含喹唑啉環(huán)殼聚糖衍生物及制備方法和生物活性的制作方法
【技術領域】
[0001 ]本發(fā)明屬于含喹唑啉環(huán)殼聚糖衍生物及其制備方法和生物活性。
【背景技術】
[0002] 近年來大量研究資料表明，喹唑啉類化合物表現(xiàn)出良好的生物活性，特別是在抑 制EGF受體及其酪氨酸激酶磷酸化方面尤為突出。每年有大量的文獻、專利、論文等報道。在 醫(yī)藥方面，如商品化的抗腫瘤藥物11'68 83(201839)、1&1'〇6￥3(031-774)、抗高血壓藥哌唑嗪 (Prazosin)和多沙唑嗪(Doxazosin)、消炎藥丙喹酮、利尿藥甲苯喹酮等分子結構中均存在 喹唑啉環(huán)。喹唑啉類化合物還表現(xiàn)出抗瘧、抗炎、抑菌、抗結核、抗糖尿病、抗腫瘤和抗HI V活 性，部分喹唑啉酮類化合物還具有鎮(zhèn)靜催眠和利尿功能。喹唑啉類化合物具有如此廣泛的 生物活性，引起了醫(yī)藥研究人員和化學工作者的極大興趣。為了尋找喹唑啉類化合物的作 用位點，Lim等（Lim, J. K. ; Negash, K. ; Hanraham, S. M. ; VanBrocklin , H. F. Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2000, 43, 1183-1191)以 PD 153035為先導化合物，用兩種不同的方法合成了兩個帶[I125]放射性標記的喹唑啉化合 物，用帶分光光度計檢測器的HPLC測定其純度，測得目標化合物對EGFR-TK的IC 5q分別為 0.025和0.006 nmol/L，其抑制EGFR的活性優(yōu)于153035;并測定了其放射活性，通過放射 性跟蹤測定，找到了作用位點。2002年Lee等（Lee, J. Y.; Park, Y. K.; Seo，S. H.; Yang, B. S.; Park, H.; Lee, Y. S. Arch. Pharm. Pharm.Med. Chem. 2002, 335 (10)，487-494.)報道了一類EGF受體酪氨酸激酶受體的抑制劑--7-取代-[1，4]二氧六 環(huán)[2，3-g]喹唑啉類化合物，通過對A431細胞、HCTl 16細胞、SUN638細胞EGF受體酪氨酸激 酶的生物測試表明，其活性優(yōu)于或接近PD 153035的活性。2006年Ballard等(Ballard P， Bradbury R H, Harris C S, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16 (6), 1633-1637)設計合成了 一類對EGFR具抑制活性的新型4-芳胺基喹唑啉化合物，部分目標化 合物的IC5Q在2 nmol/L以下。2007年Wissner等（Wissner A, Fraser H L, Ingalls C L, et al. Bioorg. Med. Chem. , 2007, 15 (11), 3635-3648)報道了一類新型4-醌胺喹唑 啉化合物對EGFR表現(xiàn)出良好的抑制作用，部分目標化合物的I C5q可達2.6 nmo I/L。Gong等 (Gong G, Xie Y, Liu Y, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19 (4), 1191-1194)報道了一類2-噻吩取代-4-肼基取代喹唑啉類化合物，與以往發(fā)現(xiàn)的喹唑啉類化合物 能阻斷NF-kB傳導活性不同，此類化合物能促進NF-kB的傳導活性。
[0003] 2012年，Juvale等人（Juvale K, Wiese M. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012，22: 6766-6769.)設計并合成了一系列4-芳胺喹唑啉類化合物，分別用 N〇2、CN、CF3對喹唑啉環(huán)上C-4位的芳胺進行修飾，測試結果表明，在合成的目標產(chǎn)物中，某化 合物具有最高的抑制活性，IC5Q值在0.10-0.16 ymol/LeFatmah等人(Fatmah A M, Ghada S, Shahenda M, et al. European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 47: 65-72.)設計并合成了一系列噻唑并[2,3-b]喹唑啉類化合物，該課題組將所有目標產(chǎn)物在NCI (美國國家癌癥研究所)做了60種癌細胞的體外抗癌活性測試，部分目標化合物的活性是5- 氣尿啼啶（5-FU)的7-9倍。Hu等人（Hu S J, Xie G J, Zhang D X，et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012，22: 6301-6305.)設計并合成了一系列喹唑啉芳 胺混合冠醚類化合物作為EGFR抑制劑，部分目標化合物表現(xiàn)出優(yōu)異活性，對EGFR的IC 5q值均 為2 nmol/L，對酪氨酸磷酸化的IC5Q值均為45 nmol/L。
