化鋅溶液(二乙醚中1.0M，10.1mL，10.13mmol)，允許得到的溶液升至室溫。將該溶液用導(dǎo)管導(dǎo)入制備例14(2.04g，6.75mmol)和四(三苯基膦)Pd(0)(0.40g，0.34mmol)的無(wú)水THF(25mL)溶液中，然后將得到的溶液加熱至50℃，反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫，然后用水終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌產(chǎn)生的有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用20％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈無(wú)色油狀的制備例20(2.13g，90％)。1H NMR(CDCl3)6.98(d，J＝9.0，1H)，6.85(dd，J＝3.1，9.0，1H)，6.65(d，J＝3.1，1H)，5.10(s，4H)，3.45(s，3H)，3.44(s，3H)，3.38(s，3H)，2.56-2.50(m，4H)，1.84-1.80(m，2H)，1.65-1.60(m，4H)。計(jì)算的MS 350.1；MS(M+1)351.1。
制備例21 制備例9(2.18g，9.56mmol)的無(wú)水THF(40mL)溶液冷卻至-78℃，然后加入t-BuLi(戊烷中1.7M，6.2mL，10.52mmol)。攪拌溶液15分鐘，然后溫?zé)嶂?℃。滴加氯化鋅(二乙醚中1.0M，9.6mL，9.56mmol)，允許得到的溶液升至室溫。將該溶液用導(dǎo)管導(dǎo)入制備例13(2.62g，9.56mmol)和四(三苯基膦)Pd(0)(0.55g，0.48mmol)的無(wú)水THF(40mL)溶液中，然后將得到的溶液加熱至50℃，反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫，然后用水終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌產(chǎn)生的有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用20％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈無(wú)色油狀的制備例21(0.62g，18％)。1H NMR(CDCl3)6.57(d，J＝2.7，1H)，6.40(d，J＝2.7，1H)，5.11(s，2H)，4.89(s，2H)，3.81(s，3H)，3.58(S，3H)，3.47，(s，3H)，3.44(s，3H)，2.83-2.77(m，4H)，2.03-1.96(m，2H)。計(jì)算的MS 352.1；MS(M+1)353.1。
制備例22 制備例1(1.13g，5.71mmol)的無(wú)水THF(40mL)溶液冷卻至-78℃，然后加入t-BuLi(戊烷中1.7M，3.4mL，5.71mmol)。攪拌溶液15分鐘，然后溫?zé)嶂?℃。滴加氯化鋅溶液(二乙醚中1.0M，5.7mL，5.71mmol)，允許得到的溶液升至室溫。將該溶液用導(dǎo)管導(dǎo)入制備例15(1.15g，3.80mmol)和四(三苯基膦)Pd(0)(0.55g，0.48mmol)的無(wú)水THF(40mL)溶液中，然后將得到的溶液加熱至50℃，反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫，然后用水終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌產(chǎn)生的有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用15％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈無(wú)色油狀的制備例22(0.42g，32％)。1H NMR(CDCl3)7.05(d，J＝9.0，1H)，6.92(dd，J＝3.1，9.0，1H)，6.62(d，J＝3.1，1H)，5.11(S，2H)，5.01(s，2H)，3.49(s，3H)，3.46(s，3H)，3.40(s，3H)，2.70(t，J＝7.0，7.4，2H)，1.86(t，J＝7.4，7.0，2H)，1.59(bs，6H)。計(jì)算的MS 350.1；MS(M+1)351.1。
制備例23 制備例1(3.64g，18.38mmol)的無(wú)水THF(50mL)溶液冷卻至-78℃，然后加入t-BuLi(戊烷中1.7M，3.4mL，5.71mmol)。攪拌溶液15分鐘，然后溫?zé)嶂?℃。滴加氯化鋅溶液(二乙醚中1.0M，10.8mL，18.38mmol)，允許得到的溶液升至室溫。將該溶液用導(dǎo)管導(dǎo)入制備例16(3.96g，12.25mmol)和四(三苯基膦)Pd(0)(0.71g，0.61mmol)的無(wú)水THF(50mL)溶液中，然后將得到的溶液加熱至50℃，反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫，然后用水終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌產(chǎn)生的有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用15％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈無(wú)色油狀的制備例23(3.30g，84％)。1H NMR(CDCl3)7.05(d，J＝9.0，1H)，6.89(dd，J＝3.1，9.0，1H)，6.62(d，J＝2.7，1H)，5.11(s，2H)，5.00(s，2H)，3.49(s，3H)，3.46(s，3H)，3.40(s，3H)，2.65(bt，J＝7.8，7.0，2H)，1.87(t，J＝7.8，7.4，2H)，1.45-1.38(m，4H)，0.90-0.82(m，6H)。計(jì)算的MS 378.1；MS(M+1)379.1。
制備例24 制備例4(2.43g，10.51mmol)的無(wú)水THF(25mL)溶液冷卻至-78℃，然后加入s-BuLi(環(huán)己烷中1.3M，8.9mL，11.56mmol)。攪拌溶液15分鐘，然后溫?zé)嶂?℃。滴加氯化鋅的溶液(二乙醚中1.0M，10.51mL，10.51mmol)，讓得到的溶液升至室溫。將該溶液用導(dǎo)管導(dǎo)入制備例13(2.88g，10.51mmol)和四(三苯基膦)Pd(0)(0.60g，0.52mmol)的THF(25mL)溶液中，然后將得到的溶液加熱至50℃，反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫，然后用水終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌產(chǎn)生的有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用20％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈淺黃色油狀的制備例24(1.07g，26％)。1H NMR(CDCl3)7.05(bs，2H)，6.95(bs，1H)，5.10(s，2H)，3.59(s，3H)，3.48(s，3H)，2.85(t，J＝7.0，7.0，4H)，2.32(s，3H)，2.06-1.99(m，2H)。計(jì)算的MS 276.1；MS(M+1)277.1。
制備例25 制備例5(2.60g，11.06mmol)的無(wú)水THF(25mL)溶液冷卻至-78℃，然后加入s-BuLi(環(huán)己烷中1.3M，9.3mL，12.16mmol)。攪拌溶液15分鐘，然后溫?zé)嶂?℃。滴加氯化鋅溶液(二乙醚中1.0M，11.0mL，11.06mmol)，讓得到的溶液升溫至室溫。將該溶液用導(dǎo)管導(dǎo)入制備例13(3.03g，11.06mmol)和四(三苯基膦)Pd(0)(0.63g，0.50mmol)的THF(25mL)溶液中，然后將得到的溶液加熱至50℃，反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫，然后用水終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌產(chǎn)生的有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用15％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈淺黃色油狀的制備例25(1.49g，48％)。1H NMR(CDCl3)7.07-7.04(m，1H)，6.93-6.90(m，1H)，6.82(dd，J＝3.1，9.0，1H)，5.05(s，2H)，3.56(s，3H)，3.42(s，3H)，2.82-2.78(m，4H)，2.03-1.96(m，2H)。計(jì)算的MS 280.1；MS(M+1)281.1。
制備例26 制備例7(2.46g，8.88mmol)的無(wú)水THF(25mL)溶液冷卻至-78℃，然后加入s-BuLi(環(huán)己烷中1.3M，6.8mL，8.88mmol)。攪拌溶液15分鐘，然后溫?zé)嶂?℃。滴加氯化鋅的溶液(二乙醚中1.0M，8.9mL，8.88mmol)，讓得到的溶液升溫至室溫。將該溶液用導(dǎo)管導(dǎo)入制備例13(1.60g，5.86mmol)和四(三苯基膦)Pd(0)(0.51g，0.44mmol)的THF(25mL)溶液中，然后將得到的溶液加熱至50℃，反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫，然后用水終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌產(chǎn)生的有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用20％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈無(wú)色油狀的制備例26(1.20g，42％)。1H NMR(CDCl3)7.05(d，J＝8.6，1H)，6.81(d，J＝2.0，1H)，6.69(dd，J＝2.3，8.6，1H)，5.15(s，2H)，5.09(s，2H)，3.58(s，3H)，3.48(s，3H)，3.43(s，3H)，2.79(t，J＝7.0，7.4，4H)，2.04-1.95(m，2H)。計(jì)算的MS 322.2；MS(M+1)323.1。
制備例27
制備例12(1.24g，4.26mmol)的無(wú)水THF(20mL)溶液冷卻至-78℃，然后加入s-BuLi(環(huán)己烷中1.3M，3.3mL，4.26mmol)。攪拌溶液15分鐘，然后溫?zé)嶂?℃。滴加氯化鋅的溶液(二乙醚中1.0M，4.3mL，4.26mmol)，讓得到的溶液升溫至室溫。將該溶液用導(dǎo)管導(dǎo)入制備例13(1.17g，4.26mmol)和四(三苯基膦)Pd(0)(0.24g，0.21mmol)的無(wú)水THF(20mL)溶液中，然后將得到的溶液加熱至50℃，反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫，然后用水終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌產(chǎn)生的有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用20％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈無(wú)色油狀的制備例27(0.54g，38％)。1H NMR(CDCl3)6.80(d，J＝2.4，1H)，6.61(d，J＝2.3，1H)，5.09(s，2H)，4.79(s，2H)，3.57(s，3H)，3.48(s，3H)，3.46(s，3H)，2.83-2.76(m，4H)，2.29(s，3H)，2.02-1.96(m，2H)。計(jì)算的MS 336.2；MS(M+1)337.2。
制備例28 制備例10(2.00g，11.90mmol)的無(wú)水THF(20mL)溶液冷卻至-78℃，然后加入s-BuLi(環(huán)己烷中1.3M，7.7mL，13.09mmol)。攪拌溶液15分鐘，然后溫?zé)嶂?℃。滴加氯化鋅的溶液(二乙醚中1.0M，11.9mL，11.90mmol)，讓得到的溶液升溫至室溫。將該溶液用導(dǎo)管導(dǎo)入制備例13(3.26g，11.90mmol)和四(三苯基膦)Pd(0)(0.69g，0.58mmol)的THF(20mL)溶液中，然后將得到的溶液加熱至50℃，反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫，然后用水終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌產(chǎn)生的有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用20％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行色譜分離，得到呈無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(1.28g，38％)，通過(guò)1H NMR測(cè)定其為區(qū)域異構(gòu)體的混合物。計(jì)算的MS 292.1；MS(M+1)293.1。
制備例29 外消旋制備例17(0.27g，0.84mmol)的甲醇(10mL)溶液加入到5％鈀/碳(0.27g)在甲醇(15mL)中的懸浮液中。將混合物在氫氣氣氛(60psi)下放在帕爾振蕩器上，40℃下放置12小時(shí)。用氮?dú)獯祾咴摲磻?yīng)，然后經(jīng)硅藻土過(guò)濾。在真空中濃縮濾液，然后用30％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例29(0.20g，75％)。1H NMR(CDCl3)6.98(d，J＝8.6，1H)，6.86(d，J＝3.1，1H)，6.81(dd，J＝3.1，9.0，1H)，5.1(s，2H)，5.08(s，2H)，3.64-3.59(m，1H)，3.50(s，3H)，3.45(s，3H)，3.39-3.30(m，1H)，3.19(s，3H)，2.12-1.98(m，4H)，1.93-1.82(m，1H)，1.72-1.63(m，1H)。計(jì)算的MS 324.2；MS(M+1)325.2。
制備例30 外消旋制備例18化合物(1.51g，4.58mmol)的甲醇(10mL)溶液加入到5％鈀/碳(0.19g)在甲醇(50mL)/三乙胺(1.0mL)中的懸浮液中。將混合物在氫氣氣氛(60psi)下放在帕爾振蕩器上，40℃下放置12小時(shí)。用氮?dú)獯祾咴摲磻?yīng)，然后經(jīng)硅藻土過(guò)濾。在真空中濃縮濾液，然后用30％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例30(0.95g，63％)。1H NMR(CDCl3)7.42(m，2H)，7.15(d，J＝9.0，1H)，5.26(s，2H)，3.65-3.62(m，1H)，3.51(s，3H)，3.35-3.31(m，1H)，3.15(s，3H)，2.16-2.00(m，4H)，1.90-1.86(m，1H)，1.70-1.68(m，1H).計(jì)算的MS 332.1；MS(M+1)333.1。
制備例31 外消旋制備例24(1.07g，3.88mmol)的甲醇(10mL)溶液加入到5％鈀/碳(0.13g)在甲醇(50mL)/三乙胺(1.0mL)中的懸浮液中。將混合物在氫氣氣氛(60psi)下放在帕爾振蕩器上，40℃下放置12小時(shí)。用氮?dú)獯祾咴摲磻?yīng)，然后經(jīng)硅藻土過(guò)濾。在真空中濃縮濾液，然后用30％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例31(0.72g，67％)。1H NMR(CDCl3)6.96-6.93(m，3H)，5.17(s，2H)，3.67-3.60(m，1H)，3.50(s，3H)，3.34-3.28(m，1H)，3.15(s，3H)，2.25(s，3H)，2.15-1.99(m，4H)，1.90-1.83(m，1H)，1.70-1.63(m，1H).計(jì)算的MS 294.1；MS(M+1)295.1。
制備例32 外消旋制備例25化合物(1.31g，4.68mmol)的甲醇(10mL)溶液加入到5％鈀/碳(0.24g)在甲醇(50mL)/三乙胺(1.0mL)中的懸浮液中。將混合物在氫氣氣氛(60psi)下放在帕爾振蕩器上，40℃下放置12小時(shí)。用氮?dú)獯祾咴摲磻?yīng)，然后經(jīng)硅藻土過(guò)濾。在真空中濃縮濾液，然后用30％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例32(1.01g，77％)。計(jì)算的MS 282.1；MS(M+1)283.1。
制備例33 外消旋制備例19(1.70g，5.28mmol)的甲醇(10mL)溶液加入到5％鈀/碳(0.34g)在甲醇(50mL)中的懸浮液中。將混合物在氫氣氣氛(60psi)下放在帕爾振蕩器上，40℃下放置12小時(shí)。用氮?dú)獯祾咴摲磻?yīng)，然后經(jīng)硅藻土過(guò)濾。在真空中濃縮濾液，然后用30％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行色譜分離，得到呈透明油狀的制備例33(0.99g，58％)。1H NMR(CDCl3)7.05(t，J＝8.6，8.2，1H)，6.78(d，J＝8.2，2H)，5.11(dd，J＝6.6，18.4，4H)，4.18-4.11(m，1H)，3.49(s，6H)，3.21(s，3H)，3.15-3.08(m，1H)，2.28-2.19(m，2H)，2.03-1.89(m，3H)，1.62-1.50(m，1H)。計(jì)算的MS 324.2；MS(M+1)325.2。
制備例34 外消旋制備例26(1.20g，3.73mmol)的甲醇(10mL)溶液加入到5％鈀/碳(0.60g)在甲醇(25mL)中的懸浮液中。將混合物在氫氣氣氛(60psi)下放在帕爾振蕩器上，40℃下放置12小時(shí)。用氮?dú)獯祾咴摲磻?yīng)，然后經(jīng)硅藻土過(guò)濾。在真空中濃縮濾液，然后用20％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例34(0.82g，68％)。1H NMR(CDCl3)7.06(d，J＝8.6，1H)，6.77(d，J＝2.3，1H)，6.60(dd，J＝2.4，8.6，1H)，5.20(s，2H)，5.14(dd，J＝6.6，9.7，2H)，3.61-3.54(m，1H)，3.50(s，6H)，3.45(s，3H)，3.31-3.26(m，1H)，2.16-1.94(m，4H)，1.86-1.80(m，1H)，1.71-1.60(m，1H).計(jì)算的MS324.2；MS(M+1)325.2。
