專利名稱：噠嗪并吲哚類衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及定義如下的通式I的衍生物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物
其中 R1為氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基； X為氫、鹵素原子； A為氫、C1-C4烷基； Z為一個直接鍵或C1-C6亞烷基； Ar1為苯基、萘基或5-10元雜芳基，所述雜芳基可以含有1-4個選自O(shè)、N和S的雜原子，且Ar1可任選1-3個相同或不同的R5取代； m為1-6之間的整數(shù)； Q為-Y-R2-Ar2，或者為；
Y為-S-，
R2為直接鍵、C1-C6亞烷基； Ar2為苯基、萘基或5-10元雜芳基，所述雜芳基可以含有1-4個選自O(shè)、N和S的雜原子，且Ar2可任選1-3個相同或不同的R6取代； R3和R4相同或不同，分別獨立地選自氫、氨基、C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，它們可以被1-3個相同或不同的R5任選取代； 或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成胍基、5-10元雜環(huán)基或5-10元雜芳基，所述雜環(huán)基和雜芳基除了與R3和R4連接的氮原子外，可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，除了R3和R4所連接的氮原子外，所述雜環(huán)基任選包括1或2個碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜環(huán)基和雜芳基可以被1-3個相同或不同的R5任選取代； R5為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺?；1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基?；?、氨基甲?；-C1-C4烷基氨基甲?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；被酋；-C1-C4烷基氨基磺?；，N-二C1-C4烷基氨基磺酰基、C1-C3亞烷基二氧基，以及選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的飽和雜環(huán)基，并且該飽和雜環(huán)基可以帶有1-2個選自氧代、羥基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基和硝基的取代基； R6為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基?；?、氨基甲酰基、N-C1-C4烷基氨基甲?；，N-二C1-C4烷基氨基甲?；?、氨基磺?；?、N-C1-C4烷基氨基磺?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基磺?；蛘逺6為
R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基，它們可以被1-3個相同或不同的R5任選取代，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基除了與R7和R8連接的氮原子外，可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，可以被1-3個相同或不同的R5任選取代。
本發(fā)明優(yōu)選涉及定義如通式I的衍生物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物 其中 R1為氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基； X為氫、鹵素原子； A為氫、C1-C4烷基； Z為一個直接鍵或C1-C4亞烷基； Ar1為苯基，且Ar1可任選1-3個相同或不同的R5取代； m為1-6之間的整數(shù)； Q為-Y-R2-Ar2，或者為
Y為-S-，
R2為直接鍵、C1-C6亞烷基； Ar2為苯基、萘基或5-6元雜芳基，所述雜芳基可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，且Ar2可任選1-3個相同或不同的R6取代； R3和R4相同或不同，分別獨立地選自氫、氨基、C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，它們可以被1-3個相同或不同的R5任選取代； 或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起5-10元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了與R3和R4連接的氮原子外，可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，除了R3和R4所連接的氮原子外，所述雜環(huán)基任選包括1或2個碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜環(huán)基可以被1-3個相同或不同的R5任選取代； R5為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基酰基、氨基甲?；?、N-C1-C4烷基氨基甲?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；被酋；-C1-C4烷基氨基磺?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基磺?；?、C1-C3亞烷基二氧基，以及選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的飽和雜環(huán)基，并且該飽和雜環(huán)基可以帶有1-2個選自氧代、羥基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、硝基的取代基； R6為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基?；被柞；-C1-C4烷基氨基甲?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；?、氨基磺酰基、N-C1-C4烷基氨基磺?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基磺?；蛘逺6為
R7、R6相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基，它們可以被1-3個相同或不同的R5任選取代，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基除了與R7和R8連接的氮原子外，可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，可以被1～3個相同或不同的R5任選取代。
本發(fā)明特別優(yōu)選涉及定義如通式I的衍生物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物 其中 R1為氫、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基； X為氫、鹵素原子； A為氫； Z為一個直接鍵； Ar1為苯基，且Ar1可任選1-3個相同或不同的R5取代； m為1-4之間的整數(shù)； Q為-Y-R2-Ar2，或者為
Y為-S-，
R2為C1-C4亞烷基； Ar2為5-6元雜芳基，所述雜芳基可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，且Ar2可任選1-3個相同或不同的R6取代； R3和R4相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基； 或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了與R3和R4連接的氮原子外，可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，所述雜環(huán)基可以被1～3個相同或不同的R5任選取代； R5為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基酰基、氨基甲?；?、N-C1-C4烷基氨基甲?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C1-C4烷基氨基磺?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基磺?；?、C1-C3亞烷基二氧基，以及選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的飽和雜環(huán)基，并且該飽和雜環(huán)基可以帶有1-2個選自氧代、羥基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、硝基的取代基； R6為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基?；?、氨基甲?；?、N-C1-C4烷基氨基甲?；，N-二C1-C4烷基氨基甲?；?、氨基磺?；?、 N-C1-C4烷基氨基磺?；，N-二C1-C4烷基氨基磺?；?，或者R6為
