一類含萘環(huán)骨架的二氫吡唑哌嗪衍生物的制備方法及在抗癌藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，是一類含萘環(huán)骨架的二氫吡唑哌嗪衍生物的制備 方法及在抗癌藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 萘環(huán)骨架在各類國際期刊上的報(bào)道非常之多，可以說是化合物結(jié)構(gòu)修飾領(lǐng)域的一 大熱點(diǎn)。除了具有優(yōu)秀的抗菌活性，而且也具有優(yōu)秀的抗腫瘤活性。隨著腫瘤發(fā)生發(fā)展的 機(jī)制逐漸被深入研宄，萘環(huán)化合物逐漸更廣泛地被應(yīng)用于抗腫瘤先導(dǎo)化合物的開發(fā)中。
[0003] 吡唑是一類重要的雜環(huán)化合物，廣泛分布在自然界中。自從含吡唑環(huán)的安替吡啉 被發(fā)現(xiàn)具有鎮(zhèn)痛消炎及退熱作用以來，該類化合物因其具有高效、低毒，以及其環(huán)上取代基 的多方位變換的性質(zhì)而在藥物領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用。研宄發(fā)現(xiàn)吡唑類化合物具有消炎、止 痛、抑菌、殺菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血?jiǎng)┑人幚砘钚浴＝陙?，許多新型吡唑類醫(yī)藥相繼商 品化，對吡唑類化合物的深入研宄已成為當(dāng)今藥物設(shè)計(jì)合成研宄的熱點(diǎn)之一。
[0004] 二氫吡唑是極為重要的含氮的五元雜環(huán)化合物，它具有很多優(yōu)異的生物活性，比 如抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗真菌、抗結(jié)核、殺蟲等活性。它是一個(gè)具有各種藥理特性的結(jié)構(gòu) 性存在亞基，存在普遍藥用生物活性的活性化合物先導(dǎo)。除此之外，由于二氫吡唑多是手 性的，可以導(dǎo)致環(huán)上的取代及分子的構(gòu)象具有更大的多變性，因而，具有更好的生物活性潛 質(zhì)！二氫吡唑類化合物在有機(jī)合成和其他領(lǐng)域中的應(yīng)用越來越廣泛，且手性二氫吡唑類化 合物具有諸多生物及藥理性能，促進(jìn)了藥物的巨大發(fā)展，為以后的藥物開發(fā)研宄提供了很 大的研宄空間，發(fā)展前景非常廣闊，因此構(gòu)建具有二氫吡唑結(jié)構(gòu)的雜環(huán)體系具有重要的意 義，是近幾年被關(guān)注的熱點(diǎn)。
[0005] 哌嗪，又稱六氫吡嗪，是分子中含2個(gè)氮原子的六元雜環(huán)，其生成焓高、熱穩(wěn)定性 好，是富氮雜環(huán)化合物的理想結(jié)構(gòu)單元，為很多藥物的重要組成部分。哌嗪化合物與傳統(tǒng)的 有機(jī)藥物相比，具有更好的氮平衡對稱結(jié)構(gòu)。在有機(jī)合成中引入哌嗪環(huán)，作為藥物的增效基 團(tuán)，可以改善藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，提高藥物的生物活性。
[0006] 哌嗪類化合物廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥、合成樹脂、印染工業(yè)、表面活性劑、防腐劑等 領(lǐng)域，具有很高的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。哌嗪類藥物大多具有作用起效快、副反應(yīng)小、毒性低、無成癮性 等特點(diǎn)，因而受到科研界的廣泛關(guān)注。但是，這類藥物大多水溶性較差，限制了它作為口服 藥和注射藥劑的臨床應(yīng)用。
[0007] 基于此，本發(fā)明將萘環(huán)和二氫吡唑構(gòu)筑于同一分子中，同時(shí)，引入哌嗪基團(tuán)，設(shè)計(jì) 合成了一系列一類含萘環(huán)骨架的二氫吡唑哌嗪衍生物，期望具有更好的生物活性、更高的 選擇性、更低的毒性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 發(fā)明目的：
[0009] 1.提供一類含萘環(huán)骨架的二氫吡唑哌嗪衍生物，以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題。
[0010] 2.提供上述衍生物的制備方法。
[0011] 3.提供一種上述衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0012] 技術(shù)方案：一類含萘環(huán)骨架的二氫吡唑哌嗪衍生物，其具有如式X所示的結(jié)構(gòu)，
[0013]
[0014] 其中，所述 R1選自 H、CH3、CH2CH3、0CH3、0CH 2CH3、F、Cl、fo· ;R2選自 H、CH3、Cl、Br ;R3選自H、C1。
[0015] 一類含萘環(huán)骨架的二氫吡唑哌嗪衍生物的合成過程，它有如下通式：
[0016]