制備例35 外消旋制備例27(0.54g，1.61mmol)的甲醇(10mL)溶液加入到5％鈀/碳(0.25g)在甲醇(25mL)中的懸浮液中。將混合物在氫氣氣氛(60psi)下放在帕爾振蕩器上，40℃下放置12小時(shí)。用氮?dú)獯祾咴摲磻?yīng)，然后經(jīng)硅藻土過(guò)濾。在真空中濃縮濾液，然后用20％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例35(0.49g，89％)。1H NMR(CDCl3)6.69(d，J＝2.8，1H)，6.65(d，J＝3.1，1H)，5.04(m，2H)，4.93(dd，J＝5.9，16.0，2H)，3.73-3.67(m，1H)，3.57(s，3H)，3.42(s，3H)，3.25-3.19(m，4H)，2.25(s，3H)，2.17-2.12(m，1H)，2.05-1.85(m，4H)，1.70-1.60(m，1H)。計(jì)算的MS 338.2；MS(M+1)339.2制備例36 外消旋制備例20(0.75g，2.14mmol)的甲醇(10mL)溶液加入到5％鈀/碳(0.38g)在甲醇(35mL)中的懸浮液中。將混合物在氫氣氣氛(60psi)下放在帕爾振蕩器上，40℃下放置12小時(shí)。用氮?dú)獯祾咴摲磻?yīng)，然后經(jīng)硅藻土過(guò)濾。在真空中濃縮濾液，然后用20％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例36(0.63g，84％)。1H NMR(CDCl3)6.95(d，J＝9.0，1H)，6.85(d，J＝3.1，1H)，6.79(dd，J＝3.1，9.0，1H)，5.15(s，2H)，5.13-5.05(m，2H)，3.56-3.51(m，1H)，3.50(s，3H)，3.45(s，3H)，3.30(s，3H)，3.08-3.04(m，1H)，2.23-2.17(m，1H)，2.04-1.80(m，6H)，1.55-1.40(m，3H)。計(jì)算的MS 352.2；MS(M+1)353.2。
制備例37 外消旋制備例21化合物(0.62g，1.76mmol)的甲醇(10mL)溶液加入到5％鈀/碳(0.08g)在甲醇(50mL)/三乙胺(1.0mL)中的懸浮液中。將混合物在氫氣氣氛(60psi)下放在帕爾振蕩器上，40℃下放置12小時(shí)。用氮?dú)獯祾咴摲磻?yīng)，然后經(jīng)硅藻土過(guò)濾。在真空中濃縮濾液，然后用20％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例37(0.50g，81％)。1H NMR(CDCl3)6.50(d，J＝2.7，1H)，6.44(d，J＝2.7，1H)，5.14-5.05(m，4H)，3.80(m，4H)，3.58(s，3H)，3.46(s，3H)，3.25(m，4H)，2.15-2.09(m，1H)，2.07-1.90(m，4H)，1.72-1.64(m，1H)。計(jì)算的MS 354.1；MS(M+1)355.1。
制備例38 外消旋制備例22化合物(0.42g，1.19mmol)的甲醇(10mL)溶液加入到5％鈀/碳(0.05g)在甲醇(50mL)/三乙胺(1.0mL)中的懸浮液中。將混合物在氫氣氣氛(60psi)下放在帕爾振蕩器上，40℃下放置12小時(shí)。用氮?dú)獯祾咴摲磻?yīng)，然后經(jīng)硅藻土過(guò)濾。在真空中濃縮濾液，然后用20％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例38(0.16g，38％)。1H NMR(CDCl3)7.00(d，J＝8.2，0.5H)，6.94(d，J＝7.8，0.5H)，6.84-6.75(m，1.5H)，6.67(d，J＝3.1，0.5H)，5.12-5.01(m，4H)，3.77(d，J＝9.0，0.5H)，3.64(d，J＝11.3，0.5H)，3.52(s，1.5H)，3.49(s，1.5H)，3.48-3.43(s，4.5H)，3.35(s，1.5H)，2.55-2.42(m，0.5H)，2.17-2.02(m，1H)，1.95-1.88(m，0.5H)，1.81-1.75(m，1H)，1.69-1.60(m，0.5H)，1.55-1.50(m，0.5H)，1.15(s，1.5H)，1.01(s，1.5H)，0.78(s，3H)。計(jì)算的MS 352.2；MS(M+1)353.2。
制備例39 外消旋制備例23(1.25g，3.89mmol)的甲醇(10mL)溶液加入到5％鈀/碳(0.58g)在甲醇(50mL)/三乙胺(1.0mL)中的懸浮液中。將混合物在氫氣氣氛(60psi)下放在帕爾振蕩器上，40℃下放置12小時(shí)。用氮?dú)獯祾咴摲磻?yīng)，然后經(jīng)硅藻土過(guò)濾。在真空中濃縮濾液，然后用15％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例39(0.89g，72％)。計(jì)算的MS 380.2；MS(M+1)381.2。
制備例40 外消旋制備例28(0.58g，1.80mmol)的甲醇(10mL)溶液加入到5％鈀/碳(0.15g)在甲醇(50mL)/三乙胺(1.0mL)中的懸浮液中。將混合物在氫氣氣氛(60psi)下放在帕爾振蕩器上，40℃下放置12小時(shí)。用氮?dú)獯祾咴摲磻?yīng)，然后經(jīng)硅藻土過(guò)濾。在真空中濃縮濾液，然后用15％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行色譜分離，得到呈透明油狀的制備例40(0.25g，43％)。計(jì)算的MS294.1；MS(M+1)295.1。
制備例41 外消旋本制備例按照Tet.Letters 36，31，1995，5461-5464中的記載進(jìn)行。在冰/丙酮浴中將制備例29(0.50g，1.54mmol)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.23g，2.31mmol)在無(wú)水THF(25mL)中的懸浮液冷卻至-10℃，加入異丙基氯化鎂(2.0M，2.3mL，4.62mmol)，然后攪拌反應(yīng)30分鐘。用飽和的氯化銨終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，用鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用50％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例41(0.49g，90％)，不再進(jìn)一步表征即可使用制備例41。
制備例42 外消旋在冰/丙酮浴中將制備例30(0.95g，2.86mmol)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.42g，4.29mmol)在無(wú)水THF(40mL)中的懸浮液冷卻至-10℃，加入異丙基氯化鎂(2.0M，4.3mL，8.58mmol)，然后攪拌反應(yīng)30分鐘。用飽和的氯化銨終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，用鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用50％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例42(0.86g，83％)，不再進(jìn)一步表征即可使用制備例42。
制備例43 外消旋在冰/丙酮浴中將制備例31(0.71g，2.55mmol)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.37g，3.83mmol)在無(wú)水THF(40mL)中的懸浮液冷卻至-10℃，加入異丙基氯化鎂(2.0M，2.5mL，5.10mmol)，然后攪拌反應(yīng)30分鐘。用飽和的氯化銨終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，用鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用50％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例43(0.36g，46％)，不再進(jìn)一步表征即可使用制備例43。
制備例44 外消旋在冰/丙酮浴中將制備例32(0.98g，3.48mmol)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.51g，5.22mmol)在無(wú)水THF(40mL)中的懸浮液冷卻至-10℃，加入異丙基氯化鎂(2.0M，5.2mL，10.42mmol)，然后攪拌反應(yīng)30分鐘。用飽和的氯化銨終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，用鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用50％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例44(0.61g，56％)，不再進(jìn)一步表征即可使用制備例44。
制備例45 外消旋在冰/丙酮浴中將制備例33(0.97g，2.99mmol)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.44g，4.49mmol)在無(wú)水THF(40mL)中的懸浮液冷卻至-10℃，加入異丙基氯化鎂(2.0M，4.5mL，9.00mmol)，然后攪拌反應(yīng)30分鐘。用飽和的氯化銨終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，用鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用50％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例45(0.71g，67％)，不再進(jìn)一步表征即可使用制備例45。
制備例46 外消旋在冰/丙酮浴中將制備例34(0.82g，2.53mmol)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.37g，3.80mmol)在無(wú)水THF(30mL)中的懸浮液冷卻至-10℃，加入異丙基氯化鎂(2.0M，3.8mL，7.60mmol)，然后攪拌反應(yīng)30分鐘。用飽和的氯化銨終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，用鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用50％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例46(0.80g，90％)，不再進(jìn)一步表征即可使用制備例46。
制備例47 外消旋在冰/丙酮浴中將制備例35(0.48g，1.42mmol)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.21g，2.13mmol)在無(wú)水THF(20mL)中的懸浮液冷卻至-10℃，加入異丙基氯化鎂(2.0M，2.1mL，4.20mmol)，然后攪拌反應(yīng)30分鐘。用飽和的氯化銨終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，用鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用50％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例47(0.46g，88％)，不再進(jìn)一步表征即可使用制備例47。
制備例48 外消旋在冰/丙酮浴中將制備例36(0.63g，2.53mmol)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.26g，2.68mmol)在無(wú)水THF(30mL)中的懸浮液冷卻至-10℃，加入異丙基氯化鎂(2.0M，2.7mL，5.40mmol)，然后攪拌反應(yīng)30分鐘。用飽和的氯化銨終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，用鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用50％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例48(0.54g，76％)，不再進(jìn)一步表征即可使用制備例48。
制備例49 外消旋在冰/丙酮浴中將制備例37(0.50g，1.41mmol)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.24g，2.12mmol)在無(wú)水THF(30mL)中的懸浮液冷卻至-10℃，加入異丙基氯化鎂(2.0M，2.1mL，4.20mmol)，然后攪拌反應(yīng)30分鐘。用飽和的氯化銨終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，用鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用50％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例49(0.31g，57％)，不再進(jìn)一步表征即可使用制備例49。
制備例50 外消旋在冰/丙酮浴中將制備例38(0.16g，0.45mmol)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.07g，0.68mmol)在無(wú)水THF(10mL)中的懸浮液冷卻至-10℃，加入異丙基氯化鎂(2.0M，0.7mL，1.40mmol)，然后攪拌反應(yīng)30分鐘。用飽和的氯化銨終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，用鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用50％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例50(0.15g，87％)，不再進(jìn)一步表征即可使用制備例50。
制備例51 外消旋在冰/丙酮浴中將制備例39(0.25g，0.77mmol)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.11g，1.16mmol)在無(wú)水THF(20mL)中的懸浮液冷卻至-10℃，加入異丙基氯化鎂(2.0M，1.2mL，2.40mmol)，然后攪拌反應(yīng)30分鐘。用飽和的氯化銨終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，用鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用50％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例51(0.20g，74％)，不再進(jìn)一步表征即可使用制備例51。
制備例52 外消旋在冰/丙酮浴中將制備例40(0.91g，3.07mmol)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.45g，4.64mmol)在無(wú)水THF(20mL)中的懸浮液冷卻至-10℃，加入異丙基氯化鎂(2.0M，3.1mL，6.20mmol)，然后攪拌反應(yīng)30分鐘。用飽和的氧化銨終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，用鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用50％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例52(0.36g，36％)，不再進(jìn)一步表征即可使用制備例52。
制備例53 在氮?dú)獗Ｗo(hù)，0℃條件下冷卻氫化鈉(在礦物油中占60％，2.54g，63.58mmol)的無(wú)水DMF(50mL)懸浮液，然后滴加4-溴苯酚(10.00g，57.80mmol)的無(wú)水DMF(50mL)溶液。向懸浮液中滴加甲氧基甲基氯化物(4.8mL，63.58mmol)。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⑶覕嚢枰粋€(gè)小時(shí)。用水和二乙醚終止反應(yīng)。用1N氫氧化鈉和鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用10％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例53(10.42g，83％)。1H NMR(CDCl3)7.38(d，J＝8.8，2H)，6.93(d，J＝8.7，2H)，5.14(s，2H)，3.43(s，3H)。
制備例54 在氮保護(hù)氣氛下將制備例53(3.03g，14.00mmol)的無(wú)水THF(40mL)溶液冷卻至-78℃，然后滴加仲丁基鋰(環(huán)己烷中1.3M，10.7mL，14.00mmol)。在-78℃下攪拌溶液30分鐘，得到0.40M的溶液。保持溫度在-78℃，立刻使用該溶液。
制備例55 外消旋在0℃下將制備例54(0.4OM，42.5mL，17.00mmol)加入到制備例41(6.00g，17.00mmol)的無(wú)水THF(50mL)溶液中，在0℃下攪拌得到的溶液30分鐘。用飽和的碳酸氫鈉終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，然后用鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用30％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈無(wú)色泡沫狀的制備例55(7.11g，97％)。1H NMR(CDCl3)7.61(d，J＝8.6，2H)，6.83(d，J＝8.6，2H)，6.76(d，J＝2.7，1H)，6.71(d，J＝8.7，1H)，6.60(dd，J ＝ 2.7，8.61H)，5.18(s，2H)，5.08-4.95(m，4H)，4.27-4.23(m，1H)，3.83-3.79(m，1H)，3.43(s，3H)，3.40(s，3H)，3.39(s，3H)，2.25-1.93(m，5H)，1.79-1.70(m，1H)。
制備例56 外消旋在0℃下將制備例54(0.40M，8.9mL，3.57mmol)加入到制備例42(0.86g，2.38mmol)的無(wú)水THF(50mL)溶液中，在0℃下攪拌所得溶液30分鐘。用飽和的碳酸氫鈉終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，然后用鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用20％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例56(1.03g，99％)。
制備例57 外消旋在0℃下將制備例54(0.40M，6.1mL，2.34mmo)加入到制備例43(0.36g，1.17mmol)的無(wú)水THF(20mL)溶液中，在0℃下攪拌所得溶液30分鐘。用飽和的碳酸氫鈉終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，然后用鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用30％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例57(0.41g，92％)。1H NMR(CDCl3)7.61(d，J＝7.4，2H)，6.92-6.81(m，3H)，6.76-6.65(m，2H)，5.15(s，2H)，4.93(m，2H)，4.29-4.23(m，1H)，3.82-3.76(m，1H)，3.45(s，3H)，3.40(s，3H)，2.23-1.92(m，8H)，1.80-1.69(m，1H).
