專利名稱：雌激素激動劑/拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雌激素激動劑和拮抗劑及其藥物用途。
天然存在的雌激素和可表明“雌激素”活性的合成組合物的價值在于其醫(yī)藥和治療學(xué)方面的應(yīng)用。在治療學(xué)方面，單獨或與其它活性試劑合用的雌激素的傳統(tǒng)項目包括口服避孕；減輕絕經(jīng)癥狀；預(yù)防先兆性或習(xí)慣性流產(chǎn)；緩解痛經(jīng)；緩解機能不良性子宮出血；輔助卵巢發(fā)育；治療痤瘡；減小婦女過度生長的汗毛(多毛癥)；預(yù)防心血管疾??；治療骨質(zhì)疏松癥；治療前列腺癌和抑制產(chǎn)后泌乳[Good-man and Gilman，The Pharmacological Basis Of Therapeutics(SeventhEdition)Macmillan Publishing Company，1985，Pages 1421-1423]。因此，發(fā)現(xiàn)新合成的組合物和先前已知的可表明雌激素性的，能夠摹擬雌激素在雌激素應(yīng)答組織作用的化合物的新用途將是更令人感興趣的事。
從藥理學(xué)家感興趣的發(fā)展新的用于治療人類疾病和特異性病理狀態(tài)的藥物的觀點來看，獲得具有某種可表現(xiàn)出類似雌激素功能但沒有增大副作用的化合物是重要的。為了舉例說明這種新觀點，通過使用充分活化的雌激素，大大改善了骨質(zhì)疏松癥(這是一種骨頭變得愈來愈脆的疾病)；然而，由于意識到長期用活化的雌激素治療的病人增加患子宮癌的危險，所以在臨床上，用充分活化的雌激素長期治療正常婦女的骨質(zhì)疏松是不可取的。因此，雌激素激動劑是主要的令人感興趣的試劑和研究焦點。
骨質(zhì)疏松癥是全身骨胳性疾病，其特征是骨物質(zhì)減小和骨組織退化，由此增加骨脆性和骨折敏感性。在美國，有二千五百萬以上的人受到該病的影響并且每年有一百三十萬以上的人骨折，每年包括500000人脊柱，250,000人髖部和240,000人腕部骨折。這些花費了該國家100億以上的開支。髖部骨折是最嚴重的，5-20％的病人在一年內(nèi)死亡，并且50％以上幸存者變成殘廢。
老年人患骨質(zhì)疏松的危險最大，因此表明隨著人口年齡的增加，患該病的問題也明顯增加。預(yù)測今60年期間，世界范圍內(nèi)的骨折發(fā)生率將增加三倍，并且一項研究預(yù)計在2050年，世界范圍的髖部骨折人數(shù)將為四百五十萬。
婦女患骨質(zhì)疏松癥的危險比男子要大。婦女在絕經(jīng)后的五年間急劇促進骨丟失。其它增加患病危險的因素包括吸煙、酗酒、慣于久坐的生活方式和低鈣飲食。
雌激素是預(yù)防骨質(zhì)疏松癥或婦女絕經(jīng)后骨丟失的選擇性試劑；這是唯一確實減少骨折的療法。然而，雌激素刺激子宮并且與增加患子宮內(nèi)膜癌的危險有關(guān)。盡管認為通過合用孕激素可減小患子宮內(nèi)膜癌的危險，但使用雌激素仍然可能與增加患乳腺癌的危險有關(guān)。
Black等人在EP 0605193A1中報道，尤其當(dāng)口服給藥時，雌激素降低LDL的血漿水平并且升高有益的高密度脂蛋白的(HDL’S)血漿水平。然而，長期用雌激素治療可牽連各種疾病，包括增加患子宮癌也許是乳腺癌的危險，這使得很多婦女逃避雌激素治療。最近提出的試圖減小患癌危險的治療方案，如聯(lián)合給予孕激素和雌激素，給病人帶來難以接受的出血。進一步，合用孕激素和雌激素看來減弱了雌激素減小血清膽固醇的作用。與雌激素治療相關(guān)的明顯副作用支持了這樣一種觀點，即需要開發(fā)治療高膽固醇血癥的其它方法，它對血清LDL產(chǎn)生需要的作用并且不引起副作用。
因此需要改進的對身體的不同組織發(fā)揮選擇性作用的雌激素激動劑。它莫西芬(Tamoxifen)，1-(4-β-二甲氨乙氧苯基)-1，2-二苯基-丁-1-烯，是一種具有減輕乳腺癌發(fā)生作用的雌激素拮抗劑，但報道，其在子宮具有雌激素活性。Gill-Sharma等人在J.-Reproduction and Fertility(1993)99，395，中公開，在200和400mg/kg/天劑量下它莫西芬減小雄鼠睪丸和第二性征器官的重量。
最近已有報道(Osteoporosis Conference Scrip No.1812/13Aprie16/20，1993，P.29)，雷洛昔芬(raloxifene)，6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩，可摹擬雌激素對骨和脂質(zhì)有利的作用，但不象雌激素，它具有最小的子宮刺激作用(Breast Cancer Res.Treat.10(1).1987 P31-36 Jordan，V.C.等人)。
Neubauer等人，在The Prostate 23245(1993)中指出用雷洛昔芬治療雄鼠引起腹側(cè)前列腺的退化。
雷洛昔芬及其相關(guān)化合物被稱作抗雌激素和抗雄激素物質(zhì)，它們可有效地治療某些乳腺癌和前列腺癌。見美國專利4,418,068和Charles D.Jones等人，J.med.chem 1984，27，1057-1066。
Jones等人在美國專利4,133,814中敘述了2-苯基-3-芳酰基-苯并噻吩和2-苯基-3-芳?；讲⑧绶?1-氧化物的衍生物，它們可用作避孕劑及抑制乳房腫塊的生長。
Lcdnicer等人在J.Med.chem.12，881(1969)中敘述了下列結(jié)構(gòu)的雌激素拮抗劑 其中R2為苯基或環(huán)戊基并且R3為H， 或-CH2CHOH CH2OH。
Bencze等人在J.Med.Chem.10，138(1967)中為了區(qū)分雌激素，避孕和低膽固醇血的活性，制備了一系列四氫化萘。其結(jié)構(gòu)見下列通式 其中R1為H或OCH3；R2為H，OH，OCH3，OPO(OC2H5)2，OCH2CH2N(C2H5)2，OCH2COOH或OCH(CH3)COOH。
美國專利3,234,090提到具有雌激素和抗真菌性質(zhì)的下式化合物及其鹽，N-氧化物，N-氧化物的鹽或季銨化合物，及制備這些化合物的方法。 其中Ph為1，2-亞苯基，Ar為由叔氨基-低級烷基-氧取代的單環(huán)碳環(huán)芳基，其中叔胺基通過至少兩個碳原子與氧分開，R為氫，脂肪族基，碳環(huán)芳基，碳環(huán)芳基-脂族基，雜環(huán)芳基或雜環(huán)芳基脂族基，式-(CnH2n-2-代表具有3-5個碳原子并攜帶Ar基和R的無支鏈的烷亞基。
美國專利3,277,106提到具有雌激素，低膽固醇血和避孕作用的下式堿性醚及其鹽，N-氧化物，N-氧化物的鹽和季銨化合物。 其中Ph為1，2-苯亞基，Ar為由至少一個氨基-低級烷基-氧取代的單環(huán)芳基，其中氮原子通過至少兩個碳原子與氧原子分開，R為芳基并且-(CnH2n-2-代表與Ph形成六或七元環(huán)的低級亞烷基，其環(huán)上的兩個碳原子攜帶Ar基和R。
Lednicer等人在J.Med.Chem.1078(1967)和在美國專利3,274,213中提到下式化合物 其中R1和R2選自低級烷基和與氮原子連接到一起形成的5-7元飽和雜環(huán)基的低級烷基。
本發(fā)明提供式I化合物及其光學(xué)和幾何異構(gòu)體；和他們與無毒可藥用酸加成的鹽，N-氧化物和季銨鹽， 其中A選自CH2和NR；B，D和E獨立地選自CH和N；
Y為(a)由1-3個獨立選自R4的取代基取代的或未取代的苯基；(b)由1-3個獨立選自R4的取代基取代的或未取代的萘基；(c)由1-2個獨立選自R4的取代基取代的或未取代的C3-C8環(huán)烷基；(d)由1-2個獨立選自R4的取代基取代的或未取代的C3-C8環(huán)烯基；(e)由1-3個獨立選自R4的取代基取代或未取代的，含兩個以上選自-O-，-NR2和-S(O)n-雜原子的五元雜環(huán)；(f)由1-3個獨立選自R4的取代基取代或未取代的，且含兩個以上選自-O-，-NR2和-S(O)n-雜原子的六元雜環(huán)；或(g)由1-3個獨立選自R4的取代基取代或未取代的，含調(diào)合劑苯環(huán)上的五元或六元雜環(huán)的雙環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)含兩個以上選自-O-，-NR2-和-S(O)n-的雜原子；Z1為(a)-(CH2)pW(CH2)g-；(b)-O(CH2)pCR5R6-；(c)-O(CH2)pW(CH2)g；(d)-OCHR2CHR3-；或(e)-SCHR2CHR3-；G為(a)-NR7R8；(b) 其中n為0，1或2；m為1，2或3；Z2為-NH-，-O-，-S-，或-CH2-；相鄰的碳原子與或不與一或兩個苯環(huán)調(diào)合并且，用1-3個取代其在碳上獨立取代或不取代并且，用選自R4的化學(xué)上適宜的取代基在氮上進行獨立取代或不取代；或(c)含5-12個碳原子的雙環(huán)胺，或橋連或稠合并且由1-3個獨立選自R4的取代基取代或未取代；或Z1和G的結(jié)合可以為 W為(a)-CH2-；(b)-CH＝CH-；(c)-O-(d)-NR2-；(e)-S(O)n-； (g)-CR2(OH)-；(h)-CONR2-；(i)-NR2CO-； ；或(k)-C≡C-；R為氫或C1-C6烷基；R2和R3獨立地為(a)氫；或(b)C1-C4烷基；R4為(a)氫；(b)鹵素(c)C1-C6烷基；(d)C1-C4烷氧基；(e)C1-C4酰氧基；(f)C1-C4烷基硫代；(g)C1-C4烷基亞磺?；?；(h)C1-C4烷基磺?；?；(i)羥基(C1-C4)烷基；(j)芳基(C1-C4)烷基；(k)-CO2H；(l)-CN；(m)-CONHOR；(n)-SO2NHR；
(o)-NH2；(p)C1-C4烷基氨基；(q)C1-C4二烷基氨基；(r)-NHSO2R；(s)-NO2；(t)芳基；或(u)-OH。
R5和R6獨立地為C1-C8烷基或連到一起形成C3-C10碳環(huán)；R7和R9獨立地為(a)苯基；(b)飽和的或不飽和的C3-C10碳環(huán)；(c)含兩個以上選自-O-，-N-，和-S-雜原子的C3-C10雜環(huán)；(d)H；(e)C1-C6烷基；或(f)與R5或R6形成3-8元含氮環(huán)；直線或環(huán)形式的R7和R8可由三個以上獨立選自C1-C6烷基，鹵素，烷氧基，羥基和羧基的取代基取代或不取代。