[0018] 在式 I ~式 V 中，所述 R1 選自 H、CH3、CH2CH3、0CH3、OCH 2CH3' F、Cl、Br ;R2選自 H、 CH3、Cl、fc ;R3選自 H、C1。
[0019] 上述的含萘環(huán)骨架的二氫吡唑哌嗪衍生物的合成包括下列步驟：
[0020] 步驟1 :在0±5°C攪拌作用下，將結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物溶于無水甲醇中，并滴 加 SOCl2，轉(zhuǎn)移至20± 10°C攪拌作用下反應(yīng)，制得結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物；各物質(zhì)的摩爾 比為I : SOCl3=I : 2~5,反應(yīng)時(shí)間為6±3h;進(jìn)一步優(yōu)選的摩爾比為1 : 4,優(yōu)選的溫 度分別為〇°C、20°C，優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間6h ;
[0021] 步驟2 :在20±10°C攪拌作用下，依次向反應(yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式III所示的化合 物、如式IV所示的化合物和無水乙醇，逐滴滴加 NaOH水溶液，制得結(jié)構(gòu)如式V所示的化合 物；各物質(zhì)的摩爾比為ΠΙ : IV : NaOH=I : 1 : 3~10, NaOH水溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20~ 50%，反應(yīng)時(shí)間4±2h;進(jìn)一步優(yōu)選的摩爾比為I : 1 : 8,優(yōu)選的NaOH水溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 40%。優(yōu)選的溫度為20°C優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為4h ;
[0022] 步驟3 :在攪拌作用下，依次向反應(yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物、如式V 所示的化合物和無水乙醇，逐滴滴加冰醋酸，回流反應(yīng)后提取得到結(jié)構(gòu)如式VI示的目標(biāo)化 合物；各物質(zhì)的摩爾比為Π : V : AcOH=I : 1~1.5 : 5~20,反應(yīng)時(shí)間為6±2h;進(jìn) 一步優(yōu)選的摩爾比為1 : 1.2 : 8,優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為6h;
[0023] 步驟4:在攪拌作用下，依次向反應(yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物和I : 1 的甲醇、KOH水混合液，逐滴滴加四氫呋喃至溶解，回流反應(yīng)后提取得到結(jié)構(gòu)如式VII示的 目標(biāo)化合物；各物質(zhì)的摩爾比為VI : KOH=I : 5~10, KOH水溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20~60%， 反應(yīng)時(shí)間4±2h;進(jìn)一步優(yōu)選的摩爾比為I : 1 : 8,優(yōu)選的KOH水溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45%， 優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為4h;
[0024] 步驟5 :在0±5°C攪拌作用下，依次向反應(yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式VII所示的化 合物、4-二甲氨基吡啶（DMP)、N-甲基哌嗪、1-羥基苯并三唑（HOBT)、無水二氯甲烷和 1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC. HC1)，攪拌回流，提取得到結(jié)構(gòu)如式 VIII示的目標(biāo)化合物；各物質(zhì)的摩爾比為VII : DMAP : N-甲基哌嗪：HOBT : EDC. HCl =1 : 2~2. 5 : L 2~L 5 : 1~L 2 : 1~L 5,反應(yīng)時(shí)間8±3h ;進(jìn)一步優(yōu)選的摩爾 比為1 : 2.25 : 1.25 : 1.15 : 1.3,優(yōu)選的溫度分別為0°C，優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為8h;
[0025] 本制備方法有效整合了萘環(huán)骨架，二氫吡唑骨架和哌嗪骨架這些藥效基團(tuán)，實(shí)驗(yàn) 可重復(fù)性強(qiáng)，穩(wěn)定性好，實(shí)驗(yàn)反應(yīng)所需條件較簡單，且實(shí)驗(yàn)環(huán)境溫和，產(chǎn)率較好，可在較小投 入情況下進(jìn)行大量生產(chǎn)。