制備例58 外消旋在0℃下將制備例54(0.40M，9.8mL，3.92mmol)加入到制備例44(0.61g，1.96mmol)的無(wú)水THF(20mL)溶液中，在0℃下攪拌所得溶液30分鐘。用飽和的碳酸氫鈉終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，然后用鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用30％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例58(0.59g，92％)。1H NMR(CDCl3)7.61(d，J＝7.4，2H)，6.92-6.80(m，3H)，6.78-6.72(m，1H)，6.63-6.59(m，1H)，5.17(dd，J＝6.6，9.4，2H)，4.90(dd，J＝4.5，6.6，2H)，4.30-4.26(m，1H)，3.80-3.75(m，1H)，3.43(s，3H)，3.39(s，3H)，2.20-1.91(m，5H)，1.80-1.70(m，1H)。
制備例59 外消旋在0℃下將制備例54(0.40M，7.5mL，3.03mmol)加入到制備例45(0.71g，2.01mmol)的無(wú)水THF(20mL)溶液中，在0℃下攪拌所得溶液30分鐘。用飽和的碳酸氫鈉終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，然后用鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用30％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例59(0.80g，93％)。1HNMR(CDCl3)7.55(d，J＝7.0，2H)，6.80-6.75(m，3H)，6.48(d，J＝8.2，2H)，5.15-5.06(m，2H)，4.96(s，4H)，4.39-4.31(m，1H)，3.80-3.76(m，1H)，3.46(s，6H)，3.40(s，3H)，2.55-2.45(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)，1.96-1.85(m，2H)，1.70-1.60(m，1H).計(jì)算的MS 430.2；MS(M+1)431.2。
制備例60 外消旋在0℃下將制備例54(0.40M，8.5mL，3.40mmol)加入到制備例46(0.80g，2.26mmol)的無(wú)水THF(20mL)溶液中，在0℃下攪拌所得溶液30分鐘。用飽和的碳酸氫鈉終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，然后用鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用30％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例60(0.87g，90％)。1H NMR(CDCl3)7.61(d，J＝8.6，2H)，6.99-6.96(m，1H)，6.86(d，8.7，2H)，6.50-6.46(m，2H)，5.15(s，2H)，5.40-4.97(m，2H)，4.92(s，2H)，4.26-4.21(m，1H)，3.80-3.74(m，1H)，3.44(s，3H)，3.40(s，3H)，3.38(s，3H)，2.24-1.90(m，5H)，1.79-1.71(m，1H)。計(jì)算的MS 430.2；MS(M+1)431.2。
制備例61 外消旋在0℃下將制備例54(0.40M，4.7mL，1.88mmol)加入到制備例47(0.46g，1.25mmol)的無(wú)水THF(20mL)溶液中，在0℃下攪拌所得溶液30分鐘。用飽和的碳酸氫鈉終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，然后用鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用30％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例61(0.43g，77％)。1HNMR(CDCl3)7.61(d，J＝8.6，2H)，6.80(d，J＝9.0，2H)，6.51(d，J＝2.7，1H)，6.41(d，J＝2.7，1H)，5.13(s，2H)，4.97-4.85(m，4H)，4.26-4.21(m，1H)，3.85-3.80(m，1H)，3.61(s，3H)，3.42(s，3H)，3.37(s，3H)，2.33-2.22(m，1H)，2.15-1.89(m，7H)，1.80-1.69(m，1H)。計(jì)算的MS 444.2；MS(M+1)445.2。
制備例62 外消旋在0℃下將制備例54(0.40M，6.8mL，2.74mmol)加入到制備例48(0.54g，1.37mmol)的無(wú)水THF(20mL)溶液中，在0℃下攪拌所得溶液30分鐘。用飽和的碳酸氫鈉終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，然后用鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用30％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例62(0.25g，40％)。1H NMR(CDCl3)7.55(d，J＝8.6，2H)，6.83(d，J＝9.0，1H)，6.76-6.72(m，3H)，6.57(dd，J＝3.2，9.0，1H)，5.14(s，2H)，5.00-4.92(m，4H)，4.10-4.03(m，1H)，3.70-3.63(m，1H)，3.45(s，3H)，3.43(s，3H)，3.38(s，3H)，2.38-2.30(m，1H)，2.10-1.82(m，8H)，1.55-1.45(m，1H)。
制備例63 外消旋在0℃下將制備例54(0.40M，4.0mL，1.62mmol)加入到制備例49(0.31g，0.81mmol)的無(wú)水THF(10mL)溶液中，在0℃下攪拌所得溶液30分鐘。用飽和的碳酸氫鈉終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，然后用鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用30％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例63(0.12g，32％)。1HNMR(CDCl3)7.65(d，J＝8.0，2H)，6.99-6.96(m，1H)，6.80(d，J＝8.0，2H)，6.29(d，J＝2.7，1H)，6.23(d，J＝2.7，1H)，5.13(s，2H)，5.02-4.89(m，4H)，4.24-4.19(m，1H)，3.94-3.89(m，1H)，3.67(s，3H)，3.60(s，3H)，3.44(s，3H)，3.39(s，3H)，2.30-2.27(m，1H)，2.13-2.02(m，1H)，1.99-1.90(m，2H)，1.80-1.74(m，1H)。
制備例64 外消旋在0℃下將制備例54(0.40M，1.5mL，0.59mmol)加入到制備例50(0.15g，0.39mmol)的無(wú)水THF(10mL)溶液中，在0℃下攪拌所得溶液30分鐘。用飽和的碳酸氫鈉終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，然后用鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用30％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例64(50mg，28％)。
制備例65 外消旋在0℃下將制備例54(0.40M，2.1mL，0.85mmol)加入到制備例51(0.20g，0.57mmol)的無(wú)水THF(10mL)溶液中，在0℃下攪拌所得溶液30分鐘。用飽和的碳酸氫鈉終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，然后用鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用30％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例65(0.21g，86％)。
制備例66 外消旋在0℃下將制備例52(0.40M，5.5mL，2.22mmol)加入到制備例50(0.36g，1.11mmol)的無(wú)水THF(20mL)溶液中，在0℃下攪拌所得溶液30分鐘。用飽和的碳酸氫鈉終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯，然后用鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用50％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例66(0.41g，92％)。
制備例67 外消旋將3.4mL(5.6mmol)的1.7M叔丁基鋰加入溶于10mL THF中在-78℃的0.92g(2.8mmol)制備例11中。用導(dǎo)管將該混合物導(dǎo)入溶于10mL無(wú)水THF中在-78℃的0.7g(2.0mmol)的制備例41中，同時(shí)進(jìn)行磁力攪拌，然后使全部混合物升至室溫。5小時(shí)后，混合物在二乙醚和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用水，飽和鹽水洗滌有機(jī)層，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，在真空中濃縮，然后用10％乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行快速色譜分離，產(chǎn)生制備例67(0.51g，57％)。產(chǎn)物的1H NMR(CDCl3)在2.13ppm顯示出芳甲基的單峰，然后使用這種產(chǎn)物。
制備例68 外消旋將3.6mL(6.1mmol)的1.7M叔丁基鋰加入溶于10mL THF中在-78℃的0.70g(3.0mmol)4-溴-O-甲氧基甲基-間甲酚中。用導(dǎo)管將該混合物導(dǎo)入溶于10mL無(wú)水THF中在-78℃的0.98g(2.77mmol)的制備例41中，同時(shí)進(jìn)行磁力攪拌，然后使全部混合物升至室溫。5小時(shí)后，混合物在二乙醚和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用水，飽和鹽水洗滌有機(jī)層，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，在真空中濃縮，然后用10％乙酸乙酯/己烷/0.1％三乙胺在硅膠上進(jìn)行快速色譜分離，產(chǎn)生制備例68(0.31g，25％)。1H NMR(CDCl3)7.39(d，J＝9.5，1H)，6.83(s，1H)，6.70(dd，J＝9.5，2.5，1H)，6.68(s，1H)，6.61(d，J＝2.5，1H)，5.15-4.98(m，4H)，4.76(d，J＝6.3，1H)，4.65(d，J＝6.4，1H)，4.24(m，1H)，3.68(m，1H)，3.47(m，1H)，3.44(s，3H)，3.43(s，3H)，3.30(s，3H)，2.00(s，3H)，2.28-1.88(m，4H)，1.74(m，1H).
實(shí)施例1制備(+)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 外消旋將對(duì)甲苯磺酸(1.04g，16.51mmol)加入制備55(7.10g，16.51mmol)的無(wú)水甲醇(200mL)溶液中，然后將得到的溶液加熱至50℃，反應(yīng)18小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，然后加入溴甲氧甲酚綠(10mg)和氰基硼氫鈉(5.18g，82.55mmol)。滴加HCl(氣體)飽和的甲醇直到保持黃色。在觀察不到顏色的變化后，攪拌反應(yīng)一個(gè)小時(shí)。用飽和的碳酸氫鈉結(jié)束反應(yīng)，加入乙酸乙酯，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用10％二乙醚/二氯甲烷進(jìn)行快速色譜分離。產(chǎn)物在二乙醚(～2mL)中再溶解，用二氯甲烷沉淀，過(guò)濾得到呈淺紫色固體的實(shí)施例1(2.10g，45％)。1H NMR(d6-DMSO)9.28(s，1H)，8.80(s，1H)，7.20(d，J＝8.6，2H)，6.73(d，J＝8.6，2H)，6.61(d，J＝8.7，1H)，6.53(d，J＝2.7，1H)，6.45(dd，J＝2.7，8.5，1H)，4.92(d，J＝2.0，1H)，3.38-3.32(m，1H)，2.53-2.47(m，1H)，2.07-2.02(m，1H)，1.65-1.59(m，1H)，1.45-1.22(m，4H)。計(jì)算的MS 282.1；MS(M-1)281.1。
實(shí)施例1A制備(2R，3R，4R)-(4-羥苯基)-6-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃和(2S，3S，4S)-(4-羥苯基)-6-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 (2S，3R，4S)(2R，3S，4R)使用標(biāo)準(zhǔn)的HPLC儀器，將實(shí)施例1的產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離(3.51g，Chiralpak AD 8×32cm柱，80％庚烷/異丙醇洗脫液，350mL/min，252nm)。濃縮純級(jí)分，得到呈白色泡沫狀的(S，S，S)(1.67g，99.9％ee，6.9min.)和(R，R，R)(1.71g，98.9％ee，9.3min.)。
實(shí)施例2制備(+)-2-(4-羥苯基)-6-三氟甲基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 外消旋將對(duì)甲苯磺酸(0.11g，1.76mmol)加入制備例56(1.03g，2.35mmol)的無(wú)水甲醇(40mL)溶液中，然后將得到的溶液加熱至50℃，反應(yīng)18小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，然后加入溴甲氧甲酚綠(10mg)和氰基硼氫鈉(0.74g，11.75mmol)。滴加HCl(氣體)飽和的甲醇直到保持黃色。在觀察不到顏色的變化后，攪拌反應(yīng)一個(gè)小時(shí)。用飽和的碳酸氫鈉結(jié)束反應(yīng)，加入乙酸乙酯，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用20％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈淺粉色泡沫的制備例2(0.38g，48％)。1H NMR(d6-DMSO)9.37(s，1H)，7.54(d，J＝1.9，1H)，7.40(dd，J＝1.9，8.6，1H)，7.24(d，J＝8.2，2H)，7.00(d，J＝8.6，1H)，6.74(d，J＝8.2，2H)，5.17(d，J＝2.0，1H)，3.53(t，J＝7.4，6.6，1H)，2.65-2.62(M1H)，2.18-2.10(m，1H)，1.78-1.72(m，1H)，1.46-1.29(m，4H)。計(jì)算的MS 334.1；MS(M-1)333.1。
實(shí)施例3制備(+)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-1-苯并吡喃 外消旋將對(duì)甲苯磺酸(0.05g，0.78mmol)加入制備例57(0.40g，1.04mmol)的無(wú)水甲醇(50mL)溶液中，然后將得到的溶液加熱至50℃，反應(yīng)18小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，然后加入溴甲氧甲酚綠(10mg)和氰基硼氫鈉(0.33g，5.20mmol)。滴加HCl(氣體)飽和的甲醇直到保持黃色。在觀察不到顏色的變化后，攪拌反應(yīng)一個(gè)小時(shí)。用飽和的碳酸氫鈉結(jié)束反應(yīng)，加入乙酸乙酯，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用20％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈淺紫色固體的實(shí)施例3(0.21g，72％)。1H NMR(CDCl3)7.33(d，J＝9.0，2H)，7.00(d，J＝1.2，1H)，6.92(dd，J＝2.0，8.2，1H)，6.87-6.81(m，3H)，5.44(s，1H)，5.09(d，J＝2.0，1H)，3.50-3.46(m，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.30(s，3H)，2.20-2.10(m，1H)，1.90-1.82(m，1H)，1.71-1.60(m，1H)，1.57-1.36(m，3H)。計(jì)算的MS 280.1；MS(M-1)279.1。
實(shí)施例4制備(+)-2-(4-羥苯基)-6-氟-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 外消旋將對(duì)甲苯磺酸(0.07g，1.14mmol)加入制備例58(0.59g，1.52mmol)的無(wú)水甲醇(30mL)溶液中，然后將得到的溶液加熱至50℃，反應(yīng)18小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，然后加入溴甲氧甲酚綠(10mg)和氰基硼氫鈉(0.48g，7.60mmol)。滴加HCl(氣體)飽和的甲醇直到保持黃色。在觀察不到顏色的變化后，攪拌反應(yīng)一個(gè)小時(shí)。用飽和的碳酸氫鈉結(jié)束反應(yīng)，加入乙酸乙酯，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用20％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈淺紫色固體的實(shí)施例4(0.34g，79％)。1H NMR(CDCl3)7.33(d，J＝8.6，2H)，6.88-6.76(m，5H)，5.13(s，1H)，5.08(d，J＝2.3，1H)，3.49-3.45(m，1H)，2.62-2.55(m，1H)，2.20-2.11(m，1H)，1.83-1.75(m，1H)，1.67-1.58(m，1H)，1.56-1.39(m，3H)。計(jì)算的MS 284.1；MS(M-1)283.1。