由R7和R8形成的環(huán)可與一個苯環(huán)稠合也可以不稠合；e為0，1或2；m為1，2或3；n為0，1或2；p為0，1，2或3；q為0，1，2或3。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為下式化合物 其中G為 并且R4為H，OH，F(xiàn)或Cl；并且B和E獨立地選自CH和N。
尤其優(yōu)選的化合物為順式-6-(-4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌淀-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇；(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇；順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇；
順式-1-[6’-吡咯烷子基乙氧基-3’-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫萘1-(4’-吡咯烷子基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；(注吡咯烷子基為Pyrrolidino)順式-6-(4-羥基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇；和1-(4’-吡咯烷子基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
另一方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防乳腺癌，骨質(zhì)疏松癥，子宮內(nèi)膜異位及雄性或雌性哺乳動物心血管疾病和高膽固醇血癥及雄性哺乳動物的良性前列腺肥大和前列腺癌的方法，它包含給予所述哺乳動物治療或預(yù)防所述疾病有效量的如上所述的式I化合物且優(yōu)選上述式I化合物的優(yōu)選化合物。
另一方面，本發(fā)明提供一種治療或預(yù)防哺乳動物肥胖的方法，它包含給予所述哺乳動物治療或預(yù)防肥胖有效量的如上所述的式I化合物且優(yōu)選式I的優(yōu)選化合物。
另一方面，本發(fā)明提供藥用組合物，它用于治療或預(yù)防乳腺癌，骨質(zhì)疏松癥，肥胖，心血管疾病，高膽固醇血癥，子宮內(nèi)膜異位和前列腺疾病，它包含式I化合物和可藥用載體。
另一方面，本發(fā)明提供用來制備式I化合物的中間體化合物。它們是1-{2-[4-(6-甲氧基-3，4-二氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷和1-{2-[4-(2-溴-6-甲氧基-3，4-二氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷。
術(shù)語C1-C3氯烷基和C1-C3氟烷基包括用氯或氟原子取代至任何需要程度(從一個原子到完全取代)的甲基，乙基，丙基和異丙基。術(shù)語C5-C7環(huán)烷基包括環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。
鹵指氯，溴，碘和氟。芳基(Ar)包括由1-3個獨立選自上述R4的取代基取代或不取代的苯基和萘基。DTT指二硫蘇糖醇。DMSO指二甲基亞砜。EDTA指二乙胺四乙酸。
本文將雌激素激動劑定義為能夠結(jié)合到哺乳動物組織中的雌激素受體部位上并摹擬雌激素在一種或多種組織中作用的化學(xué)化合物。
本文將此激素拮抗劑定義為能夠結(jié)合到哺乳動物組織中的雌激素受體部位上并阻斷雌激素在一種或多種組織中作用的化學(xué)化合物。
任一普通技術(shù)人員都知道，本發(fā)明列出的某些取代基彼此或與化合物中的雜原子在化學(xué)上是不相容的，并且在選擇本發(fā)明化合物時要避免這些不相容性。同樣地，普通的化學(xué)技術(shù)人員會知道，在合成過程中，某些官能團需要保護基。
普通化學(xué)技術(shù)人員會知道，本發(fā)明的某些化合物將含有可成為具體光學(xué)或幾何構(gòu)型的原子。所有這些異構(gòu)體都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)；作為例證的左旋異構(gòu)體優(yōu)選順式構(gòu)型。同樣地，化學(xué)技術(shù)人員會知道從本發(fā)明化合物可制備各種可藥用的酯和鹽。所有這些酯和鹽都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
本申請中所用的前列腺疾病指良性前列腺肥大或前列腺癌。
本發(fā)明治療前列腺疾病，乳腺癌，肥胖，心血管疾病，高膽固醇血癥和骨質(zhì)疏松的藥物包含作為活性組分的式I化合物或其鹽或其酯。式I化合物可藥用的鹽為無毒型通常使用的鹽，如與有機酸(例如甲酸，乙酸，三氟乙酸，枸木緣酸，馬來酸，酒石酸，甲磺酸，苯磺酸或甲苯磺酸)，無機酸(例如鹽酸，氫溴酸，硫酸或磷酸)和氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸)形成的鹽。通過普通化學(xué)技術(shù)人員己知的方法可以制備這些鹽。
可以以常規(guī)制劑形式如膠囊劑，微膠囊劑，片劑，顆粒劑，粉劑，錠劑，丸劑，栓劑，注射劑，懸浮劑和糖漿劑，經(jīng)口服或非腸道將本發(fā)明治療前列腺疾病，乳腺癌，肥胖，心血管疾病，高膽固醇血癥和骨質(zhì)疏松癥的藥物給予動物包括人。
可以按通常使用的方法，通過使用常規(guī)的有機或無機添加劑，如賦形劑(例如蔗糖，淀粉，甘露醇，山梨醇，乳糖，葡萄糖，纖維素，滑石粉，磷酸鈣或碳酸鈣)，粘合劑(例如，纖維素，甲基纖維素，羥甲基纖維素，聚丙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮，明膠，阿拉伯膠，聚乙二醇，蔗糖或淀粉)，崩解劑(例如，淀粉，羧甲基纖維素，羥丙基淀粉，低取代的羥丙基纖維素，碳酸氫鈉，磷酸鈣或枸櫞酸鈣)，潤滑劑(例如，硬脂酸鎂，輕的無水硅酸，滑石粉或十二烷基硫酸鈉)，矯味劑(例如枸櫞酸，薄荷醇，甘氨酸或桔粉)，防腐劑(例如，苯甲酸鈉，亞硫酸氫鈉，羥苯甲酸甲酯或羥苯甲酸丙酯)，穩(wěn)定劑(例如，枸木緣酸，構(gòu)櫞酸鈉或乙酸)，懸浮劑(例如，甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸鋁)，分散劑(例如，羥丙基甲基纖維素)，稀釋劑(例如，水)和基質(zhì)蠟(例如，可可脂，白凡士林或聚乙二醇)，來制備本發(fā)明治療前列腺疾病，乳腺癌，肥胖，心血管疾病，高膽固醇血癥和骨質(zhì)疏松癥的藥物。在藥用組合物中的活性組分的量可以在產(chǎn)生需要的治療作用的水平；例如，口服和非腸道給藥的單位劑量均為約0.1mg-50mg。
通常，可以每天1-4次給予病人單位劑量為0.1mg-50mg的活性組分，但是，根據(jù)病人的年齡，體重和用藥情況及給藥方式，可以適當(dāng)?shù)馗淖兩鲜鰟┝俊Ｈ祟悆?yōu)選的劑量為0.25mg-25mg。優(yōu)選每天給藥一次。
按下面路線說明的反應(yīng)可以容易地制備本發(fā)明化合物。
常規(guī)地通過在惰性反應(yīng)溶劑中，用貴重金屬作催化劑來氫化不飽和的中間體(式II)來制備一些式I化合物。 壓力和溫度不是關(guān)鍵性的，并且通常在室溫下，在20-80Psi氫壓下，在幾小時內(nèi)完成氫化反應(yīng)。
分離氫化的產(chǎn)物，如果需要可純化，并依賴所用的酸性催化劑選擇0-100℃溫度，在惰性反應(yīng)溶劑中，用酸性催化劑裂解醚基。已發(fā)現(xiàn)高溫下的溴化氫，0℃-室溫下的三溴化硼和氯化鋁對本反應(yīng)是有效的。
分離式I產(chǎn)物并按標準方法來純化。
美國專利3,274,213；J.Med.chem.1078(1967)；J.Med.chem.10，138(1967)；和J.Med.chem.12，881(1969)中描述了其中A為CH2，B，D和E為CH的式II中間體，本文引入作為參考。也可以按下述方法來制備它們。
路線I顯示式I化合物的制備，其中e＝1，A＝CH2，Z1＝OCH2CH2，G＝環(huán)烷基胺，B＝CH。在升高的溫度下，在極性非質(zhì)子傳遞性溶劑如二甲基甲酰胺中，以碳酸鉀作為堿，通過用相應(yīng)的N-氯乙胺使4-溴苯酚烷基化來制備化合物1-2，其中D和E為CH。優(yōu)選的溫度為100℃。通過在相轉(zhuǎn)移條件下，用羥乙基環(huán)烷胺在二溴化物(1-1)上進行親核取代反應(yīng)得到溴胺(1-2)來合成化合物1-2，其中D或E或二者都為N。Synthsis，77，573(1980)。用正丁基鋰或鎂金屬進行鹵素金屬互換作用，由溴胺(1-2)得到相應(yīng)的鋰或鎂試劑，它在酸處理后，在低溫及優(yōu)選氯化銫存在下(沒有氯化銫反應(yīng)也進行)與6-甲氧基-1-四氫萘酮反應(yīng)，得到甲醇(1-3)或苯乙烯(1-4)。用溴化劑如溴化劑如溴化吡啶鎓的過溴化物處理甲醇(1-3)或苯乙烯(1-4)，得到溴苯乙烯(1-5)。在鈀金屬催化劑如四-(三苯基膦)鈀(O)存在下，芳基或雜芳基鋅氯化物或芳香或雜芳基硼酸與溴化物(1-5)反應(yīng)，得到二芳基苯乙烯(1-6)。[Pure & Applied Chem.63，419，(1991)和Bull，Chem.Soc.Jpn.61 3008-3010(1988)]為制備優(yōu)選的化合物，在該反應(yīng)中使用取代的苯基鋅氯化物或取代的苯基硼酸。通過用無水氯化鋅聚冷相應(yīng)的鋰試劑來制備芳香鋅氯化物。通過用三烷基硼酸酯，優(yōu)選三甲基或三異丙基硼酸酯來聚冷相應(yīng)的氐香鋰試劑，接著用水性酸處理來制備芳基硼酸(它買不到)。Acta Chcmica Scan.47.221-230(1993)。通過相應(yīng)的溴化物或鹵化物與正丁基或叔丁基鋰進行鹵素金屬互換反應(yīng)來制備購買不到的鋰試劑。或者，如Organic Reac-tions，Volume 27，Chapte 1所述，通過促進鋰化的雜原子來制備鋰試劑。例如，在披氫氧化鈀碳存在下，催化氫化1-6得到相應(yīng)的二氫甲氧基中間體，隨后在0℃下二氯甲烷甲或在80-100℃下48％溴化氫/乙酸中用三溴化硼脫甲基，得到靶結(jié)構(gòu)(1-7)。這些化合物是外消旋的并且可以通過高壓液相色譜法，用手性固定相柱如Chiracel OD柱解析為對映體。另外可以通過由光學(xué)純酸如1，1’-二萘基-2，2’-二基磷酸氫鹽(見實施例8)形成的非對映鹽的重結(jié)晶來進行光學(xué)離析。