R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基除了與R7和R8連接的氮原子外，可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，可以被1～3個相同或不同的R5任選取代。
本發(fā)明特別還優(yōu)選涉及定義如通式I的衍生物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物 其中 R1為氫、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基； X為氫、鹵素原子； A為氫； Z為一個直接鍵； Ar1為苯基，且Ar1可任選1-3個相同或不同的R5取代； m為1-4之間的整數(shù)； Q為-Y-R2-Ar2，或者為
Y為-S-，
R2為C1-C4亞烷基； Ar2為呋喃、噻吩、吡咯，且Ar2可任選1-3個相同或不同的R6取代； R3和R4相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基；或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基，哌啶基、嗎啉基，噻唑啉基和N-(C1-C4)烷基哌嗪基； R5為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基?；?、氨基甲?；-C1-C4烷基氨基甲?；，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C1-C4烷基氨基磺?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基磺酰基、C1-C3亞烷基二氧基，以及選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的飽和雜環(huán)基，并且該飽和雜環(huán)基可以帶有1-2個選自氧代、羥基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、硝基的取代基； R6為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基酰基、氨基甲?；?、N-C1-C4烷基氨基甲酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；?、氨基磺?；-C1-C4烷基氨基磺?；，N-二C1-C4烷基氨基磺?；?，或者R6為
R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、噻唑啉基和N-烷基哌嗪基。
本發(fā)明特別還優(yōu)選涉及定義如通式I的衍生物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，即以上所述的化合物中，X為溴原子； 本發(fā)明特別還優(yōu)選涉及定義如下的通式I衍生物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，以上所述的化合物，R1為甲基、環(huán)丙基。本發(fā)明特別還優(yōu)選涉及定義如下的通式I衍生物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，Q為-Y-R2-Ar2，R2為亞甲基，Ar2為呋喃基，且在5位上被

取代； R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、噻唑啉基和N-(C1-C4)烷基哌嗪基。
本發(fā)明特別還優(yōu)選涉及定義如通式I的化合物，其中Q為-Y-R2-Ar2，R2為亞甲基，Ar2為呋喃基，且在5位上被

取代；-NR7R8選自二甲氨基、甲基異丙基氨基、二乙氨基、吡咯烷基、N-甲基哌嗪基、哌啶基和嗎啉基。
本發(fā)明特別還優(yōu)選涉及定義如通式I的衍生物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，Y為-S-，
本發(fā)明最優(yōu)選涉及定義如通式I的衍生物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物 5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 5-環(huán)丙基-1-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[3-(二甲氨基)丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 5-環(huán)丙基-1-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-8-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 5-環(huán)丙基-1-[(3，5-二氟苯基)氨基]-8-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[4-(二甲氨基)丁氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[4-(1-哌啶基)丁氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 5-環(huán)丙基-1-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-8-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 5-環(huán)丙基-1-[(4-三氟甲氧基苯基)氨基]-8-[3-[[5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基呋喃-2-基]甲硫基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(1-吡咯烷基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 5-甲基-1-[(3，4-二氟苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 5-環(huán)丙基-1-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(1-吡咯烷基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(1-吡咯烷基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 5-環(huán)丙基-1-[(3-氟苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(1-吡咯烷基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 5-環(huán)丙基-1-[(3-氟苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲氧基苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(1-吡咯烷基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 5-甲基-1-[(3-氟苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[4-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]丁氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 5-甲基-1-[(4-三氟甲氧基苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺?；鵠丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(二乙氨基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺?；鵠丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(1-吡咯烷基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺酰基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲基-4-氟苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺?；鵠丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲氧基苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(1-吡咯烷基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺?；鵠丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(1-吡咯烷基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺?；鵠乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺?；鵠乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲氧基苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺?；鵠乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 而且，按照本發(fā)明所屬領(lǐng)域的一些通常方法，本發(fā)明中I的噠嗪并[4，5-b]吲哚類衍生物可以與酸生成藥學(xué)上可接受的鹽。酸包括無機酸或有機酸，包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、草酸、灑石酸、苯磺酸、苯甲酸或?qū)妆交撬岬取?br> 本發(fā)明衍生物可以以立體異構(gòu)體形式存在，這些立體異構(gòu)形式可以是對映體或非對映體。本發(fā)明既涉及對映體或非對映體，也涉及它們各自的混合物，象非對映體一樣，可按照自身已知的方法將外消旋形式分離成為立體異構(gòu)的單一組分。
