卡博替尼的粘酸鹽及其晶型的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及N-(4-{[6, 7-雙（甲基氧基）喹啉-4-基] 氧基}苯基）-N' -(4-氟苯基）環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的粘酸鹽及其晶型。
【背景技術(shù)】
[0002] N- (4- {[6, 7-雙（甲基氧基）喹啉-4-基]氧基}苯基）-Ν' - (4-氟苯基）環(huán)丙 燒-1，1-二甲酰胺，又名卡博替尼（cabozantinib)，由Exelixis公司研發(fā)用于治療轉(zhuǎn)移性 甲狀腺髓樣癌，于2012年11月獲FDA批準(zhǔn)，以蘋果酸鹽的形式上市?？ú┨婺峤Y(jié)構(gòu)如式 (I )所示：
[0003]
[0004] 近一半的藥物分子都是以鹽的形式存在和給藥的。成鹽可改善藥物某些不理想的 物理化學(xué)或生物藥學(xué)性質(zhì)，如改變藥物的溶解度或溶出度、降低引濕性、提高穩(wěn)定性、改變 熔點(diǎn)、改善研磨性能、便于制備純化、提高滲透性等。
[0005] 據(jù)專利US7579473中報(bào)道，化合物式（I )游離堿溶解度極低。因此，原研公司在 專利中CN102388024A進(jìn)行了大量的鹽篩選實(shí)驗(yàn)，最終選擇蘋果酸鹽形式上市，并且，該專 利公開了蘋果酸鹽N-I結(jié)晶型、N-2結(jié)晶型以及非晶型。令人驚奇的，本發(fā)明人在研究過程 中發(fā)現(xiàn)了式（I )化合物的粘酸鹽，其結(jié)晶度高，穩(wěn)定性好，并且，其溶解度比之蘋果酸鹽更 高，對(duì)于提高藥物的生物利用度、藥物療效及安全性具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供式（I )化合物的粘酸鹽。優(yōu)選地，式（I )化合物與 粘酸的配比是1:1。優(yōu)選地，所述的粘酸鹽為結(jié)晶鹽。
[0007] 本發(fā)明提供的式（I )化合物的粘酸鹽是容易獲得的，其制備方法，只需要將式 (I )化合物和粘酸分別溶于溶劑中，使二者進(jìn)行反應(yīng)，即可得到式（I )化合物的粘酸鹽。 所述溶劑可以是乙腈，醇類，酮類，醚類以及上述溶劑分別與水的混合溶劑體系。當(dāng)二者在 溶劑體系中反應(yīng)時(shí)，無需重結(jié)晶操作，析晶即可得到穩(wěn)定的鹽型。
[0008] 本發(fā)明的式（I )化合物的粘酸鹽溶解度更高，有利于提高藥物的生物利用度及 療效。
[0009] 本發(fā)明提供的式（I )化合物的粘酸鹽具有較低的引濕性，在制備過程中無需特 殊的干燥條件，簡化了藥品的制備與后處理工藝，易于工業(yè)化生產(chǎn)。并且，該晶型在不同濕 度條件下水分含量基本保持不變，便于藥品的長期貯存。由于對(duì)儲(chǔ)存條件要求不苛刻，大大 降低了物料儲(chǔ)存以及質(zhì)量控制成本，具有很強(qiáng)的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
[0010] 本發(fā)明提供的式（I )化合物的粘酸鹽具有良好的穩(wěn)定性。并且，目前發(fā)現(xiàn)的粘 酸鹽，只具有單一晶型，能減少多晶型藥物由于轉(zhuǎn)晶導(dǎo)致藥物的療效和安全性的改變。
[0011] 本發(fā)明提供的式（I )化合物的粘酸鹽可用于治療癌癥藥物的制備，特別是用于 治療轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌藥物的制備。
[0012] 藥用組合物，是以式（I )化合物的粘酸鹽為活性成分，添加藥物常用輔料制備而 成。
[0013] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種式（I )化合物的粘酸鹽的結(jié)晶形式，本發(fā)明中 命名為晶型A。
[0014] 本發(fā)明提供的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 13. 4° ±0.2°、25. 5° ±0.2°、19. 6° ±0.2° 處具有特征峰。
[0015] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為24.8°±0.2°、26.6°±0.2°、17.3°±0.2°處具有特征峰。
[0016] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 23.Γ ±0.2°、22·5° ±0.2°、21·8° ±0.2° 處具有特征峰。