通過用堿處理(見實施例2)可以將順式化合物異構(gòu)化為反式化合物。
如路線1的說明和如實施例6對6-苯基-5-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)吡淀-3-基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇的詳細描述，當(dāng)D和/或E為氮時，可從相應(yīng)的二鹵代吡啶或嘧啶制備中間體(式II)和式I化合物。
在惰性反應(yīng)溶劑中，在貴重金屬催化劑存在下，通過第一步nafoxidine的氫化(Upjohn & Co.，700Portage Road，Kalama200，MI49001)也可以很方便地制備式I化合物的甲基醚，其中e＝1，A＝CH2，Z1＝OCH2CH2，G＝吡咯烷，D，E，B＝CH，Y＝Ph。壓力和溫度不是關(guān)鍵性的；在50Psi壓力下，在乙醇中，在室溫下，方便地將該反應(yīng)進行約20小時。
第二步為甲氧基的裂解，在室溫下，惰性反應(yīng)溶劑中用酸性催化劑如用三溴化硼或在80-100℃下，乙酸中用溴化氫可以很方便地進行該反應(yīng)。然后按常規(guī)方法分離產(chǎn)品并且如需要可轉(zhuǎn)化為酸的鹽。
路線1
按路線2和3及實施例3-5和10-12說明的方法來制備式I化合物，其中B為氮。
路線2顯示式I化合物的合成，其中B＝N。用伯胺處理芳酰氯(2-1)得到的芳仲胺(2-2)在醚溶劑中用氫化鋰鋁還原，得到仲胺(2-3)。隨后用芳酰氯?；?2-3)得到叔胺(2-4)，用熱的磷酰氯環(huán)化，得到二氫異喹啉翁鹽(2-5)。用氫硼化鈉還原得烷氧基四氫異喹啉；接著在二氯甲烷中用三溴化硼去甲基化，得到靶結(jié)構(gòu)。
路線2
下述路線3也描述了式I化合物的合成，其中B＝N。用芐氧基芳酰氯(3-2)?；侔?3-1)得到叔胺(3-3)，用熱的磷酰氯環(huán)化得到二氫異喹啉鹽(3-4)。用硼氫化鈉還原(3-4)，接著用鹽酸水溶液脫芐基，得到異喹啉(3-5)，用適宜的官能化氯化物烷基化并用三溴化硼去甲基化得到需要的靶結(jié)構(gòu)。
路線3
本發(fā)明化合物是有價值的雌激素激動劑也是有價值的藥物或中間體。那些雌激素激動劑用于口服避孕；減輕絕經(jīng)癥狀；預(yù)防先兆流產(chǎn)或習(xí)慣性流產(chǎn)；緩解痛經(jīng)；緩解機能不良性子宮出血；緩解子宮內(nèi)膜異位；輔助卵巢發(fā)育；治療痤瘡；減輕婦女汗毛過度生長(多毛癥)；預(yù)防和心血管疾??；預(yù)防和治療動脈粥樣硬化；預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松；治療良性前列腺肥大和前列腺癌；肥胖；和抑制產(chǎn)后泌乳。這些制劑對血漿脂質(zhì)水平也有有益的作用并因此用于治療和預(yù)防高膽固醇血癥。
本發(fā)明化合物是骨的雌激素激活劑，同時也是乳腺組織的抗雌激素劑并因此用于治療和預(yù)防乳腺癌。
控制和預(yù)防子宮內(nèi)膜異位外科手術(shù)誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜異位的操作方案與Jones，Acta Endoeri-nol(Copenh)106282-8所述的內(nèi)容一致。使用成年Charles RiverSprague-Dawley CDR雌鼠(200-240g)。通過體壁的皮膚和肌肉系統(tǒng)制作斜的腹部切口。切除右子宮角質(zhì)部分，從子宮內(nèi)膜上分出了宮肌層，縱向切割該部分。用聚酯線(Ethiflex，7-0R)將上皮內(nèi)側(cè)暴露(apposed)到體壁的5×5mm子宮內(nèi)膜區(qū)域的四個角縫合到肌肉上?？纱婊畹囊浦参飿藴蕿楫?dāng)用雌激素刺激時，可以象子宮那樣積累液體。
子宮內(nèi)膜組織移植后三星期(+3周)，將動物剖腹，用測徑器測量mm為單位的移植物體積(長×寬×高)并開始治療。以10-1000μg/kg/天的劑量給該動物皮下注射式I化合物3周。以0.1ml/天的劑量給承受子宮內(nèi)膜移植物的動物皮下注射玉米油來作為對照。在3周治療結(jié)束時(+6周)，將動物剖腹并測量移植物的體積。停止治療后8周(+14周)，將動物處死；再次測量移植物。通過方差分析對移植物的體積進行統(tǒng)計學(xué)分析。
對前列腺重量的影響雄性Sprague-Dawley鼠，三個月齡，每天皮下注射給予或者溶媒(10％乙醇的水溶液)，雌二醇(30μg/kg)，睪丸素(1mg/kg)或者式I化合物共14天(n＝6/組)。14天后處死動物，取出前列腺并測定前列腺濕重。測定平均重量并用T檢驗測定與溶媒治療組的統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。
與溶媒相比，式I化合物明顯減小前列腺重量(P＜0.05)。睪丸素?zé)o作用而雌激素至少在30μg/kg時明顯減小前列腺重量。
骨無機物密度骨無機物密度(骨無機成分的衡量標準)占骨強度的80％以上。由于年齡和/或疾病引起的骨無機物密度的降低減小了骨強度并使之更容易骨折。通過雙X-線吸光測定法(DEXA)可以精確地測定人和動物的骨無機物密度并可以確定其變化為1％。我們用DEXA來評價由于卵巢切除術(shù)(手術(shù)切除卵巢)并和用溶媒，雌二醇(E2)Keoxifen(raloxifen)或其它雌激素激活劑來治療后雌激素激不足引起的骨無機物密度的變化。本研究的目的是通過DEXA的測定來評價本發(fā)明化合物預(yù)防雌激素不足性骨丟失的能力。
將雌性(S-D)鼠，4-6個月齡，進行雙側(cè)卵巢切除術(shù)或摹擬手術(shù)并從麻醉中蘇醒過來。每天皮下注射或灌胃各種劑量(例如10-1000μm/kg/天)的式I化合物來處理鼠，共28天。將所有化合物稱重并溶解在10％乙醇的無菌鹽水中。28天后殺死鼠，取出股骨并去掉肉。將股骨(femoral)放在Hologic QDR1000W(Hologic.Inc.Waltham，MA)上并用Hologic提供的高分辨軟件，在股骨遠側(cè)距骨末端1cm-2cm處，測定骨無機物密度。通過分離遠側(cè)股骨區(qū)域的骨無機成分來測定骨無機密度。每組至少含6只動物。得到每只動物的平均骨無機物密度并通過t試驗來測定溶媒治療的卵巢切除術(shù)組和摹擬手術(shù)組之間的統(tǒng)計學(xué)差異(R＜0.05)。
體外雌激素受體結(jié)合的測定體外雌激素受體結(jié)合測定法是一種測定本發(fā)明化合物從由酵母菌重組方法得到的人雌激素受體上置換[3H]-雌二醇能力的方法，可用于測定本發(fā)明化合物與雌激素受體結(jié)合的親和力。該測定中使用的物質(zhì)為(1)測定緩沖劑TD-0.3(含10nM tris，PH 7.6，0.3M氯化鉀和5mMDTT，PH7.6)；(2)所用的放射配體為從New EnglandNuclear購得的[3H]-雌二醇；(3)所用的冷配體為從Sigma購得的雌二醇；(4)重組人雌激素受體，hER。
用含4％DMSO和16％乙醇的TD-0.3來制備試驗用化合物的溶液。將氚代雌二醇溶解在TD-0.3中使得在測定中其最終濃度為5nM。也將hER用TD-0.3稀釋使得每個測定孔中總蛋白為4-10μg。用微量滴定板，每次孵育需要50μl冷雌二醇(非特異性結(jié)合)或化合物的溶液，20μl氚代雌二醇和30μl hER溶液。每個滴定板一式三份含全部結(jié)合的和不同濃度的化合物。在4℃下，將該滴定板孵育過夜。然后，通過加入并混合100ml 3％羥基磷灰石的PH7.6，10mM tris溶液并在4℃下孵育15分鐘來中止結(jié)合反應(yīng)。將混合物離心并用1％Triton X100的PH7.6，100mM tris溶液洗滌離心管中的沉淀物4次。將羥基磷灰石沉淀物懸浮在Ecoscint A中并用β閃爍照像法來評價其放射性。測定全部一式三份數(shù)據(jù)點(每分鐘計數(shù)，cpm’s)的平均值。通過從全部結(jié)合的每分鐘計數(shù)中(定義為分離出僅含重組受體，放射配體的反應(yīng)混合物后剩余的數(shù)量)減去非特異性的每分鐘計數(shù)(定義為分離出含重組受體，放射配體和過量未標記配體的反應(yīng)混合物后剩余的數(shù)量)來計算特異性的結(jié)合。通過測定平均IC50值(抑制氚代雌二醇總特異性結(jié)合的50％所需要的化合物的濃度)來測定化合物的效能。測定含不同濃度化合物時的特異性結(jié)合并計算占放射配體總特異性結(jié)合的百分特異性結(jié)合。以化合物的百分抑制(直線標度)對化合物的濃度(log標度)將數(shù)據(jù)作圖。
對總膽固醇水平的影響按下列方法來測定本發(fā)明化合物對血漿總膽醇水平的影響。經(jīng)過心臟穿刺術(shù)，從4-6個月齡，麻醉狀態(tài)下的雌性(S-D)鼠上收集血樣品，所述鼠施行雙側(cè)卵巢切除術(shù)并用化合物治療(例如10-1000μg/kg/天皮下注射或口服28天，或給予溶媒經(jīng)同樣長的時間)，或摹擬手術(shù)。將血液收入含30μl 5％EDTA(10μl EDTA/1ml血)的試管中。在20℃2500rpm下離心10分鐘后，取出血漿并在-20℃下貯存用來作為測定單元。用從Sigma Diagnostics(Procedure No.352)購得的標準酶測定試劑盒來測定總膽固醇。