此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明衍生物的前藥。本發(fā)明衍生物的前藥是通式I的衍生物，它們自身雖然具有較弱的活性或甚至沒有活性，但是在給藥后，在生理條件下(例如通過代謝、溶劑分解或另外的方式)被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的生物活性形式。
本發(fā)明中“鹵素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直鏈或支鏈的烷基；“亞烷基”是指直鏈或支鏈的亞烷基；“環(huán)烷基”是指取代或未取代的環(huán)烷基；雜芳基包括含有一個或多個選自O(shè)、N和S的雜原子，其中每個雜芳基的環(huán)狀體系可以是單環(huán)或多環(huán)的，環(huán)狀體系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基等；飽和雜環(huán)基包括含有一個或多個選自O(shè)、N和S的雜原子，環(huán)狀體系可以是單環(huán)或多環(huán)的，如吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本發(fā)明的特定衍生物可具有不對稱中心，因此以不同的對映體和非對映體的形式存在。本發(fā)明涉及本發(fā)明衍生物的所有旋光異構(gòu)體、消旋體及其混合物?！跋w”是指含有等量的一對對映異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明可以含有上式I的噠嗪并[4，5-b]吲哚類衍生物，及其光學(xué)活性體或消旋體、非對映異構(gòu)體混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物作為活性成分，與藥學(xué)上可接受的載體或賦型劑混合制備成組合物，并制備成臨床上可接受的劑型，如所述藥學(xué)上可接受的賦型劑是指任何可用于藥學(xué)領(lǐng)域的稀釋劑、輔助劑和/或載體。本發(fā)明的衍生物可以與其他活性成分組合使用，只要它們不產(chǎn)生其他不利的作用，例如過敏反應(yīng)。
本發(fā)明的藥物組合物可配制成若干種劑型，其中含有藥學(xué)領(lǐng)域中常用的一些賦形劑；例如，口服制劑(膠囊劑，溶液或混懸液)；可注射的制劑(可注射的溶液或混懸液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制劑(軟膏或溶液)。
用于本發(fā)明藥物組合物的載體是藥學(xué)領(lǐng)域中可得到的常見類型，包括口服制劑用的粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、懸浮劑、無色素、矯味劑等；可注射制劑用的防腐劑、加溶劑、穩(wěn)定劑等；局部制劑用的基質(zhì)、稀釋劑、潤滑劑、防腐劑等。藥物制劑可以經(jīng)口服或胃腸外方式(例如靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或局部)給藥，如果某些藥物在胃部條件下是不穩(wěn)定的，可將其配制成腸衣片劑。
本發(fā)明是通過如下方法制備而成的 (1)按照本發(fā)明的通式I化合物，其中，Q為-Y-R2-Ar2，或為
其它取代基如發(fā)明內(nèi)容部分所定義。以化合物1-a為起始原料，在醋酸中與六次甲基四胺(烏洛托品)反應(yīng)，再經(jīng)酸性水解后得到化合物1-b，然后與Cl(CH2)mBr發(fā)生取代反應(yīng)，制得化合物1-c。在冰醋酸中，1-c與水合肼反應(yīng)制得1-羥基噠嗪并[4，5-b]吲哚類衍生物，然后經(jīng)氯代、1位與胺發(fā)生取代反應(yīng)、8位側(cè)鏈與胺發(fā)生取代后，最終制得化合物I-i，反應(yīng)式如下

(2)按照本發(fā)明的通式I衍生物，其中Q為-Y-R2-Ar2，Y為-S-，

；R2為直接鍵、C1-C6亞烷基；Ar2為苯基、萘基或5-10元雜芳基，所述雜芳基可以含有1-4個選自O(shè)、N和S的雜原子，且Ar2可任選1-3個相同或不同的R6取代；R6為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺?；1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基?；被柞；?、N-C1-C4烷基氨基甲?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基、氨基磺?；?、N-C1-C4烷基氨基磺?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基磺?；?；或者R6為-CH2NR7R8；R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基，它們可以被1-3個相同或不同的R5任選取代，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基除了與R7和R8連接的氮原子外，可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，可以被1-3個相同或不同的R5任選取代。其它取代基如發(fā)明內(nèi)容部分所定義。以按照(1)的方法制備得到的化合物1-f為原料，和Ar2R2SH發(fā)生取代反應(yīng)得到化合物I-ii，經(jīng)過過硼酸鈉氧化后可制得化合物I-iii，在冰醋酸中，以過氧化氫溶液為氧化劑，可制得硫為雙氧化的產(chǎn)物I-iv，反應(yīng)式如下
(3)按照本發(fā)明的通式I衍生物，其中Q為-Y-R2-Ar2，Y為-S-，

；R2為直接鍵、C1-C6亞烷基；Ar2為吡咯基、噻吩基和呋喃基，并且，所述吡咯基、噻吩基和呋喃基在5位上被

取代；R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基，它們可以被1-3個相同或不同的R5任選取代，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基除了與R7和R8連接的氮原子外，可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，可以被1-3個相同或不同的R5任選取代。其它取代基如發(fā)明內(nèi)容部分所定義。以按照路線1的方法制備得到的化合物1-f為原料，和吡咯、噻吩或者呋喃取代的硫醇或硫酚發(fā)生取代反應(yīng)得到化合物1-g，然后與

、甲醛溶液在冰醋酸中進行Mannich反應(yīng)，制得化合物I-v，然后經(jīng)過硼酸鈉氧化后可制得化合物I-vi，在冰醋酸中，以過氧化氫溶液為氧化劑，可制得硫為雙氧化的產(chǎn)物I-vii，反應(yīng)式如下
在(1)中，所用起始原料1-a是按照A和B所提供的方法制備的。當X為溴或氫時，按照如下A的方法制備，以乙酰乙酸乙酯為起始原料，經(jīng)與胺加成、與對苯醌發(fā)生Nenitzecu環(huán)合、?；缓筮x擇不同的溴化試劑即溴素或者N-溴代丁二酰亞胺(NBS)反應(yīng)制得化合物1-a。當X為其他鹵素，如氟、氯、碘，其制備方法按照下述B方法制備，以乙酰乙酸乙酯為起始原料，經(jīng)與胺加成、與取代的對苯醌發(fā)生Nenitzecu環(huán)合、?；缓箐宕吹没衔?-a
本發(fā)明中具有一個手性中心的分子以外消旋混合物的形式存在，具有兩個或更多個手性中心的分子是作為非對映體的外消旋混合物存在。
本發(fā)明化合物及其組合物具有抑制蛋白酪氨酸激酶活性的特征，因此本發(fā)明化合物具有抗增生性質(zhì)。并可以用于蛋白酪氨酸激酶受體抑制劑單獨或部分間介的疾病或病癥的治療，即化合物可以在需要這類治療的哺乳動物體內(nèi)用于產(chǎn)生蛋白酪氨酸激酶受體抑制作用。