實(shí)施例5制備(+)-2-(4-羥苯基)-5-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 外消旋將對(duì)甲苯磺酸(0.09g，1.40mmol)加入制備例59(0.80g，1.86mmol)的無(wú)水甲醇(30mL)溶液中，然后將得到的溶液加熱至50℃，反應(yīng)18小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，然后加入溴甲氧甲酚綠(10mg)和氰基硼氫鈉(0.58g，9.30mmol)。滴加HCl(氣體)飽和的甲醇直到保持黃色。在觀察不到顏色的變化后，攪拌反應(yīng)一個(gè)小時(shí)。用飽和的碳酸氫鈉結(jié)束反應(yīng)，加入乙酸乙酯，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用5％二乙醚/二氯甲烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈淺粉色固體的實(shí)施例5(0.41g，78％)。1H NMR(d6-DMSO)9.31(s，1H)，9.30(s，1H)，7.20(d，J＝8.2，2H)，6.83(t，J＝7.4，10.0，1H)，6.75(d，J＝8.6，2H)，6.39(d，J＝7.9，1H)，6.28(d，J＝7.9，1H)，4.87(d，J＝1.0，1H)，3.46-3.41(m，1H)，2.60-2.56(m，1H)，2.14-2.09(m，1H)，1.62-1.56(m，1H)，1.51-1.29(m，4H)。計(jì)算的MS 282.1；MS(M-1)281.1。
實(shí)施例6制備(+)-2-(4-羥苯基)-7-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 外消旋將對(duì)甲苯磺酸(94mg，1.50mmol)加入制備例60(0.86g，2.00mmol)的無(wú)水甲醇(50mL)溶液中，然后將得到的溶液加熱至50℃，反應(yīng)18小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，然后加入溴甲氧甲酚綠(10mg)和氰基硼氫鈉(0.63g，10.00mmol)。滴加HCl(氣體)飽和的甲醇直到保持黃色。在觀察不到顏色的變化后，攪拌反應(yīng)一個(gè)小時(shí)。用飽和的碳酸氫鈉結(jié)束反應(yīng)，加入乙酸乙酯，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用5％二乙醚/二氯甲烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈淺黃色固體的實(shí)施例6(0.32g，57％)。1H NMR(d6-DMSO)9.31(s，1H)，9.30(s，1H)，7.21(d，J＝8.6，2H)，6.84-6.80(m，1H)，6.73(d，J＝8.6，2H)，6.38(d，J＝7.8，1H)，6.29(d，J＝8.2，1H)，4.87(s，1H)，3.45-3.41(m，1H)，2.62-2.58(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)，1.61-1.54(m，1H)，1.50-1.22(m，4H)。計(jì)算的MS 282.1；MS(M-1)281.1。
實(shí)施例7制備(+)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-8-甲基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 外消旋將對(duì)甲苯磺酸(45mg，0.73mmol)加入制備例61(0.15g，2.00mmol)的無(wú)水甲醇(30mL)溶液中，然后將得到的溶液加熱至50℃，反應(yīng)18小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，然后加入溴甲氧甲酚綠(10mg)和氰基硼氫鈉(0.29g，4.65mmol)。滴加HCl(氣體)飽和的甲醇直到保持黃色。在觀察不到顏色的變化后，攪拌反應(yīng)一個(gè)小時(shí)。用飽和的碳酸氫鈉結(jié)束反應(yīng)，加入乙酸乙酯，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用5％二乙醚/二氯甲烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈淡黃色固體的實(shí)施例7(0.15g，54％)。1H NMR(d6-DMSO)9.29(s，1H)，8.66(s，1H)，7.24(d，J＝8.6，2H)，6.65(d，J＝8.2，2H)，6.36(s，2H)，4.89(s，1H)，2.58-2.47(m，1H)，2.08(s，3H)，2.07-2.00(m，1H)，1.62-1.59(m，1H)，1.42-1.21(m，5H)。計(jì)算的MS 296.1；MS(M-1)295.1。
實(shí)施例8制備(+)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-環(huán)庚基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 外消旋將對(duì)甲苯磺酸(25mg，0.41mmol)加入制備例62(0.25g，0.54mmol)的無(wú)水甲醇(20mL)溶液中，然后將得到的溶液加熱至50℃，反應(yīng)18小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，然后加入溴甲氧甲酚綠(10mg)和氰基硼氫鈉(0.17g，2.70mmol)。滴加HCl(氣體)飽和的甲醇直到保持黃色。在觀察不到顏色的變化后，攪拌反應(yīng)一個(gè)小時(shí)。用飽和的碳酸氫鈉結(jié)束反應(yīng)，加入乙酸乙酯，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用5％二乙醚/二氯甲烷進(jìn)行快速色譜分離，然后用HPLC色譜分離(YMC ODS-A 0.46×5cm柱，5-95％梯度，0.1％TFA/水和0.1％ TFA/乙腈，3.0mL/分鐘，214nm)，得到呈淡粉色固體的實(shí)施例8(35mg，21％)。1H NMR(d6-DMSO)9.31(s，1H)，8.77(s，1H)，7.21(d，J＝8.6，2H)，6.75(d，J＝8.6，2H)，6.49-6.46(m，2H)，6.47(dd，J＝2.4，8.7，1H)，4.93(s，1H)，3.40-3.32(m，1H)，2.45-2.37(m，1H)，2.19-2.14(m，1H)，1.78-1.40(m，5H)，1.35-1.26(m，1H)，1.20-1.07(m，1H)，1.02-0.83(m，2H)。計(jì)算的MS 310.2；MS(M-1)309.2。
實(shí)施例9制備(+)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-8-甲氧基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 外消旋將對(duì)甲苯磺酸(12mg，0.20mmol)加入制備例63(0.12g，0.26mmol)的無(wú)水甲醇(15mL)溶液中，然后將得到的溶液加熱至50℃，反應(yīng)18小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，然后加入溴甲氧甲酚綠(10mg)和氰基硼氫鈉(0.08g，1.30mmol)。滴加HCl(氣體)飽和的甲醇直到保持黃色。在觀察不到顏色的變化后，攪拌反應(yīng)一個(gè)小時(shí)。用飽和的碳酸氫鈉結(jié)束反應(yīng)，加入乙酸乙酯，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用40％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈淡黃色固體的實(shí)施例9(37mg，46％)。1H NMR(d6-丙酮)8.25(bs，1H)，7.90(bs，1H)，7.32(，J＝8.3，2H)，6.85(d，J＝2.7，2H)，6.30(d，J＝2.7，1H)，6.24(d，J＝2.4，1H)，4.94(d，J＝2.3，1H)，3.74(s，3H)，3.44-3.40(m，1H)，2.69-2.62(m，1H)，2.18-2.10(m，1H)，1.85-1.69(m，1H)，1.59-1.55(m，1H)，1.49-1.41(m，2H)，1.39-1.33(m，1H)。計(jì)算的MS 312.2；MS(M-1)311.2。
實(shí)施例10制備(+)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-11，11-二甲基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 外消旋將對(duì)甲苯磺酸(45mg，0.73mmol)加入制備例64(40mg，0.09mmol)的無(wú)水甲醇(10mL)溶液中，然后將得到的溶液加熱至50℃，反應(yīng)18小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，然后加入溴甲氧甲酚綠(10mg)和氰基硼氫鈉(27mg，0.43mmol)。滴加HCl(氣體)飽和的甲醇直到保持黃色。在觀察不到顏色的變化后，攪拌反應(yīng)一個(gè)小時(shí)。用飽和的碳酸氫鈉結(jié)束反應(yīng)，加入乙酸乙酯，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用30％乙酸乙酯/己烷使用chromatotron(1mm板)進(jìn)行色譜分離，得到呈淺粉色固體的實(shí)施例10(16毫克，59％)。1H NMR(d6-丙酮)8.20(s，1H)，7.80(s，1H)，7.28(d，J＝8.2，2H)，6.84(d，J＝8.6，2H)，6.72(d，J＝8.6，1H)，6.64(d，J＝3.2，1H)，6.60(dd，J＝3.1，8.6，1H)，4.73(d，J＝2.7，1H)，3.04-2.98(m，2H)，1.64-1.59(m，1H)，1.43-1.37(m，2H)，1.25-1.20(m，1H)，1.19(s，3H)，0.53(s，3H)。計(jì)算的MS 310.2；MS(M-1)309.2。
實(shí)施例11制備(+)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-11，11-二乙基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 外消旋將對(duì)甲苯磺酸(31mg，0.48mmol)加入使用了制備例65(0.21g，0.57mmol)的無(wú)水甲醇(10mL)溶液中，然后將得到的溶液加熱至50℃，反應(yīng)18小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，然后加入溴甲氧甲酚綠(10mg)和氰基硼氫鈉(150mg，2.40mmol)。滴加HCl(氣體)飽和的甲醇直到保持黃色。在觀察不到顏色的變化后，攪拌反應(yīng)一個(gè)小時(shí)。用飽和的碳酸氫鈉結(jié)束反應(yīng)，加入乙酸乙酯，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用30％乙酸乙酯/己烷使用chromatotron(2mm板)進(jìn)行色譜分離，得到呈淺粉色固體的實(shí)施例11(50mg，26％)。1NMR(MeOD)7.20(d，J＝8.2，2H)，6.75(d，J＝8.2，2H)，6.70(d，J＝8.2，1H)，6.56(d，J＝2.8，1H)，6.52(dd，J＝2.7，8.2，1H)，4.70(d，J＝3.5，1H)，3.20(d，J＝10.5，1H)，2.92-2.83(m，1H)，1.61-1.53(m，2H)，1.49-1.20(m，5H)，1.05-0.95(m，4H)，0.50(t，J＝8.8，3H)。計(jì)算的MS 338.2；MS(M-1)337.2。
實(shí)施例12制備(+)-2-(4-羥苯基)-6-甲氧基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 外消旋將對(duì)甲苯磺酸(47mg，0.75mmol)加入制備例66(0.40g，1.00mmol)的無(wú)水甲醇(20mL)溶液中，然后將得到的溶液加熱至50℃，反應(yīng)18小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，然后加入溴甲氧甲酚綠(10mg)和氰基硼氫鈉(0.31g，5.00mmol)。滴加HCl(氣體)飽和的甲醇直到保持黃色。在觀察不到顏色的變化后，攪拌反應(yīng)一個(gè)小時(shí)。用飽和的碳酸氫鈉結(jié)束反應(yīng)，加入乙酸乙酯，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機(jī)層。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用40％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈淺紫色固體的實(shí)施例12(0.15g，51％)。1HNMR(CDCl3)7.33(d，J＝8.2，2H)，6.85-6.82(m，3H)，6.72-6.66(m，2H)，5.27(s，1H)，5.05(d，J＝2.0，1H)，3.79(s，3H)，3.50-3.45(m，1H)，2.58-2.54(m，1H)，2.19-2.11(m，1H)，1.84-1.79(m，2H)，1.67-1.58(m，1H)，1.55-1.68(m，2H)。計(jì)算的MS 296.1；MS(M-1)295.1。
實(shí)施例13制備(+)-2-(4-羥基-3-甲基苯基)-6-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 外消旋在氮?dú)夤呐萸宄鯕獾臈l件下，將對(duì)甲苯磺酸(0.17g，0.86mmol)加入制備例67(0.51g，1.10mmol)的無(wú)水甲醇(15mL)溶液中。移去鼓泡器，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將得到的溶液加熱到50℃，反應(yīng)18小時(shí)?；旌衔镌谑覝叵录尤脘寮籽跫追泳G(～1mg)和氰基硼氫鈉(0.35g，5.50mmol)。滴加HCl(氣體)飽和的甲醇直到保持黃色。不再觀察到向藍(lán)色自發(fā)變色后，混合物在二乙醚和飽和酒石酸鈉鉀水溶液之間分配。在無(wú)水硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用3％二乙醚/二氯甲烷在硅膠上進(jìn)行快速色譜分離，產(chǎn)生0.11g(34％)的順/反立體異構(gòu)體的混合物(3∶2)。在C18柱上用乙腈/水梯度加0.1％TFA進(jìn)行反相色譜分離，得到10mg(3％)的順式稠合的(cis-fused)實(shí)施例13。1HNMR(DMSO-d6)9.30(s，1H)，8.81(s，1H)，7.10(s，1H)，7.03(d，J＝8.2，1H)，6.74(d，J＝8.2，1H)，6.63(d，J＝8.2，1H)，6.55(d，J＝2.8，1H)，6.47(dd，J＝2.7，8.2，1H)，4.95(s，1H)，3.37(m，1H)，2.55(m，1H)，2.12(s，3H)，2.02(m，1H)，1.65-1.24(m，5H)。計(jì)算的MS 296.3；MS(M-1)295.1。
實(shí)施例14制備(+)-2-(4-羥基-3-甲基苯基)-6-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 外消旋含反式稠合的(trans-fused)產(chǎn)物的帶再一次在C18反相柱上用40∶60乙腈/水色譜分離，得到8.2mg(2％)的反式稠合的實(shí)施例14。1NMR(DMSO-d6)9.05(s，1H)，7.10(s，1H)，7.03(d，J＝8.2，1H)，6.74(d，J＝8.2，1H)，6.62-6.55(m，2H)，6.47(dd，J＝2.7，8.2，1H)，4.13(d，J＝11.0，1H)，2.95(m，1H)，2.43(m，1H)，2.20(m，1H)，2.12(s，3H)，1.70-1.40(m，4H)，1.17(m，1H)。
實(shí)施例15制備(+)-2-(2-甲基-4-羥苯基)-6-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 外消旋在氮?dú)夤呐萸宄鯕獾臈l件下將對(duì)甲苯磺酸(0.10g，0.52mmol)加入制備例68(0.31g，0.70mmol)的無(wú)水甲醇(15mL)溶液中。移去鼓泡器，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將得到的溶液加熱到50℃，反應(yīng)18小時(shí)。混合物在室溫下加入溴甲氧甲酚綠(～1mg)和氰基硼氫鈉(0.22g，3.5mmol)。滴加HCl(氣體)飽和的甲醇直到保持黃色。不再觀察到向藍(lán)色自發(fā)變色后，混合物在乙醚和水之間分配。用水，飽和鹽水洗滌有機(jī)層，在無(wú)水硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用3％二乙醚/二氯甲烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離，產(chǎn)生0.07g粗產(chǎn)物。在C18柱上用乙腈/水梯度加0.1％TFA進(jìn)行反相色譜分離，冷凍干燥后得到17mg(8％)呈紅色膠狀的實(shí)施例15。1H NMR(DMSO-d6)9.21(s，1H)，8.83(s，1H)，7.26(d，J＝8.0，1H)，6.60(d，J＝7.6，2H)，6.56(s，2H)，6.47(dd，J＝7.6，2.8，2H)，5.04(s，1H)，3.42(m，1H)，2.50(m，1H)，2.19(s，3H)，2.07(m，1H)，1.64-1.18(m，5H)。