對肥胖的作用Sprague-Dawley雌鼠，10個月齡，體重量約450g。施行摹擬手術(shù)(假的)或卵巢切除術(shù)(OVX)并口服溶媒，17α乙炔雌二醇30μg/kg/天或式I化合物10-1000μg/kg/天來治療8周。每小組有6-7只鼠。在研究的最后一天，用裝配顯示胖型體質(zhì)和瘦型體質(zhì)比例的全身掃描軟件的雙能X線吸光測定儀(Hoeogic QDR-1000/w來測定所有鼠的身體構(gòu)成。
胖型體質(zhì)的減少表明，式I雌激素激動劑可用于預(yù)防或治療肥胖。
制藥的藥劑師將很容易認識到具有易受影響羥基的生理活性化合物，常常以可藥用酯的形式給予。有關(guān)這些化合物如雌二醇的文獻，提供大量這種酯的實例。在這方面，本發(fā)明化合物也不另外，并且正如制藥化學(xué)的技術(shù)人員預(yù)計的那樣，可以以在羥基上形成的酯來有效地給予。雖然仍沒有研究其機理，但相信體內(nèi)能代謝性地分解這種酯，而且按此形式給予的實際藥物仍是羥基化合物本身。在化學(xué)制藥中早已知道，通過適當(dāng)選擇酯可以調(diào)節(jié)化合物的作用速度或期限。
某此酯基是本發(fā)明化合物優(yōu)選的組成部分。式I化合物可以在本文所定義的各個部位含有酯基，其中這些基團表示為-COOR9。R9為C1-C14烷基，C1-C3氯烷基，C1-C3氯烷基，C5-C7環(huán)烷基，C1-C4烷氧基，苯基或由C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基，硝基，氯，氟或三(氯或氟)甲基單或二取代的苯基。
本發(fā)明化合物與可藥用酸加成的鹽可以由化合物本身或其任何酯形成，并包括制藥化學(xué)中經(jīng)常使用的可藥用鹽。例如，可以用無機或有機酸來制備鹽，這些酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磺酸包括如萘磺酸、甲磺酸和甲苯磺酸、硫酸、硝酸、磷酸、酒石酸、焦硫酸、偏磷酸、琥珀酸、甲酸、苯二甲酸、乳酸等，最選的酸為鹽酸、構(gòu)櫞酸、苯甲酸、馬來酸、乙酸和丙酸。通常優(yōu)選以酸加成鹽的形式給予本發(fā)明化合物，因為在給予帶有堿基如吡咯烷環(huán)的藥物時習(xí)慣如此。
如上討論，通常以酸加成鹽的形式給予本發(fā)明化合物。通常按有機化學(xué)的方法，通過本發(fā)明化合物與上述適宜的酸反應(yīng)，可以很方便地制備鹽，如上文所述的方法。在溫和的溫度下便可以快速制備高產(chǎn)率的鹽并且常常僅在合成的最終步驟，從適宜的酸洗滌物中分離出化合物來制備。將形成鹽的酸溶解在適宜的有機溶劑或水性有機溶劑如鏈烷醇，酮或酯中。另一方面，如果要求本發(fā)明化合物為游離堿的形式，根據(jù)慣例，從最終的堿洗滌步驟分離化合物。制備鹽酸鹽優(yōu)選的技術(shù)為將游離堿溶解在適宜的溶劑中并將溶液徹底干燥，在通入氯化氫氣泡前，經(jīng)分子篩過濾。
給予人本發(fā)明化合物的劑量可以在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變化并且遵從主治醫(yī)生的判斷。應(yīng)該注意到，當(dāng)以鹽如月桂酸鹽(laureate)的形式給予化合物時，必須調(diào)節(jié)其劑量，因為形成鹽的部分具有相應(yīng)的分子量。通?；衔锏挠行Ыo藥速度范圍為從約0.05mg/天-約50mg/天。優(yōu)選范圍為從約0.25mg/天-25mg/天。當(dāng)然，通常習(xí)慣于每天在不同的時間里分次給予每天劑量的化合物。然而，在任何情況下，給予化合物的量都依賴于如活性組分的溶解性，所使用的配方和給藥途徑等因素。
本發(fā)明化合物的給藥途徑是不重要的。已知化合物經(jīng)消化道吸收，因此，為了方便，通常優(yōu)選口服給予化合物。然而，在特定的病例中如果需要，可以經(jīng)皮，或為了經(jīng)直腸吸收以栓劑形式同樣有效地給予化合物。
通常以藥用組合的形式給予本發(fā)明化合物，該藥用組合物因含有化合物，所以是重要的并且是本發(fā)明新的體現(xiàn)?？梢允褂萌康耐ǔｎ愋偷慕M合物，包括片劑，咀嚼片，膠囊劑，溶液劑，非腸道溶液劑，錠劑，栓劑和懸浮劑。可以將組合物制成每劑量單位含每日劑量或每日劑量方便分量的形式，其劑量單位可以是一片或一粒膠囊或方便體積的液體。
任何化合物都可以很容易地制成片劑，膠囊劑等；優(yōu)選制成水溶性鹽(如鹽酸鹽)的溶液。
通常，按制藥化學(xué)常使用的方法制備所有組合物。
通過將化合物與適宜的稀釋劑混合，并將適量的混合物裝入膠囊中來制備膠囊劑。常用的稀釋劑包括惰性粉狀物質(zhì)如許多不同種類的淀粉，粉狀纖維素，尤其是結(jié)晶或微晶型纖維素，糖，如果糖，甘露糖醇和庶糖，顆粒狀面粉或類似的食用粉。
通過直接壓片、濕法制?；蛲ㄟ^干法制粒來制備片劑。其配方通?；煊邢♂寗澈蟿?，潤滑劑和崩解劑及化合物。典型的稀釋劑如包括各種類型的淀粉，乳糖，甘露糖醇，高嶺土，磷酸鈣或硫酸鈣，無機鹽如氯化鈉和粉狀糖。也使用粉狀纖維素衍生物。典型的片劑粘合劑為如淀粉，明膠離和糖如乳糖，果糖，葡萄糖等物質(zhì)，天然和合成的樹膠包括阿拉伯膠藻酸鹽，甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮等也是適宜的。聚乙二醇，乙基纖維素和蠟也可發(fā)揮粘合劑的作用。
為了預(yù)防片子和沖頭粘在一起，在片劑配方中，潤滑劑是必須的。潤滑劑選自易滑動的固體如滑石粉，硬脂酸鎂和硬脂酸鈣，硬脂酸和氫化的植物油。
片劑的崩解劑為遇濕膨脹使片子破裂并釋放化合物的物質(zhì)。它們包括淀粉，粘土，纖維素，藻糖和樹膠。尤其為玉米和土豆淀粉，甲其纖維素，瓊脂，皂粘土，木纖維素，粉狀天然海綿，陽離子交換樹脂，藻酸，瓜耳膠，柑桔紙漿和羧甲基纖維素，例如也可以用十二烷基硫酸鈉。
片劑常用糖作為矯味劑或防滲漏劑包衣，或用成膜保護劑包衣來改變片劑的溶解性。通過在配方中使用大量具有令人愉快味道的物質(zhì)如本領(lǐng)域公認的甘露糖醇，也可以將化合物制成咀嚼片。
當(dāng)需要以栓劑給予化合物時，可以使用典型的基質(zhì)?？煽芍莻鹘y(tǒng)的檢劑基質(zhì)并可以通過加入蜂蠟略升高其熔點來改善基質(zhì)。可以廣泛使用尤其含各種分子量聚乙二醇的能與水混溶的栓劑基質(zhì)。
通過適當(dāng)?shù)呐浞?，可以延緩或延長化合物的作用。例如，可以制備緩慢溶解的化合物顆粒并合并在片劑或膠囊劑中?？梢酝ㄟ^制備幾種不同溶解速率的顆粒并用顆粒的混合物裝填膠囊來改進該技術(shù)。為了在預(yù)期時間溶解，可以用抑制溶解的膜來包衣片劑或膠囊劑。甚至，通過將化合物溶解或懸浮在使之緩慢分散到血清中的油或乳化的溶媒中，可以將非腸道制劑制成長效制劑。
下列實施例用來說明但不限定實施例要求中所定義的本發(fā)明。
實施例實施例1順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇步驟A順式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷。在20℃，50psi壓力下，將在20ml含1.0g披氫氧化鈀碳的純乙醇中的1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷鹽酸鹽(nafoxidene鹽酸鹽)(1.0g，2.16mmol)的溶液氫化19小時。過濾并蒸發(fā)溶劑得到863mg(93％)順式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷1H-NMR(CDCl3)＝δ3.50-3.80(m，3H)，3.85(s，3H)，4.20-4.40(m，3H)，6.80-7.00(m，3H)；MS 428(P++1)。
步驟B在0℃攪拌下，向在25ml二氯甲烷中的400mg(0.94mmol)步驟A產(chǎn)物的溶液中滴加4.7ml(4.7mmol)1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液。在室溫下3小時后，將反應(yīng)物傾入100ml快速攪拌的飽和碳酸氫鈉水溶液中。分出有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到287mg(74％產(chǎn)率)標題物質(zhì)的游離堿。1H-NMR(CDCl3)δ3.35(dd，1H)，4.00(t，2H)，4.21(d，1H)，6.35(ABq，4H)。通過用過量4N HCl二噁烷液處理堿溶液，蒸干并用醚研制來制備相應(yīng)的鹽酸鹽(MS＝415[P++1])。
下面敘述制備實施例1化合物所使用的另一種方法。
步驟A1-{2-[4-(6-甲氧基-3，4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷將無水CeCl3(138g，560mmol)和THF(500ml)的混合物劇烈攪拌2小時。在分離燒瓶中，將1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷(100g，370mmol)的THF(1000ml)液冷卻到-78℃并在20分鐘內(nèi)緩慢加入n-BuLi(2.6M的己烷液，169ml，440mmol)。15分鐘后，經(jīng)套管將溶液加到在-78℃冷卻的CeCl3漿液中并在-78℃下攪拌反應(yīng)2小時。經(jīng)套管將在-78℃下的6-甲氧基-1-四氫萘酮(65.2g，370mmol)的THF(1000ml)溶液加到芳基鈰試劑中。讓反應(yīng)物緩慢升溫至室溫并攪拌總計16小時。將混合物經(jīng)硅藻土墊板過濾。將濾液真空濃縮并加入3N HCl(500ml)和Et2o(500ml)。攪拌15分鐘后，分層。用Et2o(2X)進一步洗滌水層。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到6-甲氧基-1-四氫萘酮(22g)。用5N NaOH堿化水層至pH12并加入15％(NH4)2CO3水溶液(1000ml)。用CH2Cl2(2X)萃取水性混合物。將有機溶液干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮，得到棕色油。將雜質(zhì)蒸餾掉(110-140℃@0.2mmHg)得到產(chǎn)物(74g，57％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92-6.99(m，3H)，6.78(d，J＝2.6Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，5.92(t，J＝4.7Hz，1H)，4.15(t，J＝6.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.94(t，J＝6.0Hz，2H)，2.81(t，J＝7.6Hz，2H)，2.66(m，2H)，2.37(m，2H)，1.84(m，4H)。