本發(fā)明化合物及其組合物可以用于提供抗增生作用的癌癥的治療，尤其治療蛋白酪氨酸激酶受體敏感的癌癥如乳腺、肺、結(jié)腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、胰腺和卵巢的癌。本發(fā)明化合物也被期望可以用于治療其他細胞增生疾病如牛皮癬、良性前列腺肥大、動脈粥樣硬化和再狹窄。另外預(yù)期本發(fā)明的喹唑啉衍生物將具有抗白血病、淋巴惡性和固體腫瘤如在組織如肝、腎、前列腺和胰腺中的癌和肉瘤范圍的活性。
另外，也預(yù)期本發(fā)明化合物可用于治療其它細胞增生的疾病，其中包括通過受體蛋白酪氨酸激酶標記，包括還未確定的受體蛋白酪氨酸激酶的畸變細胞。這類疾病包括，例如，炎癥、血管生成、血管再狹窄，免疫學(xué)疾病、胰腺病、腎病和胚成熟和移植。
本發(fā)明的衍生物可作為活性成分用于制備治療和/或預(yù)防各種癌癥。上式I的噠嗪并[4，5-b]吲哚類衍生物用于患者的臨床劑量必需依賴被治療的主體、給藥的具體途徑、被治療疾病的嚴重性而變化，而最佳劑量由治療具體患者的醫(yī)生確定。
本發(fā)明活性化合物可作為一種抗癌藥物使用，或者可以與一種或多種其它抗腫瘤藥物聯(lián)合使用。聯(lián)合治療通過將各個治療組分同時、順序或間隔給藥來實現(xiàn)。
本發(fā)明制備方法簡單，可操作性強，體外抗腫瘤活性試驗表明本發(fā)明的噠嗪并[4，5-b]吲哚類衍生物具有抗癌作用，因此，它可以用作制備治療和/或預(yù)防癌癥的藥物。

具體實施例方式 部分中間體的制備 1、化合物1-a的制備 當X為溴時，按照制備通法1(A)進行制備；當X為氫時，按照制備通法2(A)進行制備；當X為其他鹵素，如氟、氯、碘，則按照制備通法3(B)進行制備。
制備通法1 步驟A3-氨基(烴基氨基)-2-丁烯酸酯(a)的制備 安裝氣體發(fā)生裝置，在三頸瓶中加入50％氫氧化鈉溶液300mL，在攪拌微熱下，滴加氨水或者甲胺溶液或乙胺水溶液(1.4mol)，將發(fā)生的氨氣或甲胺或乙胺氣體導(dǎo)入乙酰乙酸乙酯(1.3mol)中，反應(yīng)放熱，攪拌，水浴冷卻反應(yīng)液，反應(yīng)溫度維持在35-40℃，通氣完畢后，室溫攪拌17h。向反應(yīng)液中加入乙醚300mL，分出有機層，有機層水洗至pH為8，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，得3-氨基(甲氨基或乙氨基)-2-丁烯酸乙酯，收率70～90％，所得濃縮液直接用于下步反應(yīng)。
對于烴基為C3-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基不需氣體發(fā)生裝置，可直接將烴基取代的胺滴入乙酰乙酸乙酯中，按照上法制備。
步驟B1-未取代(烴基)-2-甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(b)的制備 將對苯醌(0.096mol)溶于1，2-二氯乙烷100mL中，加熱至60℃，攪拌至溶解完全，滴加化合物a，滴畢，回流反應(yīng)8h，將反應(yīng)液自然冷卻至室溫，放置過夜，析出固體，抽濾，冷丙酮洗，干燥，丙酮重結(jié)晶得化合物b，收率40-60％。
步驟C1-未取代(烴基)-2-甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(c) 將化合物b(0.05mol)加入到丙酮80mL中，加入吡啶10mL(0.1mol)，攪拌至全溶，滴加乙酰氯5.5mL(0.075mol)，控制反應(yīng)溫度低于30℃，滴畢，室溫攪拌反應(yīng)4h，攪拌下將反應(yīng)液傾入冰水中，放置過夜，析出固體，抽濾，水洗，干燥，得化合物c，收率75-90％。
步驟D1-未取代(烴基)-2-溴甲基-5-乙酰氧基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(d)的制備 將化合物c(0.04mol)加入到四氯化碳50mL中，加熱回流至固體全溶。加入催化量的過氧化苯甲酰，加熱回流下向反應(yīng)液滴加干燥的溴5.1mL(0.1mol)，滴畢，回流5h，反應(yīng)畢，靜置，冷卻，抽濾，水洗，甲醇洗，干燥，得化合物d即目標化合物1-a，收率為65％-85％。
制備通法2 1-未取代(烴基)-2-溴甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(e)的制備 首先按照制備通法1制得1-未取代(烴基)-2-甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(c)，然后按照下述方法制備。
將化合物c(0.04mol)、催化量的過氧化苯甲酰、N-溴代丁二酰亞胺(NBS，0.042mol)加入到四氯化碳100mL中，加熱回流6hr，反應(yīng)畢，冷卻至室溫，析出固體，抽濾，用少量四氯化碳洗滌，水洗，甲醇洗，得化合物d即目標化合物1-a，收率為67％-80％。
制備通法3 按照制備通法1中的步驟A制得3-氨基(烴基氨基)-2-丁烯酸酯(a)，然后按照步驟B的方法與取代的對苯醌發(fā)生反應(yīng)，可制得1-未取代(烴基)-2-甲基-5-羥基-6-取代-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(b)，然后按照步驟C、D的方法制得目標化合物1-a。
實施例1 5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 步驟A1-環(huán)丙基-2-甲?；?5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的制備 將1-環(huán)丙基-5-乙酰氧基-2-溴甲基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯91.8g(0.2mol)、六次甲基四胺56.0g(0.4mol)加入至冰醋酸150ml和水150ml的混合溶液中，加熱回流2h。反應(yīng)畢，加入70ml濃鹽酸，加熱回流15mins。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，二氯甲烷提取，合并有機層，水洗，10％碳酸鈉溶液洗，水洗至中性，蒸干，得1-環(huán)丙基-2-甲?；?5-乙酰氧基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯53.5g，收率76％。
步驟B1-環(huán)丙基-2-甲?；?5-(3-氯丙氧基)-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的制備 在N，N-二甲基甲酰胺140ml中，加入1-環(huán)丙基-2-甲?；?5-羥基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯35.0g(0.10mol)，無水碳酸鉀17g(0.12mol)，攪拌下，加熱至80-85℃，向反應(yīng)液中滴加1，3-溴氯丙烷12ml(0.12mol)，滴畢，80-85℃下反應(yīng)1hr。將反應(yīng)液傾入大量冰水中，析出大量固體，抽濾，水洗，干燥得1-環(huán)丙基-2-甲?；?5-(3-氯丙氧基)-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯30.8g，收率72.1％。
步驟C5-環(huán)丙基-1-羥基-8-(3-氯丙氧基)-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚的制備 將1-環(huán)丙基-2-甲?；?5-[(3-氯)丙氧基]-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯14g(0.03mol)、水合肼4.1ml(0.06mol)加至冰醋酸50ml中，80-85℃反應(yīng)2h。反應(yīng)畢，冷至室溫，抽濾，得1-環(huán)丙基-2-甲酰基-5-[(3-氯)丙氧基]-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯6.5g，收率49.6％。
步驟D5-環(huán)丙基-1-氯-8-(3-氯丙氧基)-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚的制備 將吡啶0.75ml(0.0093mmol)加至三氯氧磷65ml(0.71mol)中，攪拌10mins后，加入5-環(huán)丙基-1-羥基-8-(3-氯丙氧基)-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚6.5g(16.4mmol)，加熱至80-90℃，反應(yīng)3h。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液傾入冰水中，二氯甲烷提取，合并，干燥，得5-環(huán)丙基-1-氯-8-(3-氯丙氧基)-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚4.6g，收率67.6％。
步驟E5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-(3-氯丙氧基)-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚的制備 將5-環(huán)丙基-1-氯-8-(3-氯丙氧基)-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚10.4g(0.025mol)、3-氯-4-氟苯胺4.37ml(0.03mol)加至乙醇40ml中，加熱回流5h，反應(yīng)畢，將反應(yīng)液冷卻至室溫，抽濾，干燥得5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-(3-氯丙氧基)-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚10.5g，收率80.5％。