制備例69 按照Tetrahedron，53，39，1997，13329-13338頁(yè)中的記載制備。將4-甲氧基苯酚(7.5g，60.67mmol)的硫酸(12mL，121.3mmol)/TFA(9.0mL，121.3mmol)溶液冷卻至0℃，然后加入2-氧代環(huán)戊烷羧酸甲酯(17.25g，121.3mmol)。在室溫下攪拌48小時(shí)。注入飽和碳酸氫鈉直到呈堿性，然后加入乙酸乙酯，再用1N氫氧化鈉和鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用100％二氯甲烷進(jìn)行快速色譜分離。從二氯甲烷/己烷中沉淀獲得粗產(chǎn)物，得到呈淺黃色固體的制備例69(1.84g，17％)。1H NMR(CDCl3)7.25(d，J＝7.3，1H)，7.03(dd，J＝2.9，8.8，1H)，6.82(d，J＝2.9，1H)，3.82(s，3H)，3.03(t，J＝5.7，5.8，2H)，2.90(t，J-7.3，8.1，2H)，2.23-2.15(m，2H)。計(jì)算的MS 216.1；MS(M+1)217.1。
制備例70 將苯酚(5.00g，53.19mmol)在80％硫酸(60mL)中的溶液冷卻至0℃，然后加入2-氧代環(huán)戊烷羧酸甲酯(18.88g，133.97mmol)。在室溫下攪拌48小時(shí)。注入飽和碳酸氫鈉直到呈堿性，然后加入乙酸乙酯，再用1N氫氧化鈉和鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用100％二氯甲烷進(jìn)行快速色譜分離。從二氯甲烷/己烷中沉淀所得的粗產(chǎn)物，得到呈白色固體的制備例70(1.32g，13％)。1H NMR(CDCl3)7.46-7.40(m，2H)，7.35-7.32(m，1H)，7.26-7.22(m，1H)，3.09-3.4(m，2H)，2.93-2.88(m，2H)，2.24-2.18(m，2H)。計(jì)算的MS 186.1；MS(M+1)187.1。
制備例71 將甲基氫醌(4.09g，33.00mmol)在80％硫酸(40mL)中的溶液冷卻至0℃，然后加入2-氧代環(huán)戊烷羧酸甲酯(11.70g，82.50mmol)。在室溫下攪拌48小時(shí)。注入飽和碳酸氫鈉直到呈堿性，然后加入乙酸乙酯，再用1N氫氧化鈉和鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮。將粗固體在1N NaOH中溶解，用二乙醚洗滌，然后用1NHCl從水層沉淀。過(guò)濾混合物，得到呈褐色固體的制備例71(3.10g，43％)。1HNMR(d6-DMSO)9.61(s，1H)，7.11(s，1H)，6.78(s，1H)，2.67(t，J＝6.4，7.3，4H)，2.15(s，3H)，2.08-2.01(m，2H)。計(jì)算的MS 216.1；MS(M+1)217.1。
制備例72 將氫醌(3.10g，28.17mmol)在80％硫酸(40mL)中的溶液冷卻至0℃，然后加入2-氧代環(huán)戊烷羧酸甲酯(10.00g，70.42mmol)。在室溫下攪拌9天。倒入冰水中，然后過(guò)濾。在甲醇中溶解固體，在真空中濃縮。固體在氯仿中溶解，熱過(guò)濾，然后在真空中濃縮。用4％甲醇/氯仿色譜分離濾液，得到呈淺黃色固體的制備例72(1.10g，19％)。1H NMR(d6-DMSO)9.67(s，1H)，7.23(d，J＝8.8，1H)，6.95(dd，J＝2.9，8.8，1H)，6.84(d，J＝2.4，1H)，2.98(t，J＝6.8，8.3，2H)，2.71(t，J＝7.3，7.3，2H)，2.10-2.02(m，2H).計(jì)算的MS 202.2；MS(M+1)203.2。
制備例73 攪拌4-溴苯酚(25.00g，144.5mmol)，叔丁基二甲基甲硅烷基氟(23.96g，158.95mmol)和咪唑(10.82g，158.95mmol)在無(wú)水DMF(200mL)中的溶液18小時(shí)。加入二乙醚，用水和鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥有機(jī)層。在真空中濃縮濾液，然后用10％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈透明油狀的制備例73(40.98g，99％)。1HNMR(CDCl3)7.24(d，J＝8.8，2H)，6.73(d，J＝8.8，2H)，0.99(s，9H)，0.20(s，6H)。
制備例74 攪拌制備例71(2.20g，10.19mmol)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.30g，15.28mmol)和咪唑(1.04g，15.28mmol)在無(wú)水DMF(200mL)中的溶液18小時(shí)。加入二乙醚，用水和鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥有機(jī)層。在真空中濃縮濾液，然后用20％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈白色固體的制備例74(3.33g，99％)。1H NMR(CDCl3)7.16(s，1H)，6.75(s，1H)，3.04-3.00(m，2H)，2.98-2.90(m，2H)，2.29(s，3H)，2.25-2.20(m，2H)，1.04(s，9H)，0.24(s，6H)。
制備例75 制備例73(2.04g，7.11mmol)的無(wú)水THF(25mL)溶液冷卻至-78℃，然后滴加sBuLi(環(huán)己烷中1.3M，5.5mL，7.11mmol)。在-78℃下攪拌溶液15分鐘，不進(jìn)行進(jìn)一步的純化即可使用。
制備例76 將叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.00g，6.68mmol)加入到攪拌的制備例72(0.90g，4.45mmol)和咪唑(0.45g，6.68mmol)的無(wú)水DMF(15mL)溶液中。攪拌得到的溶液48小時(shí)，然后用飽和的碳酸氫鈉終止反應(yīng)。加入二乙醚，用鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，然后在真空中濃縮。用10％乙酸乙酯/己烷將得到的粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離，得到呈白色固體的制備例76(1.01g，72％)。1H NMR(CDCl3)7.24(d，J＝4.4，1H)，6.96(dd，J＝2.9，9.3，1H)，6.82(d，J＝2.5，1H)，3.03(m，2H)2.93(m，2H)，2.20(m，2H)。計(jì)算的MS314；MS(M+1)315。
制備例77 制備例76(0.50g1.58mmol)的無(wú)水二氯甲烷(30mL)溶液冷卻至-78℃，然后加入二異丁基氫化鋁(甲苯中1.0M，1.8mL，1.81mmol)，攪拌3小時(shí)。用甲醇(5.0mL)終止反應(yīng)，然后升溫至室溫。加入乙酸乙酯，然后用碳酸氫鹽和鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮。將得到的泡沫再溶解于無(wú)水THF(10ml)，然后冷卻至-78℃。加入制備例75(0.21M，22.5mL，4.74mmol)，然后攪拌10分鐘。加入1N HCl(50mL)，升溫至室溫，并攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯，然后用鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮得到呈紅色油狀的制備例77(0.81g，100％)。該物料不進(jìn)行進(jìn)一步純化即可用于下一步。
實(shí)施例16制備(+)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 外消旋在室溫下攪拌制備例77(0.81g，1.58mmol)和氟化四丁銨(THF中1.0M，6.3mL，6.32mmol)的THF(20mL)溶液30分鐘，然后加入1N HCl(7mL)攪拌5分鐘。加入乙酸乙酯，用濃縮的碳酸氫鹽和鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，然后在真空中濃縮。粗產(chǎn)物用5％甲醇/二氯甲烷進(jìn)行快速色譜分離。得到的物料再溶解于甲醇(10mL)中，加入5％鈀/碳(60mg)和氨(甲醇中2.0M，0.25mmol，0.13mL)，在反應(yīng)上放置氫氣氣球，并在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，在真空中濃縮，然后用10％二乙醚/二氯甲烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈淺粉色固體的實(shí)施例16(40mg，10％)。1H NMR(MeOD)7.19(d，J＝8.8，2H)，6.75(d，J＝8.3，2H)，6.62(m，2H)，6.47(dd，J＝2.9，8.8，1H)，4.14(d，J＝11.3，1H)，3.00(m，1H)，2.48(m，1H)，2.28(m，1H)，1.70(m，2H)，1.56(m，2H)，1.28(m，1H)。計(jì)算的MS 282；MS(M+1)283。
制備例78 外消旋制備例69(0.76g，3.52mmol)的無(wú)水二氯甲烷(60mL)溶液冷卻至-78℃，然后加入二異丁基氫化鋁(甲苯中1.0M，3.9mL，3.87mmol)攪拌2小時(shí)。用甲醇終止反應(yīng)，然后升溫至室溫。加入乙酸乙酯，然后用碳酸氫鹽和鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮。將得到的泡沫再溶解于無(wú)水THF(10ml)，然后冷卻至0℃。加入芳基格氏試劑(aryl griniard)(0.51M，3.6mL，1.84mmol)，然后攪拌10分鐘。加入1N HCl(50mL)，升溫至室溫，并攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯，然后用鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮，然后用50％二氯甲烷/己烷進(jìn)行色譜分離，得到呈紅色油狀的制備例78(0.33g，30％)。1H NMR(CDCl3)7.33(d，J＝8.3，2H)，6.89(d，J＝8.8，2H)，6.80(d，J＝8.8，1H)，6.68-6.63(m，2H)，5.04(d，J＝2.5，1H)，3.80(s，3H)，3.75(s，3H)，3.47-3.43(m，1H)，2.60-2.54(m，1H)，2.14-2.09(m，1H)，1.82-1.76(m，1H)，1.67-1.57(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)。
制備例79 制備例70(0.44g，2.37mmol)的無(wú)水二氯甲烷(40mL)溶液冷卻至-78℃，然后加入二異丁基氫化鋁(甲苯中1.0M，2.8mL，2.84mmol)攪拌2小時(shí)。用甲醇終止反應(yīng)，然后升溫至室溫。加入乙酸乙酯，然后用碳酸氫鹽和鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮。將得到的泡沫再溶解于無(wú)水THF(10ml)，然后冷卻至-78℃。加入制備例75(0.21M，35.5mL，7.11mmol)，然后攪拌10分鐘。加入1N HCl(50mL)，升溫至室溫，并攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯，然后用鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮得到制備例79(0.40g，43％)。該物料不進(jìn)行進(jìn)一步純化即可用于下一步。1H NMR(MeOD)7.25-7.18(m，2H)，7.1-7.08(m，2H)，6.91-6.83(m，2H)，6.80-6.75(m，2H)，4.90(m，2H)，3.35-3.31(m，1H)，2.81-2.60(m，3H)，2.28-2.17(m，1H)，1.98-1.90(m，2H)，1.00(s，9H)，0.24(s，6H)。計(jì)算的MS 396.2；MS(M-1)395.4。
制備例80 制備例74(1.00g，3.03mmol)的無(wú)水二氯甲烷(60mL)溶液冷卻至-78℃，然后加入二異丁基氫化鋁(甲苯中1.0M，3.6mL，3.63mmol)并攪拌2小時(shí)。用甲醇終止反應(yīng)，然后升溫至室溫。加入乙酸乙酯，然后用碳酸氫鹽和鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮。將得到的泡沫再溶解于無(wú)水THF(10ml)，然后冷卻至-78℃。加入制備例75(0.21M，45.4mL，9.09mmol)，然后攪拌10分鐘。加入1N HCl(50mL)，升溫至室溫，并攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯，然后用鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在真空中濃縮得到呈紅色油狀的制備例80(0.51g，99％)。該物料不進(jìn)行進(jìn)一步純化即可用于下一步。1H NMR(CDCl3)7.30(d，J＝8.2，2H)，6.87(d，J＝8.6，2H)，6.70(s，1H)，6.60(s，1H)，5.50(s，1H)，4.99(s，2H)，2.93-2.69(m，4H)，2.38-2.32(m，1H)，2.28(s，3H)，2.09-1.95(m，2H)，1.09(s，9H)，1.08(s，9H)，0.32(s，6H)，0.22(s，6H)。計(jì)算的MS 540.3；MS(M-1)539.1。
制備例81 外消旋制備例82 外消旋將制備例78(0.33g，1.07mmol)和5％鈀/碳(33mg)在甲醇(50mL)中的溶液在60psi氫氣，室溫下放置在帕爾振蕩器上振蕩過(guò)夜。用氮?dú)鉀_洗混合物，通過(guò)硅藻土過(guò)濾并在真空中濃縮。得到的油用60％二氯甲烷/己烷進(jìn)行快速色譜分離，得到為淺粉色固體的制備例81(90mg，27％)和制備例82(50mg，15％)。制備例81-1H NMR(CDCl3)7.35(d，J＝8.6，2H)，6.90(d，J＝8.6，2H)，6.81(d，J＝8.8，1H)，6.68-6.63(m，2H)，5.04(d，J＝2.5，1H)，3.79(s，3H)，3.75(s，3H)，3.47-3.43(m，1H)，2.58-2.52(m，1H)，2.17-2.08(m，1H)，1.83-1.76(m，1H)，1.69-1.58(m，1H)，1.52-1.35(m，3H).計(jì)算的MS310.2；MS(M+1)311.2。
制備例82-1H NMR(CDCl3)7.31(d，J＝8.6，2H)，6.90(d，J＝8.7，2H)，6.82(d，J＝8.8，1H)，6.74(d，J＝2.9，1H)，6.67(dd，J＝2.9，8.8，1H)，4.24(d，J＝10.8，1H)，3.80(s，3H)，3.75(s，3H)，3.12-3.06(m，1H)，2.58-2.50(m，1H)，2.37-2.28(m，1H)，1.78-1.70(m，2H)，1.63-1.55(m，2H)，1.34-1.23(m，1H)。計(jì)算的MS 310.2；MS(M+1)311.2。
實(shí)施例17制備(+)-2-(4-羥苯基)-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 外消旋實(shí)施例18制備(+)-2-(4-羥苯基)-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 外消旋在室溫下攪拌制備例79(0.40g，1.01mmol)和氟化四丁銨(THF中1.0M，1.1mL，1.10mmol)的THF(5mL)溶液30分鐘，然后加入1N HCl(5mL)攪拌5分鐘。加入乙酸乙酯，用濃縮的碳酸氫鹽和鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，然后在真空中濃縮。將粗物料再溶解于甲醇(10mL)，然后加入氨(甲醇中2.0M，0.26mL，0.52mmol)。加入5％鈀/碳(30mg)，在反應(yīng)上放置氫氣氣球，并在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，在真空中濃縮，然后用2％二乙醚/二氯甲烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈淺粉色泡沫狀的實(shí)施例17和18。
實(shí)施例17-1H NMR(d6-DMSO)9.41(s，1H)，7.24(d，J＝8.6，2H)，7.10(d，J＝7.5，1H)，7.02-6.99(m，1H)，6.87-6.80(m，2H)，6.73(d，J＝8.6，2H)，5.02(s，1H)，3.42-3.38(m，1H)，2.55(m，1H)，2.11-2.01(m，1H)，1.79-1.71(m，1H)，1.58-1.49(m，1H)，1.42-1.25(m，3H)。計(jì)算的MS266.2；MS(M-1)265.2。
實(shí)施例18-1H NMR(d6-DMSO)9.42(s，1H)，7.22(d，J＝7.0，3H)，7.04(t，J＝7.4，7.9，1H)，6.86(t，J＝7.4，7.4，1H)，6.76-6.73(m，3H)，4.25(d，J＝11.00，1H)，3.05-2.98(m，1H)，2.48-2.41(m，1H)，2.35-2.22(m，1H)，1.68-1.22(m，2H)，1.56-1.48(m，1H)，1.21-1.13(m，1H)。計(jì)算的MS 266.2；MS(M-1)265.2。
實(shí)施例19制備(+)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-7-甲基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 外消旋實(shí)施例20制備(+)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-7-甲基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 外消旋在室溫下攪拌制備例80(0.42g，0.78mmol)和氟化四丁銨(THF中1.0M，1.6mL，1.63mmol)的THF(20mL)溶液30分鐘，然后加入1N HCl(7mL)攪拌5分鐘。加入乙酸乙酯，用濃縮的碳酸氫鹽和鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，然后在真空中濃縮。粗產(chǎn)物用60％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜分離。得到的物料再溶解于甲醇(10mL)中，加入5％鈀/碳(60mg)，在反應(yīng)上放置氫氣氣球，并在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，在真空中濃縮，然后用3％甲醇/二氯甲烷進(jìn)行快速色譜分離，得到呈淺粉色固體的實(shí)施例19和20。