步驟B1-{2-[4-(2-溴-6-甲氧基-3，4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷將溴化吡啶翁的過溴化物(21.22g，60.55mmol)分批加到1-{2-[4-(6-甲氧基-3，4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷(23g，72mmol)的THF(700ml)溶液中。將反應(yīng)攪拌60小時。在THF輔助下，經(jīng)硅藻土墊板過濾沉淀物。將灰白色固體溶解在CH2Cl2和MeOH中并經(jīng)硅藻土濾過。用0.5N HCl水溶液洗滌有機溶液，接著用飽和NaHCO3(水溶液)洗滌。將有機溶液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到棕色固體(21.5g，83％)。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(d，J＝2.2Hz，1H)，6.55(m，2H)，4.17(t，J＝6.0Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.96(m，4H)，2.66(m，4H)，1.85(m，4H)。
步驟C1-{2[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷鹽酸鹽(Nafoxidene)鹽酸鹽向1-{2-[4-(2-溴-6-甲氧基-3，4-二氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷(19g，44mmol)，苯基硼酸(7.0g，57mmol)和四(三苯基磷翁)鈀(1.75g，1.51mmol)的THF(300ml)混合液中加入Na2CO3(13g，123mmol)的水(100ml)溶液。將反應(yīng)加熱回流18小時。分層并用H2O洗滌有機層，接著用鹽水洗滌。將有機溶液干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮，得到17.96g棕色固體。將殘留物溶解在1∶1的CH2Cl2和EtOACR的混合液中并加入1N Hcl的Et2O液(100ml)。攪拌2小時后，產(chǎn)品從溶液中結(jié)晶出來并過濾收集到11g物質(zhì)。將母液濃縮至原體的一半，得到另外的7.3g產(chǎn)品。
步驟D順式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-甲氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷。將1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷鹽酸鹽(nafoxidene鹽酸鹽)(75g，162mmol)溶解在1000ml EtOH和300ml MeOH中。加入干燥披Pd(OH)2碳并在50℃和50psi壓力下，在Parr振蕩器上將混合物氫化68小時。用硅藻土濾器濾掉催化劑并真空除去溶劑。將得到的白色固體溶解在CH2Cl2中并用飽和NaHCO3(水溶液)洗滌該溶液。將有機溶液干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮，得到灰白色固體(62.6g，90％)。
步驟E
順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇將順式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷(12g，28mmol)，乙酸(75ml)和48％HBr(75ml)的混合液在100℃加熱15小時。將溶液冷卻并通過過濾收集產(chǎn)生的白色沉淀物。將氫溴酸鹽(9.6g，69％)溶解在CHCl3/MeOH中并和飽和NaH-CO3(水溶液)一起攪拌。分層并用CHCl3/MeOH進一步萃取水層。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮，得到灰白色泡沫產(chǎn)品。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.04(m，3H)，6.74(m，2H)，6.63(d，J＝8.3Hz，2H)，6.50(m，3H)，6.28(d，J＝8.6Hz，2H)，4.14(d，J＝4.9Hz，1H)，3.94(t，J＝5.3Hz，2H)，3.24(dd，J＝12.5，4.1Hz，1H)，2.95(m，4H)，2.78(m，4H)，2.14(m，1H)，1.88(m，4H)，1.68(m，1H)。
實施例2反式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇步驟A在10℃下，向順式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷(500mg，1.17mmol)在10ml二甲基亞砜的溶液中緩慢加入4.7ml(11.7mmol)2.5M正丁基鋰的己烷液。將反應(yīng)升溫至20℃并攪拌19小時。加入水后用乙醚萃取后，合并有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到363mg(73％)的反式-6-甲氧基二氫化萘。1H-NMR(CDCl3)δ3.45(m，2H)，3.82(s，3H)，4.06(d，1H)，4.45(m，2H)，6.80(d，2H)。
步驟B用實施例1步驟B所述的三溴化硼脫保護方法，將363mg(0.85mmol)步驟A產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為240mg(68％)標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ4.02(d，1H)，4.45(m，2H)，7.00(d，2H)。如實施例1步驟B所述方法制備相應(yīng)的鹽酸鹽(MS 414P++1)。
實施例31-(4’-吡咯烷子基乙氧基苯基)-2-(4”-羥基苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽步驟A3-甲氧基苯乙酰-4’-甲氧基苯胺。將20.0g(0.120mole)3-甲氧基苯乙酸和40ml(65.3g，0.549mole)亞硫酰二氯的100ml苯溶液加熱回流2小時并蒸干，得到相應(yīng)的?；?假設(shè)0.120mole)。將?；扰c50ml乙醚混合成漿并在0℃下加到4-甲氧基苯胺的100ml乙醚混合液中。在20℃攪拌過夜后，過濾淤漿，得到固體并用水，5.5％HCl水溶液，水和乙醚洗滌。真空下經(jīng)P2O5干燥4小時，得到19.7g(60％)標題物質(zhì)為白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ3.70(s，2H)，3.77(s，3H)，3.81(s，3H)。
步驟BN-(4-甲氧基苯基)-2’(3”-甲氧基苯乙胺)鹽酸鹽將19.6g(0.072mol)步驟A產(chǎn)物和6.04g(0.159mol)氫化鋰鋁在130ml乙醚和75ml二噁烷中的淤漿在35℃下加熱48小時。加入過量亞硫酸鈉·10H2O并過濾混合物和用5％HCl水溶液洗滌。有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到10.84g標題物質(zhì)的鹽酸鹽(51％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.15(m，2H)，3.42(m，2H)，3.71(s，3H)，3.74(s，3H)。
步驟CN-2-(3’-甲氧苯乙基)-4”-芐氧基苯-4-甲氧基苯胺在20℃下向4.83g(0.164mol)步驟B產(chǎn)物和2.12g(0.0164mmol)二異丙基乙胺在50ml乙醚中的淤漿中加入在50ml乙醚中的0.013mol 4-芐氧基苯甲酰氯[用3.00g(0.013mol)相應(yīng)的苯甲酸和在35ml苯中的7.13g(0.059mol)亞硫酰二氯制備]并將反應(yīng)攪拌過夜。將乙醚溶液從沉淀中傾析出來后，用5％HCl水溶液，水，鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸干，得到5.58g標題物質(zhì)(73％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.00(m，2H)，3.75(m，9H)，4.05(m，2H)。
步驟D1-(4’-芐氧基苯基)-2-(4”-甲氧基苯基)-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉翁氯化物將1.04g(2.22mmol)步驟C產(chǎn)物在5ml磷酰氯中的溶液在100℃加熱2.5小時。將反應(yīng)物蒸發(fā)干并在乙酸乙酯/水之間分配。將乙酸乙酯層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到1.03g標題物質(zhì)油(96％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.46(t，2H)，3.80(s，3H)，4.00(s，3H)，4.55(t，2H)。