步驟F5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚的制備 將5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-(3-氯丙氧基)-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚10.5g(0.02mol)、四氫吡咯3.55g(0.05mol)和無水碳酸鉀6.9g(0.05mol)加入N，N-二甲基甲酰胺80ml中，85-90℃反應(yīng)6h。反應(yīng)畢，降至室溫，蒸去部分溶劑，將殘余液傾入水中，析出固體，抽濾，水洗，干燥，即得目標化合物8.4g，收率75％。
MS[M+H]559.3；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.08(2H，s)，1.35(2H，d)，1.97(4H，s)，2.24(2H，s)，3.38(6H，m)，3.48(1H，m)，4.25(2H，s)，7.39(1H，t)，7.65(1H，.s)，7.96(1H，m)，8.02(2H，s)，9.30(1H，s). 對于化合物鹽的制備，可將樣品溶解于有機溶劑如醇、丙酮中，加入稍過量的有機酸或者無機酸乙醚溶液如鹽酸乙醚溶液，攪拌，靜置析晶，抽濾，即得化合物的鹽。按照實施例1的方法，選擇適合的原料，分別制得實施例2-29。
實施例2 5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]545.2；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.10(s，2H)，1.35(m，2H)，1.99(m，3H)，2.96(s，2H)，3.50(s，4H)，3.72(t，2H)，4.53(t，2H)，7.42(t，1H)，7.68(m，1H)，7.99(dd，1H)，8.09(s，1H)，8.10(s，1H)，9.34(s，1H)。
實施例3 5-環(huán)丙基-1-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]561.2； 實施例4 5-甲基-1-[(4-硝基苯基)氨基]-8-[(1-吡咯烷基)甲氧基]-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚鹽酸鹽 MS[M+H]419.2； 實施例5 5-環(huán)丙基-1-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]-8-[(甲基乙氨基)甲氧基]-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 MS[M+H]449.1； 實施例6 5-甲基-1-[N-(4-氯苯基)-N-甲基氨基]-8-[2-(二甲氨基)乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]490.3； 實施例7 5-甲基-1-[(4-甲基苯基)氨基]-8-[2-(二甲氨基)乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]455.1； 實施例8 5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]574.6； 實施例9 5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-8-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]575.4； 實施例10 5-環(huán)丙基-1-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]590.1； 實施例11 5-環(huán)丙基-1-[(3，4-二氟苯甲基)氨基]-8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-7-氟-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 MS[M+H]482.3； 實施例12 5-乙基-1-苯氨基-8-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 MS[M+H]404.3； 實施例13 5-環(huán)丙基-1-[(3-氟-4-氯苯基)氨基]-8-[3-(二甲氨基)丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]533.6；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.10(2H，s)，1.36(2H，d)，2.23(2H，s)，2.85(6H，s)，3.31(2H，t)，3.50(1H，m)，4.25(2H，s)，7.40(1H，t)，7.64(1H，s)，7.97(1H，m)，8.03-8.05(2H，d)，9.32(1H，s) 實施例14 5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]573.5；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.09(2H，s)，1.36(2H，d)，1.78(6H，s)，2.25(2H，s)，2.96(2H，m)，3.28(2H，s)，3.50(3H，m)，4.25(2H，s)，7.41(1H，t)，7.65(1H，s)，7.97(1H，m)，8.03(2H，d)，9.32(1H，s). 實施例15 5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[3-(二乙氨基)丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]561.1. 實施例16 5-環(huán)丙基-1-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-8-[3-(二甲氨基)丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]549.3；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.09(2H，t)，1.34(2H，s)，2.23(2H，s)，2.85(6H，s)，3.29(1H，s)，3.46(2H，m)，4.15(2H，s)，7.62-7.85(5H，m)，8.05(1H，s)，9.40(1H，s). 實施例17 5-環(huán)丙基-1-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-8-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-7-溴-5h-噠嗪并[4，5-b]吲哚鹽酸鹽 MS[M+H]575.2；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.11(2H，s)，1.37(2H，d)，1.96(4H，s)，2.20(2H，s)，3.35(6H，s)，3.51(1H，m)，4.15(2H，s)，7.69(2H，d)，7.81(3H，d)，8.06(1H，s)，9.41(1H，s). 實施例18 5-環(huán)丙基-1-[(3，5-二氟苯基)氨基]-8-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]543.3；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.09(2H，t)，1.36(2H，d)，1.97(4H，s)，2.23(2H，s)，3.41(6H，m)，3.51(1H，m)，4.25(2H，s)，7.40-7.46(2H，m)，7.79-7.85(1H，m)，8.02(1H，s)，8.06(1H，s)，9.34(1H，s) 實施例19 5-環(huán)丙基-1-[(3，4-二氟苯基)氨基]-8-[3-(二甲氨基)丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]517.2；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.09(2H，s)，1.36(2H，d)，2.24(2H，s)，2.85(6H，s)，3.30(2H，s)，3.51(1H，m)，4.26(2H，s)，7.37-7.47(2H，m)，7.80-7.87(1H，m)，8.03(1H，s)，8.06(1H，s)，9.34(1H，s) 實施例20 5-甲基-1-[(3-三氟甲氧基苯基)氨基]-8-[3-(二甲氨基)丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]539.1 實施例21 5-甲基-1-[(3，5-二氟苯基)氨基]-8-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚鹽酸鹽 