實(shí)施例19-1H NMR(MeOD)7.24(d，J＝9.0，2H)，6.77(d，J＝9.3，2H)，6.56(s，1H)，6.54(s，1H)，4.92(d，J＝1.6，1H)，3.39-3.31(m，1H)，2.58-2.49(m，1H)，2.15-2.03(m，4H)，1.79-1.71(m，1H)，1.63-1152(m，1H)，1.49-1.28(m，3H)。計(jì)算的MS 296.1；MS(M-1)295.1。
實(shí)施例20-1H NMR(MeOD)7.22(d，J＝8.6，2H)，6.78(d，J＝8.7，2H)，6.59(s，1H)，6.52(s，1H)，4.17，(10.9，1H)，3.01-2.92(m，1H)，2.56-1.45(m，1H)，2.31-2.22(m，1H)，2.10(s，3H)，1.78-1.62(m，2H)，1.59-1.50(m，2H)，1.33-1.25(m，1H)。計(jì)算的MS 296.1；MS(M-1)295.1。
制備例83 將氫醌(6.0g，54.49mmol)在80％硫酸(20mL)中的溶液冷卻至0℃，然后加入2-氧代環(huán)己烷羧酸乙酯(19.48g，114.43mmol)。在室溫下攪拌24小時(shí)。倒入冰水中，然后通過(guò)真空抽濾收集沉淀。用足量的H2O洗滌收集的固體。用4％甲醇/氯仿溶解固體，在快速色譜柱上進(jìn)行色譜分離(硅膠；CH2Cl2中MeOH梯度2-5％，得到呈米色非晶態(tài)固體的制備例83(3.40g，29％)。1NMR(d6-DMSO)9.59(s，1H)，7.13(app d，J＝9.7，1H)，6.89-6.92(m，2H)，2.62-2.65(m，2H)，2.33-2.36(m，2H)，1.64-1.74(m，4H)；MS(IS)m/e217(M+1)。
制備例84 室溫下攪拌制備例83(2.82g，13.06mmol)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.95g，19.58mmol)，咪唑(1.78g，26.11mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.32g，2.61mmol)在無(wú)水DMF(75mL)中的溶液18小時(shí)。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用飽和的碳酸氫鈉水溶液，水和鹽水洗滌合并了的萃取液，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)得到淺黃色固體。得到的固體通過(guò)快速色譜分離(硅膠；己烷中二乙醚梯度10-20)純化，得到呈白色固體的制備例84(3.80g，88％)。1H NMR(CDCl3)7.35(d，J＝2.93Hz，1H)，7.06(d，J＝8.80Hz，1H)，6.90(dd，J＝9.29，2.94Hz，1H)，2.44(t，J＝6.36Hz，2H)，2.36(t，J＝6.36Hz，2H)，1.62-1.66(m，2H)，1.52-1.57(m，2H)，0.78(s，9H)，0.00(s，6H)；MS(IS)m/e331(M+1)。
制備例85 制備例84(1.00g，3.03mmol)的無(wú)水四氫呋喃(35mL)溶液冷卻至-78℃，然后加入1.0摩爾濃度的二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(3.48mL，3.48mmol)，溫度不能超過(guò)65℃。在-78℃下攪拌反應(yīng)物3.5小時(shí)。用飽和的氯化銨水溶液和飽和的酒石酸鈉鉀水溶液終止反應(yīng)，然后將生成的混合物溫?zé)嶂潦覝?。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)生的含水混合物。用飽和的酒石酸鈉鉀水溶液和鹽水洗滌合并了的萃取液，然后干燥(硫酸鈉)并在真空中濃縮。產(chǎn)生的白色晶體溶于無(wú)水THF(30ml)。將其滴加到-78℃的攪拌的制備例75(8.91mmol)無(wú)水THF(18mL)溶液中，滴加時(shí)間為30分鐘。在-78℃下攪拌反應(yīng)物1.5小時(shí)。加入水(50mL)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(50mL)，升溫至室溫，并攪拌30分鐘。用二乙醚然后用乙酸乙酯萃取產(chǎn)生的含水混合物。用飽和的酒石酸鈉鉀水溶液，水和鹽水洗滌合并了的有機(jī)相，然后干燥(硫酸鈉)并在真空中濃縮。在快速色譜柱上(硅膠；己烷中乙酸乙酯梯度25-60％)純化產(chǎn)生的物料，得到呈米色泡沫狀固體的制備例85(1.10g，67％)。MS(IS)m/e 539(M-1)；制備例86 外消旋在室溫下攪拌制備例85(0.89g1.65mmol)和氟化四丁銨(THF中1.0M，3.46mL，3.46mmol)的THF(25mL)溶液10分鐘，然后加入TFA(0.65mL，8.2mmol)攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冷的飽和碳酸氫鈉水溶液中。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)生的含水混合物。用鹽水洗滌合并了的萃取液，然后干燥(硫酸鈉)并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物進(jìn)行快速色譜分離(硅膠；己烷中乙酸乙酯梯度25-50％)，得到產(chǎn)物制備例86，410mg(85％)。MS(IS)M/e 295(M+1)；
實(shí)施例21制備(+)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-環(huán)己基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 外消旋制備例86(380mg，1.30mmol)溶于甲醇(17mL)，加入2.0M的氨的甲醇溶液(0.323mL，0.65mmol)和5％鈀/碳(225mg)。在反應(yīng)上放置氫氣氣球，并在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，在真空中濃縮，然后將得到的物料進(jìn)行快速色譜分離(硅膠；己烷中乙酸乙酯梯度25-45％)，得到呈淺粉色固體泡沫狀的實(shí)施例21，190mg(50％)。實(shí)施例21-1H NMR(DMSO-d6)9.30(s，1H)，8.77(s，1H)，7.16(d，J＝8.60Hz，2H)，6.73(d，J＝8.60，2H)，6.67(app d，J＝2.35Hz，1H)，6.63(d，J＝8.60Hz，1H)，6.49(app dd，J＝9.00，2.74Hz，1H)，4.99(s，1H)，3.29-3.34(m，1H)，2.24-2.28(m，1H)，1.89-1.94(m，1H)，1.59-1.65(m，1H)，1.47-1.56(m，1H)，1.33-1.39(m，1H)，0.90-1.12(m，4H).MS(IS)m/e 295(M-1)。
實(shí)施例22制備(+)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 外消旋參見(jiàn)制備例81。
實(shí)施例23制備(+)-2-(4-甲基苯基)-6-甲氧基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 外消旋參見(jiàn)制備例82。
制備例87 外消旋制備例88 外消旋攪拌實(shí)施例1(0.100g，0.354mmol)和碳酸銫(0.287g，0.88mmol)的DMF(5mL)溶液5分鐘。一次性加入N-苯基三氟甲磺酰胺(0.136g，0.38mmol)，攪拌溶液16小時(shí)。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用飽和的碳酸氫鈉水溶液，水(2X)和鹽水洗滌合并了的萃取液，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)得到黃色固體。通過(guò)快速色譜分離(硅膠；己烷中乙酸乙酯梯度0-10-25)純化產(chǎn)生的固體，分別得到呈白色固體的制備例88(0.038g，20％)和隨后得到的制備例87(0.052g，36％)。制備例88的1H NMR(CDCl3)7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝2.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.8，9.0Hz，1H)，6.96(d，J＝9.0Hz，1H)，5.22(d，J＝2.0Hz，1H)，3.57(dt，J＝2.8，7.8Hz，1H)，2.65(m，1H)，2.22(m，1H)，1.82(m，1H)，1.55(m，3H)，1.38(m，1H)。制備例87的1H NMR(CDCl3)7.54(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，6.67(d，J＝2.8Hz，1H)，6.61(dd，J＝2.8，8.0Hz，1H)，5.12(d，J＝2.0Hz，1H)，4.55(br s，1H)，3.49(dt，J＝2.8，7.8Hz，1H)，2.62(dq，J＝2.4，8.4Hz，1H)，2.16(m，1H)，1.80(m，1H)，1.53(m，3H)，1.31(m 1H)。
實(shí)施例24制備(+)-2-(4-氨羰基苯基)-6-氨羰基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 外消旋攪拌制備例88(0.038g，0.07mmol)和雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.003g，0.0035mmol)在DMSO(1mL)和六甲基二硅氮烷(0.25mL)中的溶液。加入常壓的一氧化碳覆蓋層，將反應(yīng)加熱至80℃16小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用飽和的碳酸氫鈉水溶液，水(2X)和鹽水洗滌合并了的萃取液，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)得到黃色固體。通過(guò)快速色譜分離(硅膠；己烷中乙酸乙酯梯度0-50-80)純化產(chǎn)生的固體，得到呈白色固體的實(shí)施例24(0.011g，47％)。實(shí)施例24的1H NMR(CDCl3)7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝2.8Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.8，8.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.10(br s，2H)，5.80(br s，2H)，5.24(d，J＝1.6Hz，1H)，3.57(br t，J＝7.8Hz，1H)，2.68(m，1H)，2.21(m，1H)，1.80(m，1H)，1.53(m，3H)，1.34(m，1H)。
實(shí)施例25
制備(+)-2-(4-氨羰基苯基)-6-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 外消旋攪拌制備例87(0.052g，0.126mmol)和雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.005g，0.006mmol)在DMSO(1mL)和六甲基二硅氮烷(0.25mL)中的溶液。加入常壓的一氧化碳覆蓋層，將反應(yīng)加熱至80℃16小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用飽和的碳酸氫鈉水溶液，水(2X)和鹽水洗滌合并了的萃取液，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)得到黃色固體。通過(guò)快速色譜分離(硅膠；己烷中乙酸乙酯梯度0-50-80)純化產(chǎn)生的固體，得到呈白色固體的實(shí)施例25(0.022g，47％)。實(shí)施例25的1H NMR(CDCl3)7.83(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(d，J＝2.8Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，5.9-6.2(br d，2H)，5.16(d，J＝2.0H，1H)，3.49(dt，J＝2.0，7.8Hz，1H)，2.62(dq，J＝2.0，8.0Hz，1H)，2.15(m，1H)，1.81(m，1H)，1.42-1.65(m，3H)，1.29(m，1H)。
制備例89 外消旋攪拌實(shí)施例1(0.100g，0.354mmol)和碳酸銫(0.287g，0.88mmol)的DMF(4mL)溶液5分鐘。加入芐基氟(0.045mL，0.39mmol)，攪拌溶液4小時(shí)。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用飽和的碳酸氫鈉水溶液，水(2X)和鹽水洗滌合并了的萃取液，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)得到黃色固體。產(chǎn)生的固體通過(guò)快速色譜分離(硅膠；己烷中乙酸乙酯梯度0-15-30)純化，得到不可分的兩種中間體單苯甲基醚2∶1混合物(0.062g，47％)。制備例89主要芐醚的1H NMR(CD3OD)7.46(m，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28-7.41(m，3H)，7.01(d，J＝8.0Hz，2H)，6.72(d，J＝8.8Hz，1H)，6.64(d，J＝2.8Hz，1H)，6.56(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，5.11(s，2H)，5.02(d，J＝2.2Hz，1H)，3.47(t，J＝8.4Hz，1H)，2.63(m，1H)，2.16(m，1H)，1.81(m，1H)，1.62(m，1H)，1.51(m，2H)，1.37(m，1H)。
實(shí)施例26制備(+)-2-(4-羥苯基)-6-氨羰基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 外消旋攪拌制備例89的中間體芐醚(0.062g，0.166mmol)和碳酸銫(0.108g，0.33mmol)的DMF(4mL)溶液5分鐘。加入N-苯基三氟甲磺酰胺(0.089g，0.249mmol)，攪拌溶液4小時(shí)。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用飽和的碳酸氫鈉水溶液，水(2X)和鹽水洗滌合并了的萃取液，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)得到黃色固體。產(chǎn)生的固體通過(guò)快速色譜分離(硅膠；己烷中乙酸乙酯梯度0-10-20)純化，得到不可分的兩種中間體三氟甲磺酸酯2∶1混合物(0.070g，84％)。攪拌產(chǎn)生的三氟甲磺酰胺和雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.003g，0.0035mmol)在DMF(0.42mL)和六甲基二硅氮烷(0.12mL)中的溶液。加入常壓的一氧化碳覆蓋層，將反應(yīng)加熱至80℃16小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用飽和的碳酸氫鈉水溶液，水(2X)和鹽水洗滌合并了的萃取液，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)得到黃色固體。產(chǎn)生的固體通過(guò)快速色譜分離(硅膠；己烷中乙酸乙酯梯度0-50-80)純化，得到呈白色固體的不可分的羧酰胺2∶1混合物(0.021g，37％)。在H2(40psi)下攪拌羧酰胺(0.021g，.051mmol)和10％Pd/碳(0.005g)在THF(4mL)和MeOH(10mL)中的溶液4小時(shí)。用N2吹掃，然后過(guò)濾得到需要的實(shí)施例26和實(shí)施例25的混合物，通過(guò)HPLC將其分離。
實(shí)施例27制備(+)-2-(4-甲氧苯基)-6-羥基-環(huán)戊基3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 外消旋攪拌實(shí)施例1(0.060g，0.21mmol)和二異丙基乙胺(0.044mL，0.25mmol)在MeOH(0.1mL)和乙腈(1mL)中的溶液5分鐘。加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.105mL，己烷中2.0M，0.21mmol)，然后攪拌反應(yīng)物16小時(shí)。濃縮混合物得到淺黃色固體。通過(guò)快速色譜分離(硅膠；己烷中乙酸乙酯梯度0-10-20)純化產(chǎn)生的固體，得到實(shí)施例22(0.009g，14％)，呈白色固體的實(shí)施例27(0.021g，33％)，實(shí)施例7(0.008g，9％)，以及回收原料(0.018g，30％)。實(shí)施例27的1H NMR(CDCl3)7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，6.92(d，J＝8.2Hz，2H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(d，J＝3.2Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.2，8.4Hz，1H)，5.06(d，J＝1.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.46(dt，J＝2.4，8.0Hz，1H)，2.58(m，1H)，2.13(m，1H)，1.81(m，1H)，1.36-1.70(m，4H)。計(jì)算的MS296.2；MS(M-1)295.1。