步驟E1-(4’-芐氧基苯基)-2-(4”-甲氧基苯基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉向1.00g步驟D產(chǎn)物(2.07mmol)在10ml甲醇的溶液中加入200mg(5.28mmol)硼氫化鈉。在25℃下攪拌19小時后，收集沉淀并真空干燥，得到611mg(66％)標題物質(zhì)的泡沫。1H-NMR(CDCl3)δ2.95(m，2H)，3.50(m，2H)，3.71(s，3H)，3.78(s，3H)，5.09(s，1H)。
步驟F1-(4’-羥苯基)-2-(4”-甲氧基苯基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽將611mg(1.35mmol)步驟E產(chǎn)物在6ml濃HCl水溶液和6ml二惡烷中的溶液在90℃下加熱5小時。真空除去二惡烷并用水稀釋水層。分離得到標題化合物的鹽酸鹽沉淀(155mg，29％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.72(s，3H)，3.76(s，3H)，5.94(s，1H)。
步驟G1-(4’-吡咯烷子基乙氧基苯基)-2-(4”-甲氧基苯基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉向152mg(0.382mmol)步驟F產(chǎn)物在5ml二惡烷和1ml DMF中的淤漿中加入152.8mg(3.82mmol)60％氫化鈉的礦物油分散體。在45℃下攪拌0.5小時后，分批緩慢加入65mg(0.382mmol)2-氯乙基吡咯烷鹽酸鹽并在45℃下攪拌3小時。加入水后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)物。乙酸乙酯層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到203mg粗品并在硅膠上用氯仿/甲醇(99∶1)進行層析，得到78mg(45％)標題物質(zhì)。1H-NMR(CDCl3)δ2.85(m，2H)，3.72(s，3H)，3.79(s，3H)，4.00(t，2H)，5.50(s，1H)。
步驟H1-(4’-吡咯烷子基乙氧基苯基)-2-(4”-羥苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽在0℃下，向75mg(0.164mmol)步驟G產(chǎn)物在5ml二氯甲烷中的溶液中滴加0.82ml(0.82mmol)1.0M三溴化硼的二氯甲烷液。在0℃攪拌0.5小時后，讓反應(yīng)在20℃進行2小時。將反應(yīng)物傾入冰冷飽和碳酸氫鈉水溶液中。濾掉上清液，將樹膠溶于甲醇中，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干，得到53mg(75％)標題化合物的泡沫。1H-NMR(CD3OD)δ4.02(m，2H)，5.50(s，1H)，6.50-7.00(m，11H)。按通常方法制備的鹽酸鹽為白色固體MS 431(P++1)。
實施例41-(6’-吡咯烷子基乙氧基-3’-吡啶基)-2-(4”-羥苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽步驟A1-(6’-氯-3’-吡啶基)-2-(4”-甲氧基苯基)-6-甲氧基-1，2，3，4-甲氫異喹啉用實施例3步驟C所述的方法，通過用6-氯煙酰氯代替4-芐氧基苯甲酰氯，得到標題化合物。
步驟B1-(6’-吡咯烷子基乙氧基-3’-吡啶基)-2-(4”-甲氧基苯基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉將步驟A的產(chǎn)物(500mg，1.31mmol)在10ml甲苯中制成泥漿并用364mg(5.52mmol)氫氧化鉀，346mg(1.31mmol)18-冠醚-6和318mg(2.76mmol)1-(2-羥乙基)吡咯烷來處理。在80℃加熱18小時后，將反應(yīng)物冷卻，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥后過濾并濃縮至干，得到575mg泡沫，在硅膠上用97.5％氯仿/甲醇(9∶1)和2.5％濃NH4OH層析，得到127mg(21％)標題物質(zhì)。1H-NMR(CDCl3)δ2.50(m，4H)，2.90(m，4H)，3.42(m，2H)，3.72(s，3H)，3.79(s，3H)，4.39(t，2H)，5.05(s，1H)。
步驟C按實施例1的方法將步驟B的產(chǎn)物脫保護并用通常的方法轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽得到標題物質(zhì)。1H-NMR(CDCl3)δ2.55(m，2H)，5.45(s，1H)；MS(P++1)432。
實施例51-(4-氮雜雙環(huán)庚烷子基乙氧基苯基)-2-(4”-羥苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(heptano譯為庚?；?。
用實施例3的方法，通過在步驟C，用4-(2’-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷子基乙氧基)苯甲酸代替4-芐氧基苯甲酸，接著進行步驟D，E和H，得到標題化合物為白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ2.95(m，3H)，3.90(s，1H)，4.15(t，3H)，5.42(s，1H)；MS457(P++1)。
實施例6(-)-順式-6-苯基-5-[6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶-3-基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇步驟A5-溴-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶將2，5-二溴吡啶(15.0g，63.3mmol)，粉狀KOH(6.39g，114mmol)，1-(2-羥乙基)吡咯烷(14.58g，126.6mmol)和18-冠醚-6(300mg，1.14mmol)的干甲苯(100ml)溶液加熱至70℃1小時。將溶液冷卻至室溫并加入水和EtOAc。用水和鹽水洗滌有機層。將溶液干燥(Mg-SO4)，過濾并真空濃縮。短路蒸餾(153℃ a 0.1mmHg)得到標題化合物的無色油，經(jīng)冷卻固化(14.9g，87％)。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，4.38(t，J＝5.8Hz，2H)，2.84(t，J＝5.8Hz，2H)，2.62(m，4H)，1.82(m，4H)。
步驟B6-甲氧基-1-[6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，3，4-四氫化萘-1-醇在-78℃下，向5-溴-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶(7.0g，26mmol)的干THF(50mL)溶液中滴加n-BuLi(2.5M己烷液，12.4ml，31.0mmol)。30分鐘后，加入6-甲氧基-1-四氫萘酮(4.55g，25.8mmol)的干THF液。在-78℃下攪拌15分鐘后，將反應(yīng)物開溫至室溫。30分鐘后，將反應(yīng)物傾入NaHCO3水溶液中(飽和)。用EtOAc(2x)萃取水層。將合并的有機溶液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。閃式柱層析(CHCl3∶MeOH，95∶5)得到白色固體的醇(4.23g，44％)。1H-NMR(250MHz，CDCls)δ8.07(d，J＝2.5Hz，1H)，7.49(dd，J＝2.5，8.7Hz，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，6.73(n，3H)，4.45(t，J＝5.7Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.92(t，J＝5.7Hz，2H)，2.76(m，2H)，2.67(m，4H)，2.11(s，1H)，2.08(m，3H)，1.82(m，5H)。
步驟C5-(2-溴-6-甲氧基-3，4-二氫化萘-1-基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶將溴化吡啶翁的過溴化物(3.5g，12.2mmol)加到6-甲氧基-1-[6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶-3-基]-1，2，3，4-四氫化萘-1-醇(3.3g，8.9mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中。將反應(yīng)攪拌18小時并加入NaHCO3水溶液(飽和)。用CH2Cl2萃取水層并用水和鹽水洗滌合并的有機溶液。將有機溶液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。閃式柱層析(CHCl3∶MeOH，95∶5)得到需要的乙烯基溴(2.65，70％)。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ8.0(d，J＝2.4Hz，1H)，7.41(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.69(m，1H)，6.55(m，2H)，4.92(t，J＝5.8Hz，2H)，3.76(s，3H)，2.94(m，6H)，2.64(m，4H)，1.82(m，4H)。