[0026] 有益效果：本發(fā)明對人乳腺癌細(xì)胞（MCF-7)、宮頸癌細(xì)胞（HeLa)、肺癌細(xì)胞（A549) 和肝癌細(xì)胞（HepG2)有明顯的抑制作用，其作用效果與陽性對照藥Celecoxib大致相當(dāng)，部 分該含萘環(huán)骨架的二氫吡唑哌嗪衍生物表現(xiàn)優(yōu)于陽性對照藥，同時(shí)這些衍生物對人腎上皮 細(xì)胞（293T)表現(xiàn)出了相當(dāng)或者優(yōu)于陽性對照藥物Celecoxib的細(xì)胞毒性。因此，本發(fā)明公 開的這類含萘環(huán)骨架的二氫吡唑哌嗪衍生物具有更好的生物活性、更高的選擇性和更低的 毒性。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 本發(fā)明的一個(gè)詳細(xì)實(shí)施方式如下：
[0028] 步驟1 :在0±5°C攪拌作用下，將結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物溶于圓底燒瓶內(nèi)的無水 甲醇中，并逐滴滴加 S0C12,10 ± 5min后，轉(zhuǎn)移至20 ± 10 °C繼續(xù)攪拌6 ± 3h，過濾，干燥，將得 到的固體粗產(chǎn)物溶于無水乙醇重結(jié)晶得到結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物。
[0029] 步驟2 :在20±10°C攪拌作用下，依次向圓底燒瓶中加入結(jié)構(gòu)如式III所示的化合 物、如式IV所示的化合物和無水乙醇，逐滴滴加5~50% NaOH水溶液，反應(yīng)4±2h后，過 濾，得到的固體依次用蒸餾水、冷乙醇、蒸餾水洗滌，干燥，將得到的固體粗產(chǎn)物溶于無水乙 醇重結(jié)晶得到結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物。
[0030] 步驟3 :在攪拌作用下，依次向反應(yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物、如式V 所示的化合物和無水乙醇，逐滴滴加冰醋酸，回流，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)6±2h后，冷卻，過 濾，得到的固體依次用蒸餾水、冷乙醇、蒸餾水洗滌，干燥，將得到的固體粗產(chǎn)物溶于無水乙 醇重結(jié)晶得到結(jié)構(gòu)如式VI所示的目標(biāo)化合物。
[0031] 步驟4:在攪拌作用下，依次向反應(yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物和I : 1 的甲醇、20~60% KOH水溶液混合液，逐滴滴加四氫呋喃至化合物完全溶解，回流，TLC跟 蹤反應(yīng)，反應(yīng)4±2h后，酸化，萃取，旋蒸，將得到的固體粗產(chǎn)物溶于無水乙醇重結(jié)晶得到結(jié) 構(gòu)如式VII所示的化合物。
[0032] 步驟5 :在0±5°C攪拌作用下，依次向反應(yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式VII所示的化合 物、4-二甲氨基吡啶、N-甲基哌嗪、1-羥基苯并三唑，10±5min后，加入1-(3-二甲氨基丙 基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，攪拌回流，TLC跟蹤反應(yīng)，8 ±3h后，反應(yīng)液依次用飽和KHSO4 水溶液、飽和Na2CO3、飽和食鹽水洗滌，之后旋蒸，將得到的固體粗產(chǎn)物溶于無水乙醇重結(jié)晶 得到結(jié)構(gòu)如式VIII所示的化合物。
[0033] 實(shí)施例一：
[0034] N-甲基哌嗪代（4-(5-( α -萘基）-3-苯基-4, 5-二氫吡唑）苯基）甲酮（化合物 80)的制備
[0035]
[0036] 在0°C攪拌作用下，依次向反應(yīng)容器中加入步驟4得到的中間物55、4-二甲氨基吡 啶、1-羥基苯并三唑和無水二氯甲烷，l〇±5min后，加入1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳 二亞胺鹽酸鹽，攪拌回流，TLC跟蹤反應(yīng)（展開劑VAeQEt: V正a@=2 : l)，8±3h后，反應(yīng)液 依次用飽和KHSO4水溶液、飽和Na 2C03、飽和食鹽水洗滌，之后旋蒸，將得到的固體粗產(chǎn)物溶 于無水乙醇重結(jié)晶得到目標(biāo)化合物80。
[0037] 得晶體，產(chǎn)率86.9%。1!1匪1?(01^0-(16,400厘?。?:8.33(8，1!^1^)，8.02((1，了 = 7. 9Hz，1H，ArH)，7. 87 (d，J = 8. 3Hz，1H，ArH)，7. 78 (d，J = 6. 8Hz，2H，ArH)，7. 70 ~7. 58 (m， 2H，ArH)，7. 46 ~7. 35 (m，4H，ArH)，7. 29 ~7. 20 (m，3H，ArH)，6. 96 (d，J = 8. 4Hz，2H，ArH)， 6. 26