[0017] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型Α，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖1所 /Jn 〇
[0018] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型Α，其特征在于，在加熱至208. 8°C附近開始出現(xiàn) 吸熱峰，其差示掃描量熱分析圖基本如圖2所示。
[0019] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征在于，在加熱至179. (TC時(shí)，具有約 1. 50%的重量損失梯度，其熱重分析圖基本如圖3所示。
[0020] 更進(jìn)一步的，所述晶型A是無水晶型。
[0021] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供晶型A的制備方法，其特征在于，其制備方法包括使 式（I )化合物與粘酸反應(yīng)，攪拌析晶即可得到。
[0022] 更進(jìn)一步的，所述反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑為乙腈、醇類、醚類或其與水的混 合溶劑。
[0023] 更進(jìn)一步的，所述的乙腈，醇類，酮類，醚類分別與水的混合體系，按體積比計(jì)優(yōu)選 為乙腈，醇類，酮類，醚類與水的比例為10:1-20:1。
[0024] 更進(jìn)一步的，所述的醇類，優(yōu)選為甲醇，所述酮類，優(yōu)選為丙酮，所述醚類，優(yōu)選為 四氫呋喃。
【附圖說明】
[0025] 圖1為粘酸鹽晶型A的XRPD圖
[0026] 圖2為粘酸鹽晶型A的DSC圖
[0027] 圖3為粘酸鹽晶型A的TGA圖
[0028] 圖4為粘酸鹽晶型A的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)XRH)對(duì)比圖（a為放置前的XRPD圖；b為在4°C 條件下放置30天后的XRPD圖；c為在25°C /60%相對(duì)濕度條件下放置30天后的XRPD圖； d為在40°C /75%相對(duì)濕度條件下放置30天后的XRPD圖）
[0029] 圖5為粘酸鹽晶型A的DVS圖
【具體實(shí)施方式】
[0030] 本發(fā)明中所用到的縮寫的解釋如下：
[0031] XRPD :X射線粉末衍射
[0032] DSC :差示掃描量熱分析
[0033] TGA :熱重分析
[0034] DVS :動(dòng)態(tài)水分吸附
[0035] NMR :核磁共振
[0036] 本發(fā)明所述的X射線粉末衍射圖在Panalytical Empyrean X射線粉末衍射儀上 采集。本發(fā)明所述的X射線粉末衍射的方法參數(shù)如下：
[0037] X射線反射參數(shù)：Cu, K α
[0038] Κα? (A)； I. 540598 ； Κα2 (A)； I. 544426
[0039] K α 2/Κ α 1 強(qiáng)度比例：〇· 50
[0040] 電壓：45仟伏特（kV)
[0041] 電流：40毫安培（mA)
[0042] 發(fā)散狹縫：自動(dòng)
[0043] 掃描模式：連續(xù)
[0044] 掃描范圍：自3.0至40.0度
[0045] 取樣步長：0· 013度
[0046] 本發(fā)明所述的差示掃描量熱分析（DSC)圖在TA Q2000上采集。本發(fā)明所述的差 示掃描量熱分析（DSC)的方法參數(shù)如下：
[0047] 掃描速率：10°C/min
[0048] 保護(hù)氣體：氮?dú)?br>[0049] 本發(fā)明所述的熱重分析（TGA)圖在TA Q5000上采集。本發(fā)明所述的熱重分析 (TGA)的方法參數(shù)如下：
[0050] 掃描速率：10°C/min
[0051] 保護(hù)氣體：氮?dú)?br>[0052] 本發(fā)明所述動(dòng)態(tài)水分吸附（DVS)圖在由SMS公司（Surface Measurement Systems Ltd.)生產(chǎn)的Intrinsic動(dòng)態(tài)水分吸附儀上采集。所述的動(dòng)態(tài)水分吸附儀的方法參數(shù)如下：
[0053]
[0054]
[0055] 實(shí)施例1
[0056] N- (4- {[6, 7-雙（甲基氧基）喹啉-4-基]氧基}苯基）-Ν' - (4-氟苯基）環(huán)丙 烷-1，1-二甲酰胺粘酸鹽的制備方法：
[0057] 將200mg N- (4- {[6, 7-雙（甲基氧基）喹啉-4-基]氧基}苯基）-Ν' - (4-氟苯 基）環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺的粉末溶解于8. OmL乙腈溶劑體系，再加入84