步驟D5-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫化萘-1-基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶在℃下，將苯基鋰(1.8M的環(huán)己烷/乙醚液，3.8mL，7.0mmol)緩慢加到氯化鋅中(0.5M的THF液，14mL，7.0mmol)。攪拌15分鐘后，加入5-(2-溴-6-甲氧基-3，4-二氫化萘-1-基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶(1.0g，2.3mmol)的干THF(20mL)液，接著加Pd(PPh3)4(200mg，0.173mmol)。將反應(yīng)升溫至室溫并加熱回流4小時。將反應(yīng)物傾入NH4Cl的水溶液中(飽和的)。用CHCl3(2x)洗滌水層并用水，再用鹽水洗滌合并的有機溶液。將有機溶液干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。閃式柱層析(CHCl3∶MeOH，95∶5)得到標題化合物(680mg，68％)。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝2.1Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.07(m，5H)，6.68(m，4H)，4.40(t，J＝5.8Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.88(m，6H)，2.71(m，4H)，1.81(m，4H)。
步驟E
順式-5-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶在真空下，將Pd(OH)2(20％，77mg)經(jīng)火焰干燥并加到5-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫化萘-1-基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶(286.4mg，0.6714mmol)的乙酸(50mL)溶液中。在50Psi壓力下和在50℃下，在Parr振蕩器上將混合物氫化16小時。用硅藻土濾板濾掉催化劑并真空除去乙酸。1H-NMR表明，反應(yīng)是完全的并且將殘留物在反應(yīng)條件(50Psi和60℃)下再反應(yīng)6小時。經(jīng)硅藻土過濾除去催化劑并真空除去溶劑。徑向?qū)游?溶劑梯度CH2Cl2-10％MeOH的CH2Cl2液)得到需要的物質(zhì)(207mg，72％)。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ7.19(m，4H)，6.84(m，3H)，6.75(d，J＝2.4Hz，1H)，6.68(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.59(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.40(d，J＝8.4Hz，1H)，4.35(t，J＝5.7Hz，2H)，4.21(d，J＝4.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.38(m，1H)，3.06(m，2H)，2.90(t，J＝5.7Hz，2H)，2.69(m，4H)，2.11(m，2H)，1.84(m，4H)。
步驟F順式-6-苯基-5-[6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶-3-基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇在0℃下，向順式-5-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)吡啶(69.6mg，0.162mmol)的干CH2Cl2(3mL)溶液中加入AlCl3(110mg，0.825mmol)接著加入過量的EtSH(400μl)。0.5小時后，將反應(yīng)升溫至室溫并另外再加入AlCl3(130mg)。0.5小時后，小心地加入NaHCO3的水溶液(飽和的)，并用CH2Cl2/MeOH(3x)萃取水層。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。徑向?qū)游?溶劑梯度，CH2Cl2到15％MeOH的CH2Cl2液)得到脫保護物質(zhì)(64.6mg，96％)為灰白色固體。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ7.18(m，3H)，6.96(d，J＝2.4Hz，1H)，6.82(m，2H)，6.70(d，J＝2.4Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)，6.52(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，5.80(d，J＝8.5Hz，1H)，4.45(m，2H)，4.18(d，J＝4.8Hz，1H)，3.40(n，1H)，3.04(m，3H)，2.75(m，6H)，2.11(m，1H)，1.88(m，4H)。通過層析法，在5cmid×5cm Chirace OD柱上，用含0.05％二乙胺的5％乙醇/95％庚烷洗脫來分離兩個對映體。對映體1Rt＝17.96min，[α]d＝+242(c＝1，MeOH)；對映體2Rt＝28.21min，[α]d＝-295(c＝1，MeOH)。
實施例7順式-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇步驟A向1g 1-[4’-哌啶子基乙氧基苯基]-2-[4”-氟苯基]-6-甲氧基-3，4-二氫化萘(除在步驟C用4-氟苯基硼酸代替苯基硼酸外，如實施例1制備)的35ml乙酸溶液中加入披氫氧化鈀碳(20％，1g)(真空火焰干燥)。在50℃下和50Psi壓力下，在Parr振蕩器上，將混合物氫化4小時。通過硅藻土過濾并濃縮，得到1.2g反應(yīng)粗品，無需進一步純化用于下一步。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.9(m)，3.1(m)，3.25(m)，3.8(s，3H)，4.2(d，1H)，4.25(bd)，6.35(d，2H)，6.5(d，2H)，6.65(m)，6.75(m)，6.8-6.88(m)。M/Z 460(M+1)步驟B將順式-1-[4’-哌啶子基乙氧基苯基]-2-[4”-氟-苯基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-1-基]苯氧基}-乙基)-哌啶(540mg，1.17mmol)的無水CH2Cl2溶液冷卻至0℃，接著滴加BBr3[5.8ml(1M CH2Cl2溶液)，5.88mmol]。將反應(yīng)升溫至室溫并再攪拌1小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)冷卻回0℃并小心地加入NaHCO3水溶液。用CH2Cl2(3x)萃取水層。將有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗品徑向?qū)游?溶劑4∶1乙醚/己烷，1％三乙胺，得到脫保護產(chǎn)品。用1M HCl/乙醚溶液制備鹽酸鹽產(chǎn)品，接著用E-tOAc/THF研制得到126mg產(chǎn)物。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ6.80(m，4H)，6.63(m，4H)，6.50(dd，1H)，6.40(d，2H)，4.22(dd，3H)，3.72(m，2H)，3.48(dd，2H)，3.0(bm，2H)，1.83(m，9H)。M/Z 446(M+1)實施例8(-)順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇同單體一樣，在5cm×5cm Chiralce OD柱上，用99.95％(5％EtOH/95％庚烷)/0.05％二乙胺來分離實施例1外消旋化合物(3g)的對映體，得到1g快速洗脫下的(+)對映體1g緩慢洗脫下的對映體，同外消旋體一樣，二者都擁有完全相同的NMR，MS和TLC行為。或者用R-binap磷酸結(jié)晶的方法也可用于拆開(外消旋混合物)。在20ml甲醇和20ml二氯甲烷中，加入7.6g(0.0184mol)實施例1產(chǎn)物和6.4g(0.0184mol)R-(-)-1，1’-聯(lián)萘-2，2’-二基磷酸氫鹽。溶解后，蒸去溶劑，接著用乙醚研制，得到14.2g外消旋鹽。將該固體混在500mL二惡烷和25mL甲醇中形成泥漿并將得到的混合物加熱至初始固體溶解。放置1小時，產(chǎn)生白色沉淀(6.8g)，收集并且HPLC(用上述條件)表明約73％對映體純度。將該物質(zhì)在250ml純乙醇中制成泥漿并加熱至獲得溶液，此時，將溶液在室溫放置過夜。用冷乙醇，接著用乙醚洗滌收集到的結(jié)晶，得到3.1g 98％對映體純的鹽；也得到第二批產(chǎn)物588mg。當(dāng)在1∶2甲醇/二氯甲烷和1％氫氧化鈉水溶液之間分配時，得到相應(yīng)的游離堿，并將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(HCl的二惡烷液)。用乙腈/二氯甲烷重結(jié)晶，得到與實施例1相應(yīng)的左旋優(yōu)選對映體鹽酸鹽。[α]D＝-330.6(c＝0.05，CH2Cl2；mp.260-263℃。
實施例9順式-6-(4’-羥苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇按制備實施例1所述的方法得到標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ3.12(m，1H)；3.90(m，2H)；4.15(d，1H)；6.15-6.72(m，11H)；FAB MS(M+1)430。