制備例90 將制備例55(150mg，0.35mmol)和THF(4mL)的混合物冷卻至0℃。滴加甲基鋰(Et2O中1.6M，0.31mL)。攪拌反應(yīng)30分鐘，用飽和的NH4Cl終止反應(yīng)。用EtOAc(2X)萃取，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾然后在真空中濃縮。制備例90的產(chǎn)物是純的，不進(jìn)一步進(jìn)行純化即可用于下一步。計(jì)算的HRMS469.2202；實(shí)測(cè)(電噴霧，M+Na)469.2205。
實(shí)施例28制備(+)-2-甲基-2-(4-羥苯基)-6-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氧-2H-1-苯并吡喃 將對(duì)甲苯磺酸(25mg，0.13mmol)加入制備例90(60mg，0.13mmol)的無(wú)水甲醇(6mL)溶液中，然后將得到的溶液加熱至50℃，在氮?dú)庀路磻?yīng)18小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，在真空中濃縮然后通過(guò)快速色譜分離純化(10g SiO2，40mL/min，20-50％EtOAc/Hex25分鐘)，得到黃色固體實(shí)施例28(30mg，0.1mmol，70％)。計(jì)算的HRMS 296.1412；實(shí)測(cè)(EI+)296.1436。
制備例91 將制備例55(115mg，0.27mmol)和THF(4mL)的混合物冷卻至0℃。滴加EtMgCl(THF中2.0M，0.27mL)。攪拌反應(yīng)30分鐘，用飽和的NH4Cl終止反應(yīng)。用EtOAc(2X)萃取，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾然后在真空中濃縮。通過(guò)快速色譜分離純化(10g SiO2，40mL/min，0-30％EtOAc/Hex25分鐘，然后30％EtOAc7分鐘)，得到呈淺黃色油狀的制備例91(95mg，77％)。計(jì)算的HRMS 483.2359；實(shí)測(cè)(電噴霧，M+Na)483.2325。
實(shí)施例29制備(+)-2-乙基-2-(4-羥苯基)-6-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 將對(duì)甲苯磺酸(29mg，0.15mmol)加入制備例91(70mg，0.15mmol)的無(wú)水甲醇(6mL)溶液中，然后將得到的溶液加熱至50℃，在氮?dú)庀路磻?yīng)18小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，在真空中濃縮然后通過(guò)快速色譜分離純化(10g SiO2，40mL/min，10-40％EtOAc/Hex25分鐘)，得到粉色固體實(shí)施例29(40mg，0.13mmol，87％)。計(jì)算的HRMS310.1569；實(shí)測(cè)(EI+)310.1578。
制備例92
將制備例55(115mg，0.27mmol)和THF(4mL)的混合物冷卻至0℃。滴加i-PrMgCl(THF中2.0M，0.27mL)。反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過(guò)夜。用飽和的NH4Cl終止反應(yīng)，用EtOAc(2X)萃取，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾然后在真空中濃縮。通過(guò)快速色譜分離純化(10g SiO2，40mL/min，0-30％EtOAc/Hex25分鐘，然后30％EtOAc7分鐘)，得到呈淺黃色油狀的制備例92(70mg，55％)。計(jì)算的HRMS 497.2515；實(shí)測(cè)(電噴霧，M+Na)497.2500；實(shí)施例30制備(+)-2-(1-甲基乙基)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃 將對(duì)甲苯磺酸(25mg，0.13mmol)加入制備例92(60mg，0.13mmol)的無(wú)水甲醇(6mL)溶液中，然后將得到的溶液加熱至50℃，在氮?dú)庀路磻?yīng)18小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，在真空中濃縮然后通過(guò)快速色譜分離純化(10g SiO2，40mL/min，10-40％EtOAc/Hex25分鐘)，得到粉色固體實(shí)施例30(32mg，0.1mmol，78％)。計(jì)算的MS323.16；實(shí)測(cè)(電噴霧，M-1)323.1。
試驗(yàn)方法ER結(jié)合檢測(cè)在緩沖劑中進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)ER結(jié)合試驗(yàn)，緩沖劑含有50mM N-[2-羥乙基]哌嗪-N′-[2-乙磺酸(Hepes)pH7.5，1.5mM EDTA，150mM NaCl，10％甘油，1mg/mL卵清蛋白，5mM DTT，每孔0.025μCi的3H-雌二醇(NEN #NET517，118Ci/mmol，1mCi/mL)和10ng/孔的ERα或ERβ受體(PanVera)。競(jìng)爭(zhēng)化合物以10種不同的濃度加入。在1μM的E2(17-β雌二醇，Sigma，St.Louis，MO)存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。結(jié)合反應(yīng)(140μL)在室溫下培養(yǎng)4小時(shí)，然后將70μL冷葡聚糖涂層的炭(DCC)緩沖劑加入到每個(gè)反應(yīng)中(DCC緩沖劑通過(guò)每50ml試驗(yàn)緩沖劑添加0.75g炭[Sigma]和0.25g葡聚糖[Pharmacia]制備)。培養(yǎng)平板4℃下在定軌振蕩器上混合8分鐘，然后4℃下以3000轉(zhuǎn)/分離心10分鐘。120μl的一份混合物轉(zhuǎn)入另一96孔白色平底板(Costar)中，并向每孔中加入175μl Wallac Optiphase Hisafe3閃光液體。密封平板，然后在定軌振蕩器上劇烈搖動(dòng)。培養(yǎng)2.5小時(shí)后，在Wallac Microbeta計(jì)數(shù)器中計(jì)算放射性。計(jì)算出IC50和在10μM時(shí)的抑制百分率。通過(guò)與ERα和ERβ受體飽和結(jié)合確定對(duì)應(yīng)3H-雌二醇的Kd?；衔锏腎C50值利用Cheng-Prusoff等式換算為Ki值，通過(guò)飽和結(jié)合試驗(yàn)確定Kd值。實(shí)施例1-30的化合物在所述試驗(yàn)中是有活性的。表1化合物結(jié)合ERβ受體的Ki小于100nM。優(yōu)選的化合物結(jié)合ERβ受體的Ki小于20nM。更優(yōu)選的化合物結(jié)合ERβ受體的Ki小于1nM。與ERα受體相比，選擇性結(jié)合Erβ受體的化合物結(jié)合ERβ受體的Ki較結(jié)合ERα受體的Ki低。優(yōu)選對(duì)ERβ有選擇性的化合物是表1所示的結(jié)合ERβ受體的Ki(ERα)/Ki(ERβ)值大于4的化合物。
表1Ki(nM)ERα/Ki(nM)ERβ的比值
LNCaP人PCa異種移植試驗(yàn)評(píng)價(jià)ERβ激動(dòng)劑對(duì)于雄激素敏感的LNCaP人前列腺癌(PCa)在在良好性成熟(5-6周)的Hsd無(wú)胸腺Nude-nu(無(wú)胸腺裸鼠)雄性小鼠中異種移植生長(zhǎng)的作用。2.0×106LNCaP腫瘤細(xì)胞通過(guò)兩側(cè)皮下路徑注入睪丸完好的雄性小鼠的前導(dǎo)管區(qū)。經(jīng)過(guò)陰囊路徑閹割的小鼠作為陽(yáng)性對(duì)照組。測(cè)試化合物從注射腫瘤的下一天開(kāi)始每天用藥一次，通過(guò)皮下或胃管灌食法多倍劑量以0.2ml體積對(duì)帶異種移植物的小鼠給藥。根據(jù)組平均體重每周重新配制測(cè)試化合物。本研究的運(yùn)載體是1％羧甲基纖維素(CMC)與0.25％吐溫80。每周記錄電子卡規(guī)測(cè)量的體重和腫瘤尺寸，并直接記錄到電子JMPTM(SAS；Cary，NC)電子數(shù)據(jù)表中。腫瘤體積單位mm3在JMP中使用下列公式計(jì)算LXWXHX0.5236。單個(gè)小鼠的腫瘤和體重的反應(yīng)每周記錄，當(dāng)LNCaP腫瘤體積進(jìn)入對(duì)數(shù)擴(kuò)大階段時(shí)，每3-4天測(cè)量病區(qū)。生長(zhǎng)率使用腫瘤對(duì)數(shù)值的線性模型確定，使用線性外推模型(SAS；Cary，NC)確定治療失效(treatmentfailure)(腫瘤體積＝1300-1500mm3)的時(shí)間。因?yàn)榭紤]對(duì)動(dòng)物的人道，當(dāng)它們的腫瘤體積接近1200-1400mm3時(shí)就將動(dòng)物殺死。尸體解剖時(shí)，記錄最后的腫瘤尺寸和體重，經(jīng)過(guò)心臟刺孔獲得全血并使其在冰塊上凝結(jié)。血清轉(zhuǎn)入適當(dāng)貼標(biāo)簽的0.5ml Eppendorf微管中，樣品在-80℃儲(chǔ)藏用于生物標(biāo)志物分析。
一般的大鼠準(zhǔn)備程序從Charles River Laboratories(Portage，MI)得到75天(除非另有說(shuō)明)的雌性斯普拉格道利大鼠(重量范圍200-225g)。在Charles River Laboratories這些動(dòng)物兩側(cè)切除卵巢(OVX)或者進(jìn)行了Sham外科手術(shù)過(guò)程，一周后運(yùn)到。到達(dá)后，將其分組放入懸掛的金屬籠子，每個(gè)籠子3或4只，隨意進(jìn)食(鈣含量大約為0.5％)和水一周。室溫保持在22.2±1.7℃，最小相對(duì)濕度40％。室內(nèi)光周期是12小時(shí)明亮，12小時(shí)黑暗。
給藥方案組織收集一周適應(yīng)周期之后(因此，是OVX后兩周)，開(kāi)始每日服用式(1)化合物(″F-I″)。17α-乙炔基雌二醇或F-I以1％羧甲基纖維素中的懸浮液或溶于20％環(huán)糊精的形式口服給藥，除非另有說(shuō)明。每日動(dòng)物給藥，給藥4天。實(shí)施上述給藥方案之后，稱重，用氯胺酮∶甲苯噻嗪(2∶1，v∶v)混合物麻醉動(dòng)物，通過(guò)心臟刺孔收集血樣。然后用CO2使動(dòng)物窒息而死，通過(guò)中線切割切除子宮，確定子宮的濕重。17α-乙炔基雌二醇從Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO獲得。
心血管疾病/高脂質(zhì)血癥由上所述的血樣在室溫下凝結(jié)2小時(shí)，以3000轉(zhuǎn)/分離心10分鐘后得到血清。使用伯林格馬內(nèi)姆診斷學(xué)的高性能膽固醇試驗(yàn)確定血清膽固醇。簡(jiǎn)要地說(shuō)，膽固醇氧化成膽甾-4-烯-3-酮和過(guò)氧化氫。然后過(guò)氧化氫與苯酚和4-氨基非那宗在過(guò)氧化物酶下反應(yīng)，產(chǎn)生對(duì)醌亞胺染料，用分光光度計(jì)在500nm處讀數(shù)。然后對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算出膽固醇濃度。全部試驗(yàn)使用Biomek自動(dòng)工作站自動(dòng)完成。
子宮嗜曙紅細(xì)胞過(guò)氧化物酶(EPO)檢驗(yàn)由上所述的子宮保持4℃直到進(jìn)行酶法分析。然后將子宮在50體積的50mM含0.005％Triton X-100的Tris緩沖液(pH8.0)中均化。Tris緩沖液中加入0.01％過(guò)氧化氫和10mM鄰苯二胺(最后濃度)，在450nm監(jiān)測(cè)吸光度的增加一分鐘。子宮中的嗜曙紅細(xì)胞的存在表示化合物對(duì)雌激素的活性。在反應(yīng)曲線初始的直線部分確定15秒時(shí)間間隔中最大速度。
抑制骨損失(骨質(zhì)疏松癥)的檢測(cè)方法上面描述的一般的準(zhǔn)備過(guò)程之后，每日處理小鼠35天(每一處理組6只小鼠)，在第36天通過(guò)二氧化碳使小鼠窒息而死。按此處描述測(cè)量35天的時(shí)期足以使骨密度最大程度的減少。在小鼠死時(shí)，切除子宮，解剖去掉無(wú)關(guān)組織，為了確認(rèn)與徹底切除卵巢有關(guān)的雌激素不足，在擠出所含流體后測(cè)定濕重。對(duì)應(yīng)卵巢切除，子宮重量通常減少約75％。然后將子宮放入10％中性緩沖的福爾馬林中為隨后的組織分析作準(zhǔn)備。
切除右股骨，在末端的干骺端通過(guò)圖像分析程序(NIH影像)產(chǎn)生并研究數(shù)字化X-射線。還通過(guò)定量的計(jì)算層析成象掃描了近側(cè)方位的動(dòng)物脛骨。根據(jù)上述方法，將F-I或乙炔基雌二醇(EE2)混入20％的羥丙基β-環(huán)糊精中對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物口服給藥。
使用的治療方法和劑量本文描述的待治療的各種疾病和病癥是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的和清楚的。也應(yīng)理解本領(lǐng)域技術(shù)人員可以用治療有效量的式(I)化合物治療目前正為疾病或病癥而痛苦的患者，或者通過(guò)預(yù)防性的治療為疾病或病癥而痛苦的患者從而影響有關(guān)的疾病和病癥。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“患者”是指患有具體的雌激素受體-β介導(dǎo)的疾病的溫血?jiǎng)游铮绮溉閯?dòng)物。應(yīng)理解豚鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、馬、牛、羊和人是在本術(shù)語(yǔ)含義范圍內(nèi)的動(dòng)物的實(shí)例。
這里使用的術(shù)語(yǔ)式(I)化合物“治療有效量”是指對(duì)控制與雌激素受體-β介導(dǎo)的疾病有關(guān)的疾病和病癥有效的量，與雌激素受體-β介導(dǎo)的疾病例如前列腺癌、良性前列腺肥大、睪丸癌、心血管疾病、神經(jīng)變性病癥、尿失禁、CNS紊亂、胃腸道病癥和骨質(zhì)疏松癥。術(shù)語(yǔ)“控制”是用來(lái)指所有可以減緩、中斷、阻止或停止本文描述的疾病和病癥的發(fā)展的過(guò)程，而未必是需要完全消除全部的疾病和病癥的癥狀，但是包括與雌激素受體-β介導(dǎo)的疾病有關(guān)的疾病和病癥的預(yù)防性治療，與雌激素受體-β介導(dǎo)的疾病例如前列腺癌、良性前列腺肥大、睪丸癌、心血管疾病、神經(jīng)變性病癥、尿失禁、CNS、胃腸道病癥和骨質(zhì)疏松癥。
治療有效量可以通過(guò)主治診斷醫(yī)師作為本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)的技術(shù)和觀察類似情況下得到的結(jié)果容易地確定。在確定治療有效量的劑量過(guò)程中，主治診斷醫(yī)師考慮許多因素，包括但不限于哺乳動(dòng)物的種類；其大小、年齡和大體的健康情況；涉及的具體疾??；疾病的程度或復(fù)雜情況或嚴(yán)重程度；個(gè)體患者的反應(yīng)；給藥的特定化合物；給藥方式；給藥的制劑的生物利用率特性；選擇的配藥方案；伴隨的藥物治療的使用及其他相關(guān)的情況。
式(I)化合物的治療有效量預(yù)計(jì)從大約0.001毫克每公斤體重每天(mg/kg/天)至大約100mg/kg/天不等。優(yōu)選的量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。
在有效治療患有上述的疾病和病癥的患者時(shí)，式(I)化合物可以以使化合物生物可利用的任何形式或方式按治療有效量給藥，包括口服、吸入和腸胃外的路徑。例如，式(I)化合物可以通過(guò)口服，吸入氣霧劑或干燥粉，皮下注射，肌內(nèi)注射，靜脈注射，透皮給藥，鼻內(nèi)給藥，直腸給藥，局部給藥等等方式給藥?？诜蛭虢o藥通常優(yōu)選用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，例如哮喘。配制配方的本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)選擇的化合物的具體特性，要治療的疾病或病癥的情況，疾病或病癥的階段及其他相關(guān)的情況容易地選擇恰當(dāng)?shù)慕o藥形式和方式。(Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack PublishingCo.(1990))。
本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給藥或與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑結(jié)合以藥物組合物的形式給藥，載體或賦形劑的比例和性質(zhì)由選擇的化合物的溶解度和化學(xué)性質(zhì)，選擇的給藥途徑，和標(biāo)準(zhǔn)制藥準(zhǔn)則確定。本發(fā)明的化合物雖然本身是有效的，但可以以其藥學(xué)上可接受的鹽例如酸加成鹽或堿加成鹽的形式配制配方和給藥，這是為了穩(wěn)定、方便結(jié)晶、提高溶解度等等目的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有治療有效量的式(I)化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合或以其他方式結(jié)合的藥物組合物。
藥物組合物按藥物領(lǐng)域眾所周知的方法制備?？梢宰鳛榛钚猿煞值倪\(yùn)載體或介質(zhì)的載體或賦形劑可以是固體、半固體或液體原料。合適的載體或賦形劑是本領(lǐng)域眾所周知的?？墒顾幬锝M合物適于口服、吸入、腸胃外使用或局部使用，可以以片劑、膠囊、氣霧劑、吸入劑、栓劑、溶液、懸浮液等等形式給患者用藥。
本發(fā)明的化合物可以例如與一種惰性稀釋劑或與一種可食用的載體口服給藥。它們可以包在膠囊中或壓成藥片。為了口服治療給藥，化合物可以與賦形劑混合，并以片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑、咀嚼膠等等形式使用。這些制劑應(yīng)該含有至少4％的本發(fā)明化合物，即活性成分，但是可以根據(jù)具體形式而變化，在單元重量的4％至大約70％之間方便地變化。存在于組合物的化合物的量應(yīng)可以得到合適的劑量。本發(fā)明優(yōu)選的組合物和制劑可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。