[0004] 2013年Li 等人（Li S L，Wang X，He Y，et al · European Journal of Medicinal Chemistry, 2013，67: 293-301)設計并合成了新的氮芥類喹唑啉化合物，并 對其做了 5種癌細胞(HepG2、SH-SY5Y、DU145、MCF-7和A549)和一種人類細胞(GES-l)的體外 抗癌活性測試，發(fā)現(xiàn)在HepG2的移植瘤模型中，某化合物在對癌細胞的生長抑制過程中，體 內毒性控制很低，展現(xiàn)出極大的藥用意義。Zhang等人(Zhang L, Fan C W, Guo Z R, et al. European Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 69: 833-841.)設計并合成了 一系列拉帕替尼（Lapatinib)類衍生物。與拉帕替尼相比，部分化合物對BT-474和NCI-N87 這兩種細胞具有更強的抑制活性，進一步研究發(fā)現(xiàn)，此類化合物在體內抑制能力強效的原 因是它自身優(yōu)秀的水溶性和口服生物利用度。Zhang等人（Zhang X，Peng T，Ji X，et al · Bioorganic & Medicinal Chemistry，2013，21: 7988-7998 ·)設計并合成了一系列 4_芳胺-6-取代喹唑啉類化合物，并考察了該類化合物的EGFR抑制活性和構效關系。研究結 果表明，該系列化合物均表現(xiàn)出良好的生物抑制活性，IC 5q值的范圍在0.024-1.175 ymol/L 之間。
[0005] 2014年，Barbosa等人（Barbosa M L C，Lima L M，Tesch R，et al · European Journal of Medicinal Chemistry，2014，71: 1-14.)設計并合成了一系列新型的2-氯-4-芳胺喹唑啉類化合物作為EGFR和VEGFR-2的雙重抑制劑，測試結果表明，對EGFR和VEGFR-2 的最好的 IC5Q 值分別為 0.90 ymol/L和 1.17 ymol/UWaiker 等人（Waiker D K, Karthikeyan C, Poongavanam V, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2014, 22: 1909-1915.)設計并合成了新型的4-芳胺喹唑啉類衍生物，并以阿爾茨海默病的蛋白 激酶的潛在抑制劑進行測試評估，測試結果表明，某化合物對于CLKl和GSK_3a/i3可作為有 設計和開發(fā)價值的雙重抑制劑，對阿爾茨海默病也有潛在的治療應用。Chae等人(Chae J L, Kwang-Seok 0, Jae D H, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2014，24: 4080-4083.)發(fā)現(xiàn)的小分子EphA2抑制劑中，一系列含6-甲氧基-7-(嗎啉-2-基 甲氧基）的4-芳胺喹唑啉類化合物通過高通量篩選被確認為新型熱點，通過在喹唑啉骨架 上引入苯胺取代基可以對EphA2的抑制能力有效加強。測試結果表明，大部分目標產(chǎn)物對 EphA2都表現(xiàn)出良好的抑制能力，最好的IC5q=O. 16 ymol/L。
[0006] 近兩年Cheng等人（Cheng W Y，Yuan Y T，Qiu N，et al · Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2014, 22: 6796-6805; Cheng, ff Y, Zhu S J, Ma X D, et al. European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 89: 826-834.)先后設計并合成了 一系列含2-硝基咪唑的4-芳胺喹唑啉類化合物、4-芳胺喹唑啉類化合物作為EGFR抑制劑， 大部分新化合物與吉非替尼相比，在低氧和缺氧環(huán)境下對HT-29細胞的抗增殖活性有更卓 越的表現(xiàn)，并研究了某一化合物在缺氧條件下的還原激活作用比在低氧條件下更穩(wěn)定。
[0007] 殼聚糖又叫做脫乙酰甲殼素，是由自然界中廣泛都有的的幾丁質通過脫乙?；?備得到。自1859年法國人Rouget最初研究獲得殼聚糖后，這類自然高分子的生物官的活性 和相容性、無副作用、血液相容性、微生物降解作用等優(yōu)良性能被各行各業(yè)普遍的關心，在 醫(yī)藥行業(yè)、化工行業(yè)、食品行業(yè)、水處理行業(yè)、化妝用品、金屬提取部門和回收部門、生化行 業(yè)和生物醫(yī)學工程應用。殼聚糖的在特定條件下能產(chǎn)生烷基化的、羧甲基化作用、?；?功能、磺化、硝化、??化、氧化、水解、復原、縮合、絡合等化學反應，能夠生成很多種不同差別 的殼聚糖衍生物，從而擴展了殼聚糖的實濺應用范籌。在化妝品行業(yè)，殼聚糖功用在護膚品 方面是當前高當化妝品所用的成分，品牌中含有殼聚糖的護膚品有法國MedSpa、法國 Channel、美國雅詩蘭黛等諸多著名品牌。在控制膽固醇方面，殼聚糖有兩個機制能降低人 體內膽固醇。其中一個是阻止其對脂肪的吸收，另一個是作用其將人體血液的膽固醇排泄 出去。這兩種機制使殼聚糖成為人體內強膽固醇排除劑的功能。殼聚糖是一種純自然藥用 原料，具備巨大的陰離子吸附力，適用于減少體內的膽固醇且沒有任何反作用。在預防和控 制高血壓方面，殼聚糖經(jīng)過本身的氯離子和氨根離子之間的吸附功用，滲出氯離子，可減少 血管收縮素 II，有助于防備高血壓病，高分子量的殼聚糖像消化纖維相似有著重要功用，但 在腸內不會被吸取。還可作為果蔬保鮮劑，殼聚糖作為保鮮膜的保鮮膜，具有滲透性，耐水 性，能夠對各類氣體份子和水份子增添穿透阻力，造成了一種微氣調情況的功用，是果蔬構 架內的二氧化碳含量增加，氧氣含量下降，使其呼吸作用消弱來使其水分消散，放緩的水果 和蔬菜的組織和結構的老化，從而有效的采后壽命的延長水果和蔬菜。
[0008] 本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)把喹唑啉環(huán)引入殼聚糖分子結構中，經(jīng)活性測試發(fā)現(xiàn)具有一定的 抗腫瘤活性，細胞毒性大大降低，這可能與殼聚糖和喹唑啉雙重協(xié)同作用有關。

【發(fā)明內容】

[0009] -種用于抗腫瘤的藥物，其