MS[M+H]531.2； 實施例22 5-甲基-1-[(3，5-二氟苯基)氨基]-8-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]518.6； 實施例23 5-甲基-1-[(3，5-二氟苯基)氨基]-8-[3-(1-咪唑基)丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚鹽酸鹽 MS[M+H]514.4； 實施例24 5-甲基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[4-(二甲氨基)丁氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚鹽酸鹽 MS[M+H]547.8； 實施例25 5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[4-(1-吡咯烷基)丁氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]573.6； 實施例26 5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[4-(1-哌啶基)丁氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]587.7； 實施例27 5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[4-(1-咪唑基)丁氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚鹽酸鹽 MS[M+H]570.5； 實施例28 5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[4-(3-噻唑啉基)丁氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]591.5； 實施例29 5-環(huán)丙基-1-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-8-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]618.6. 按照實施例1-29所制備化合物結(jié)構(gòu)如下表所示
實施例30 5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 按照實施例1的合成方法制得5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-(3-氯丙氧基)-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚，然后按照下列步驟制得目標化合物。
步驟G5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[3-(呋喃-2-基)甲硫基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚的制備 將糠硫醇3.2g(0.03mol)、氫氧化鈉1.2g(0.03mol)加至乙醇50ml中，攪拌溶解。然后向反應(yīng)液中加入5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-(3-氯丙氧基)-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚13.1g(0.025mol)，加熱回流2-3h。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液傾入大量冰水中，析出固體，抽濾，干燥得目標化合物12.0g，收率80.3％。
步驟H5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽的制備 在冰醋酸20ml中，加入二甲胺水溶液(33％)1.13ml(0.22mol)，甲醛水溶液(40％)0.4ml(0.14mol)和5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[3-(呋喃-2-基)甲硫基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚2.0g(0.0033mol)，加熱至50-60℃反應(yīng)6h。反應(yīng)畢，冷至室溫，加入20ml水，然后滴加稀氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至9，二氯甲烷提取，合并，干燥。減壓蒸干后，將殘余物溶于丙酮5ml中，然后向該溶液中滴加草酸0.5g(0.006mol)的丙酮溶液，攪拌30mins，靜置，抽濾，得5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽1.6g，收率75.2％。
MS[M+H]660.2； 按照實施例30的制備方法，采用適合的原料，制得實施例31-47的化合物。
實施例31 5-環(huán)丙基-1-[(4-三氟甲氧基苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]746.5； 實施例32 5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]715.2； 實施例33 5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(甲基異丙基氨基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]688.2； 實施例34 5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]632.1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.10(2H，s)，1.36(2H，d)，2.68(6H，s)，2.97(2H，t)，3.50(1H，m)，4.01(2H，s)，4.29(2H，s)，4.35(2H，t)，6.43(1H，d)，6.61(1H，d)，7.41(1H，t)，7.61-7.65(1H，m)，7.93-7.98(2H，m)，8.06(1H，s)，9.33(1H，s) 實施例35 5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]647.5； 實施例36 5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(1-吡咯烷基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]673.4； 實施例37 5-甲基-1-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(1-哌啶基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 MS[M+H]661.4； 實施例38 5-甲基-1-[(3-三氟甲基-4-氟苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(1-哌啶基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 MS[M+H]679.4； 實施例39 5-甲基-1-[(3，4-二氟苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 MS[M+H]617.4； 實施例40 5-環(huán)丙基-1-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(1-吡咯烷基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]673.4； 實施例41 5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(1-吡咯烷基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]701.4；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.11(2H，s)，1.36(2H，d)，1.88(4H，s)，2.04(2H，m)，2.73(2H，t)，3.22(4H，s)，3.51(1H，m)，3.82(2H，s)，4.18(2H，t)，4.38(2H，s)，6.37(1H，d)，6.58(1H，d)，7.38(1H，d)，7.56(1H，t)，7.88(2H，d)，8.05(2H，s)，9.38(1H，s) 實施例42 5-環(huán)丙基-1-[(3-氟苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(1-吡咯烷基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]65 