片劑、丸劑、膠囊、錠劑等等可以還含有一種或多種下列的助劑粘合劑例如微晶纖維素、黃蓍樹(shù)膠或明膠；賦形劑例如淀粉或乳糖，崩解劑例如海藻酸、Primogel、玉米淀粉等等；潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂或Sterotex；助流劑例如膠體二氧化硅；并可以加入甜味劑例如蔗糖或糖精或調(diào)味劑例如薄荷、水楊酸甲酯或橙子香料。當(dāng)藥劑單位形式是膠囊時(shí)，除了含有上述類型的原料之外，可以含有液體載體例如聚乙二醇或脂肪油。其它的藥劑單位形式可以含有修飾藥劑單位物理形式的其它的不同的原料，例如作為涂層。這樣，片劑或丸劑可以涂有糖、片膠或其它的腸溶衣試劑。糖漿除了含有本化合物，可以含有蔗糖作為甜味劑和一定的防腐劑、染料和著色劑和食用香料。制備這些不同的組合物使用的材料應(yīng)該是藥學(xué)純的和使用量下是無(wú)毒的。
為了腸胃外治療給藥，本發(fā)明的化合物可以加入到一種溶液或懸浮液中。這些制劑應(yīng)該含有至少0.1％的本發(fā)明化合物，但是可以在制劑重量的0.1和大約50％之間改變。存在于這種組合物中的式(I)化合物的量應(yīng)當(dāng)可以得到合適的劑量。優(yōu)選的組合物和制劑能夠由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。
本發(fā)明的化合物也可以通過(guò)吸入，例如用氣霧劑或干燥粉給藥?？梢杂靡环N液化的或壓縮的氣體或用一種分配本發(fā)明化合物或其配方的合適的泵送系統(tǒng)釋放。通過(guò)吸入式(I)化合物給藥的配方可以以單相、雙相的或三相的系統(tǒng)輸送。對(duì)于用式(I)化合物的氣霧劑給藥，許多系統(tǒng)是可用的。干粉配方是通過(guò)將式(I)化合物制?；蚰肽ブ梁线m的粒徑制備的，或者是通過(guò)混合已制粒的或碾磨的式(I)化合物與合適的載體例如乳糖等等制備的。通過(guò)吸入的釋放系統(tǒng)包括必要的容器、活化劑、閥門、亞容器等等。優(yōu)選的通過(guò)吸入給藥的氣霧劑和干粉配方能夠由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。
本發(fā)明的化合物還可以局部給藥，這樣做時(shí)載體適當(dāng)?shù)睾腥芤骸④浉嗷蛘吣z基劑?；鶆├缈梢院幸环N或多種下列物質(zhì)礦脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油、例如水和醇的稀釋劑，和乳化劑和穩(wěn)定劑。局部配方含式(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度可以從約0.1到約10％w/v(重量每單位體積)。
該溶液或者懸浮液還可以含有一種或多種下列助劑無(wú)菌稀釋劑例如注射用水，鹽水溶液，固定油類，聚乙二醇，甘油，丙二醇或者其它的合成溶劑；抗菌劑例如芐醇或者羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑例如維生素C或者亞硫酸氫鈉；螯合劑例如乙二胺四乙酸；緩沖劑例如醋酸鹽、檸檬酸鹽或者磷酸鹽和調(diào)節(jié)滲透壓的試劑例如氯化鈉或者葡萄糖。腸胃外制劑可以裝在玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物 或一種式II的化合物 其中R1，R2，R3和R4彼此獨(dú)立地是-H，C1-C6烷基，-OH，C1-C6烷氧基，鹵素，酰胺基或-CF3；R5是氫或C1-C6烷基；Y1，Y2和Y3彼此獨(dú)立地是-H或C1-C6烷基；和G是-CH2-，-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.一種式I的化合物 其中R1，R2和R3彼此獨(dú)立地是-H，C1-C6烷基，-OH，C1-C6烷氧基，鹵素或-CF3；R5是氫或C1-C6烷基；Y1，Y2和Y3彼此獨(dú)立地是-H或C1-C6烷基；和G是-CH2-，-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.一種式II的化合物 其中R1，R2，R3和R4彼此獨(dú)立地是-H，C1-C6烷基，-OH，C1-C6烷氧基，鹵素，酰胺基或-CF3；R5是氫或C1-C6烷基；Y2和Y3彼此獨(dú)立地是-H或C1-C6烷基；和G是-CH2-，-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1，2或3的化合物，其中G是-CH2-。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的任一權(quán)利要求的化合物，其中Y2和Y3兩個(gè)都是-H。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的任一權(quán)利要求的化合物，其中R1和R2至少有一個(gè)是-OH。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6的任一權(quán)利要求的化合物，其中R3是-H。
8.根據(jù)權(quán)利要求1，2或4至7的任一權(quán)利要求的化合物，其中Y1是-H。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1和R2中的一個(gè)是-OH且另一個(gè)是-H。
10.一種式III的化合物 其中R1a是-H，-OH或-F；R2a是-H，-CH3或-OCH3；R3a是-H或-CH3；G是-CH2-，-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1，2或4至9任一權(quán)利要求的化合物，其中化合物是式IB或IC的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1，2或4至9任一權(quán)利要求的化合物，其中化合物是式ID或IE的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中化合物是下式的(2S，3R，4S)對(duì)映異構(gòu)體化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中化合物是下式的(2R，3S，4R)對(duì)映異構(gòu)體化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
17.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
18.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
19.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
20.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
21.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
22.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
23.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
24.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
25.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
27.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
28.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
29.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
30.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
31.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
32.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
33.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
34.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
35.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
36.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
37.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
38.一種式IV的化合物 其中R1b是酰胺基或羥基；R2b是-H或C1-C6烷基；R3b是-H或C1-C6烷基；R4b是酰胺基或羥基；和G是-CH2-，-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
39.根據(jù)權(quán)利要求1，3或38的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
40.根據(jù)權(quán)利要求1，3或38的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
41.根據(jù)權(quán)利要求1，3或38的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
42.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
43.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
44.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
45.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
46.選自下列一組化合物的一種化合物a)(±)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，b)(±)-2-(4-羥苯基)-6-三氟甲基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，c)(±)-2-(4-羥苯基)-6-甲基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，d)(±)-2-(4-羥苯基)-6-氟代-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，e)(±)-2-(4-羥苯基)-5-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，f)(±)-2-(4-羥苯基)-7-羥基-環(huán)戊基[c]34-二氫-2H-1-苯并吡喃，g)(±)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-8-甲基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，h)(±)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-環(huán)庚基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，i)(±)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-8-甲氧基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，j)(±)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-11，11-二甲基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，k)(±)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-11，11-二乙基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，l)(±)-2-(4-羥苯基)-6-甲氧基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，m)(±)-2-(4-羥基-3-甲基苯基)-6-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，n)(±)-2-(2-甲基-4-羥苯基)-6-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，o)(±)-2-(4-羥苯基)-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，p)(±)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-7-甲基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，q)(±)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-環(huán)己基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，r)(±)-2-(4-甲氧苯基)-6-甲氧基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，s)(±)-2-(4-氨羰基苯基)-6-氨羰基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，t)(±)-2-(4-氨羰基苯基)-6-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，u)(±)-2-(4-羥苯基)-6-氨羰基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃v)(±)-2-(4-甲氧苯基)-6-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃w)(±)-2-甲基-2-(4-羥苯基)-6-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，x)(±)-2-乙基-2-(4-羥苯基)-6-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃，y)(±)-2-(1-甲基乙基)-2-(4-羥苯基)-6-羥基-環(huán)戊基[c]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃；或其藥學(xué)上可接受的鹽或其對(duì)映異構(gòu)體。
47.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1至46的任一權(quán)利要求的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
48.一種在需要選擇性地結(jié)合雌激素受體β的患者中選擇性地結(jié)合雌激素受體β的方法，包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1至46的任一權(quán)利要求的化合物。
49.一種治療患有雌激素受體β介導(dǎo)的疾病的患者的方法，包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1至46的任一權(quán)利要求的化合物。
50.一種在需要治療前列腺癌的患者中治療前列腺癌的方法，包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1至46的任一權(quán)利要求的化合物。
51.根據(jù)權(quán)利要求47，48，49或50的任一權(quán)利要求的方法，其中所述患者是人。
52.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1至33的任一權(quán)利要求的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
53.一種在需要選擇性地結(jié)合雌激素受體β的患者中選擇性地結(jié)合雌激素受體β的方法，包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1至46的任一權(quán)利要求的化合物。
54.一種治療患有雌激素受體β介導(dǎo)的疾病的患者的方法，包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1至46的任一權(quán)利要求的化合物。
55.一種在需要治療前列腺癌的患者中治療前列腺癌的方法，包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1至46的任一權(quán)利要求的化合物。
56.根據(jù)權(quán)利要求35，36或37的任一權(quán)利要求的方法，其中所述患者是人。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的苯并吡喃衍生物，立體異構(gòu)體及其藥物上可接受的鹽，以及其制備方法。本發(fā)明的化合物可用作雌激素受體β激動(dòng)劑。這種激動(dòng)劑可用于治療雌激素受體β介導(dǎo)的疾病，例如前列腺癌。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1589268SQ02822991
公開(kāi)日2005年3月2日 申請(qǐng)日期2002年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月19日
發(fā)明者J·A·多奇, V·G·克里斯南, C·W·盧加三世, B·L·紐保爾, B·H·諾爾曼, L·A·普菲菲爾, T·I·理查森 申請(qǐng)人:伊萊利利公司