實施例101-(4’-哌啶子基乙氧基苯基)-2-(4”-羥苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽按實施例3步驟G所述的方法，用N-2-氯乙基哌啶鹽酸鹽代替N-2-氯乙基吡咯烷鹽酸鹽得到標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ2.65(m，2H)；2.75(m，2H)；5.45(s，1H)；6.50-7.00(m，11H)，F(xiàn)AB MS(M+1)445。
實施例111-(4’-吡咯烷子基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽用實施例3步驟A所述的方法，用4-氟苯胺代替4-甲氧基苯胺得到標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ2.12(m，2H)；3.65(m，2H)；4.45(m，2H)；6.10(s，1H)；7.5(m，2H)；FAB MS(M+1)433。
實施例121-(4’-吡咯啶子基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽用實施例3步驟A所述的方法，用苯胺代替4-甲氧基苯胺來制備標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.70(m，4H)；2.70(m，2H)；4.00(m，2H)；5.70(s，1H)；6.60-7.25(m，12H)；FABMS(M+1)415。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其光學(xué)和幾何異構(gòu)體；及其與無毒可藥用酸加成鹽，N-氧化物，酯和季銨鹽， 其中A選自CH2和NR；B、D和E獨立地選自CH和N；Y為(a)由1-3個獨立選自R4的取代基取代或未取代的苯基；(b)被或未被1-3個獨立選自R4的取代基取代的萘基；(c)被或未被1-2個獨立選自R4的取代基取代的C3-C8環(huán)烷基；(d)被或未被1-2個獨立選自R4的取代基取代的C3-C8環(huán)烯基；(c)被或未被1-3個獨立選自R4的取代基取代的，含兩個以上選自-O-，-NR2-和-S(O)n-雜原子的五元雜環(huán)；(f)被或未被1-3個獨立選自R4的取代基取代的，含兩個以上選自-O-，-NR2-和-S(O)n-的雜原子的六元雜環(huán)；(g)被或未被1-3個獨立選自R4的取代基取代的，含稠合到苯環(huán)上的五元或六元雜環(huán)的雙環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)含兩個以上選自-O-，-NR2-和-S(O)n-的雜原子；Z1為(a)-(CH2)pW(CH)q-；(b)-O(CH2)pCR5R6-；(c)-O(CH2)pW(CH2)q；(d)-OCHR2CHR3-；或(e)-SCHR2CHR3-；G為(a)-NR7R8；(b) 其中n為0，1或2；m為1，2或3；Z2為-NH-，-O-，-S-，或-CH2-；相鄰的碳原子與或不與一或兩個苯環(huán)稠合并且，用1-3個取代基在碳原子上獨立取代或不取代并且，用選自R4的化學(xué)上適宜的取代基在氮上進行獨立取代或不取代；或(c)含5-12個碳原子的雙環(huán)胺，或橋連或稠合，并且由1-3個獨立選自R4的取代基取代或不取代；Z1和G的結(jié)合可以為 W為(a)-CH2-；(b)-CH＝CH-；(c)-O-；(d)-NR2-；(e)-S(O)n-； (g)-CR2(OH)-；(h)-CONR2-；(i)-NR2CO-；(j) ；或(k)-C≡C-；R為氫或C1-C6烷基；R2和R3獨立地為(a)氫；或(b)C1-C4烷基；R4為(a)氫；(b)鹵素；(c)C1-C6烷基；(d)C1-C4烷氧基；(e)C1-C4酰氧基；(f)C1-C4烷基硫代；(g)C1-C4烷基亞磺酰基；(h)C1-C4烷基磺酰基；(i)羥基(C1-C4)烷基；(j)芳基(C1-C4)烷基；(k)-CO2H；(l)-CN；(m)-CONHOR；(n)-SO2NHR；(o)-NH2；(p)C1-C4烷基氨基；(q)C1-C4二烷基氨基；(r)-NHSO2R；(s)-NO2；(t)-芳基；或(u)-OH。R5和R6獨立地為C1-C8烷基或連在一起形成的C3-C10碳環(huán)；R7和R8獨立地為(a)苯基；(b)飽和的或不飽和的C3-C10碳環(huán)；(c)含兩個以上選自-O-，-N-和-S-雜原子的C3-C10雜環(huán)。(d)H；(e)C1-C6烷基；或(f)與R5或R6形成的3-8元含氮環(huán)；直線或環(huán)形式的R7和R8可由三個以上獨立選自C1-C6烷基，鹵素，烷氧基，羥基和羧基的取代基取代或不取代。由R7和R8形成的環(huán)可與一個苯環(huán)稠合也可以不稠合；e為0，1或2；n為1，2或3；n為0，1或2；p為0，1，2或3；q為0，1，2或3。
2.權(quán)利要求1的化合物，它具有下式結(jié)構(gòu)
3.權(quán)利要求2的化合物，其中G為
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R4為H，OH，F(xiàn)或Cl。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中B和E都為CH。
6.權(quán)利要求4的化合物，其中B為N；E為CH。
7.權(quán)利要求4的化合物，其中B為CH；E為N。
8.權(quán)利要求1的化合物，它為順式-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇。
9.權(quán)利要求1的化合物為(-)-順式-6-苯基-5-[4-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇。
10.權(quán)利要求1的化合物為順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇。
11.權(quán)利要求1的化合物為順式-1-[6’-吡咯烷子基乙氧基-3’-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫化萘。
12.權(quán)利要求1的化合物為1-(4’-吡咯烷子基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
13.權(quán)利要求1的化合物為順式-6-(4’-羥苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-醇。
14.權(quán)利要求1的化合物為1-(4’-吡咯烷子基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
15.治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松的藥用組合物，它包含權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
16.治療或預(yù)防心血管疾病或高膽固醇血癥的藥用組合物，它包含權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
17.治療或預(yù)防前列腺疾病的藥用組合物，它包含權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
18.降低血清膽固醇水平的藥用組合物，它包含權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
19.治療或預(yù)防肥胖的藥用組合物，它包含權(quán)利要求1的化合物和可藥用的載體。
20.治療或預(yù)防哺乳動物骨質(zhì)疏松癥的方法，它包含給予需要此治療的哺乳動物有效量的權(quán)利要求1的化合物。
21.治療或預(yù)防哺乳動物心血管疾病或高膽固醇血癥的方法，它包含給予需要該治療的哺乳動物有效量的權(quán)利要求1的化合物。
22.治療或預(yù)防哺乳動物前列腺疾病的方法，它包含給予需要該治療的哺乳動物有效量的權(quán)利要求1的化合物。
23.降低哺乳動物血清膽固醇水平的方法，它包含給予需要該治療的哺乳動物有效量的式1化合物。
24.治療或預(yù)防哺乳動物肥胖的方法，它包含給予需要該治療的哺乳動物有效量的權(quán)利要求1的化合物。
25.治療或預(yù)防哺乳動物乳腺癌的方法，它包含給予需要該治療的哺乳動物有效量的權(quán)利要求1的化合物。
26.治療或預(yù)防哺乳動物子宮內(nèi)膜異位的方法，它包含給予需要該治療的哺乳動物有效量的權(quán)利要求1的化合物。
27.治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的藥用組合物，它包含權(quán)利要求1化合物和可藥用的載體。
28.治療或預(yù)防乳腺癌的藥用組合物，它包含權(quán)利要求1化合物和可藥用的載體。
29.適用于制備式1化合物的中間體化合物，它為1-{2-[4-(6-甲氧基-3，4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷，或1-{2-[4-(2-溴-6-甲氧基-3，4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷。
全文摘要
用于治療或預(yù)防肥胖，乳腺癌，骨質(zhì)疏松癥，子宮內(nèi)膜異位，心血管疾病和前列腺疾病的上式化合物。
文檔編號A61P35/00GK1136562SQ9610063
公開日1996年11月27日 申請日期1996年1月8日 優(yōu)先權(quán)日1995年1月9日
發(fā)明者K·O·卡莫羅, P·A·D·杰里迪, R·L·羅薩迪 申請人:輝瑞大藥廠