1.2；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.11(2H，s)，1.36(2H，d)，2.02(2H，m)，2.72(2H，t)，3.22(4H，s)，3.50(2H，m)，3.82(2H，s)，4.14(2H，t)，4.37(2H，s)，6.37(1H，d)，6.58(1H，d)，6.84(1H，t)，7.31-7.41(2H，m)，7.53(1H，d)，7.77(1H，s)，8.04(1H，s)，9.36(1H，s) 實施例43 5-環(huán)丙基-1-[(3-氟苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]625.4；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.10(2H，s)，1.36(2H，d)，2.03(2H，m)，2.68(6H，s)，2.72(2H，m)，3.51(1H，m)，3.83(2H，s)，4.14(2H，s)，4.29(2H，s)，6.39(1H，d)，6.60(1H，d)，6.84(1H，t)，7.32-7.38(2H，m)，7.53(1H，d)，7.75(1H，s)，8.03(1H，s)，9.36(1H，s) 實施例44 5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲氧基苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(1-吡咯烷基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]689.2； 實施例45 5-甲基-1-[(3-氟苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]654.3； 實施例46 5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[4-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]丁氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]674.2；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.09(2H，s)，1.34(2H，d)，1.78-1.86(4H，m)，2.60(2H，m)，2.68(6H，m)，3.50(1H，m)，3.80(2H，s)，4.14(2H，s)，4.28(2H，s)，6.36(1H，s)，6.59(1H，s)，7.40(1H，t)，7.58(1H，m)，7.89(2H，m)，8.05(1H，s)，9.30(1H，s) 實施例47 5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[4-[[5-[(1-吡咯烷基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]丁氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]700.2；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.09(2H，t)，1.35(2H，d)，1.79(2H，m)，1.88(6H，s)，2.60(2H，t)，3.21(4H，s)，3.50(1H，m)，3.79(2H，s)，4.14(2H，t)，4.35(2H，s)，6.34(1H，d)，6.56(1H，s)，7.39(1H，t)，7.59(1H，m)，7.89-7.94(2H，m)，8.03(1H，s)，9.33(1H，s) 實施例48 5-甲基-1-[(3，5-二氟苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(1-哌啶基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺?；鵠乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 按照實施例30的制備方法，首先制得化合物5-甲基-1-[(3，5-二氟苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(1-哌啶基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚。
在冰醋酸4ml中，加入5-甲基-1-[(3，5-二氟苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(1-哌啶基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚1.0g(0.0016mol)、過硼酸鈉0.24g(0.0016mol)，加熱至60-65℃反應(yīng)2h，反應(yīng)畢，向反應(yīng)液中滴加稀的氫氧化鈉溶溶液調(diào)節(jié)pH至9左右，二氯甲烷提取，干燥，蒸干，得5-甲基-1-[(3，5-二氟苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(1-哌啶基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺?；鵠乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚0.6g，收率60％。
MS[M+H]659.4； 按照實施例48的制備方法，采用適合的原料，制得實施例49-64。
實施例49 5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(1-嗎啉基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺?；鵠乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]704.1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.07(m，2H)，1.35(m，2H)，2.81(m，4H)，3.26(m，1H)，3.51(m，2H)，3.68(m，4H)，3.97(m，2H)，4.29(d，1H)，4.48(d，1H)，4.60(m，2H)，6.52(d，2H)，7.43(t，1H)，7.68(s，1H)，8.00(dd，1H)，8.08(s，1H)，8.14(s，1H)，9.35(s，1H) 實施例50 5-甲基-1-[(3-氟苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺酰基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]615.2； 實施例51 5-甲基-1-[(4-三氟甲氧基苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺?；鵠丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]681.5； 實施例52 5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(二乙氨基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺酰基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]704.2； 實施例53 5-環(huán)丙基-1-[(4-三氟甲氧基苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺?；鵠丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]707.4；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.10(m，2H)，1.35(m，2H)，2.20(m，2H)，2.69(s，6H)，2.98(m，2H)，3.51(m，1H)，4.19(d，2H)，4.36(m，4H)，6.55(d，1H)，6.67(d，1H)，7.36(d，2H)，7.69(d，2H)，7.88(s，1H)，8.05(s，1H)，9.35(s，1H) 實施例54 5-環(huán)丙基-1-[(4-三氟甲氧基苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(1-哌啶基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺酰基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]747.3；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.10(m，2H)，1.35(m，2H)，1.45(m，2H)，1.69(m，4H)，2.09(m，2H)，3.05(m，6H)，3.51(m，1H)，4.17-4.37(m，6H)，6.54(d，1H)，6.68(d，1H)，7.36(d，2H)，7.69(d，2H)，7.89(s，1H)，8.06(s，1H)，9.35(s，1H) 實施例55 5-環(huán)丙基-1-[(4-三氟甲氧基苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺酰基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]762.4； 實施例56 5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(1-吡咯烷基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺酰基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]717.2；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.11(2H，s)，1.34(2H，d)，1.86(4H，s)，2.20(2H，m)，2.87-3.10(2H，m)，3.21(4H，s)，3.50(1H，m)，4.16-4.38(6H，m)，6.51(1H，d)，6.67(1H，d)，7.38(1H，d)，7.56(1H，t)，7.92(1H，d)，7.96(1H，s)，8.05(1H，s)，8.09(1H，s)，9.36(1H，s) 實施例57 5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲基-4-氟苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺?；鵠丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]709.3；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.09(2H，d)，1.36(2H，d)，2.22(2H，m)，2.68(6H，s)，2.93-3.04(2H，m)，3.51(1H，m)，4.17-4.38(6H，m)，6.54(1H，d)，6.70(1H，d)，7.51(1H，t)，8.01(1H，m)，8.06(1H，s)，8.10(1H，s)，8.14(1H，m)，9.34(1H，s) 實施例58 5-環(huán)丙基-1-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(1-吡咯烷基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺?；鵠丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]717.2；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.06-1.11(2H，m)，1.29-1.36(2H，m)，1.86(4H，s)，2.18(2H，m)，2.92-3.01(2H，m)，3.20(4H，s)，3.52(1H，m)，4.18(2H，t)，4.28-4.31(2H，m)，4.39(2H，s)，6.52(1H，d)，6.67(1H，d)，7.68(2H，d)，7.75(2H，t)，7.93(1H，d)，8.06(1H，s)，9.42(1H，s) 實施例59 5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲氧基苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(1-吡咯烷基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺酰基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]733.5；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.11(2H，s)，1.36(2H，d)，1.88(4H，s)，2.03(2H，m)，2.73(2H，t)，3.22(4H，s)，3.52(1H，m)，3.82(2H，s)，4.15(2H，t)，4.37(2H，s)，6.37(1H，d)，6.58(1H，d)，7.01(1H，d)，7.44(1H，t)，7.60(1H，d)，7.71(1H，s)，7.82(1H，s)，8.04(1H，s)，9.37(1H，s) 實施例60 5-環(huán)丙基-1-[(3，5-雙三氟甲基苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺酰基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]759.4；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.11(2H，s)，1.38(2H，d)，2.23(2H，m)，2.69(6H，s)，2.92-3.06(2H，m)，3.52(1H，m)，4.17-4.38(6H，m)，6.54(1H，d)，6.69(1H，d)，7.66(1H，s)，8.07(1H，s)，8.13(1H，s)，8.47(2H，s)，9.40(1H，s) 實施例61 5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(1-吡咯烷基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺?；鵠乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]703.6； 實施例62 5-環(huán)丙基-1-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺?；鵠乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]718.3； 實施例63 5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲氧基苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺酰基]乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]693.4； 實施例64 5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲氧基苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(1-哌啶基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺?；鵠乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]733.4； 實施例65 5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲基磺?；鵠乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]678.2； 按照實施例49的方法制備得到5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚，然后將該化合物12.9g(2.0mmol)加入冰醋酸30mL中，攪拌使其溶解，室溫下滴加30％的雙氧水0.6g(2.8mmol)，反應(yīng)24h。減壓蒸干。將殘余物加入少量水稀釋，用稀氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH到9，二氯甲烷提取，合并有機相，水洗，干燥，蒸干，得目標化合物9.17g，收率67.8％。
按照實施例65的方法制得實施例66-67。
實施例66 5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(1-吡咯烷基)甲基]呋喃-2-基]甲基磺?；鵠丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚草酸鹽 MS[M+H]733.4； 實施例67 5-環(huán)丙基-1-[(3，5-二氟苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(1-吡咯烷基)甲基]呋喃-2-基]甲基磺酰基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚 MS[M+H]701.4。
按照實施例30-67所制備化合物的結(jié)構(gòu)如下表
藥效學(xué)試驗 體外抗肝癌和纖維肉瘤腫瘤活性測試 (1)將人肝癌細胞系Bel-7402、人纖維肉瘤細胞HT-1080細胞和人肺腺癌A549細胞復(fù)蘇并傳代2-3次穩(wěn)定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其從培養(yǎng)瓶底部消化下來。將細胞消化液倒入離心管中而后加入培養(yǎng)液以終止消化。將離心管在1300r/min下離心3mins，輕輕棄去上清液后加入5mL培養(yǎng)液，吹打混勻細胞，吸取10uL細胞混懸液加入細胞計數(shù)板中計數(shù)，調(diào)整細胞濃度為104個/孔。96孔板中除A1孔為空白孔不加細胞外，其余皆加入100uL細胞混懸液。將96孔板放入培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h。
(2)用50μl二甲基亞砜溶解受試樣品，然后加入適量培養(yǎng)液，使樣品溶解成2mg/mL藥液。然后在24孔板中將樣品稀釋為16，8，4，2，1μg/mL。每個濃度加入3孔，其中周圍兩行兩列細胞長勢受環(huán)境影響較大，只作為空白細胞孔使用。將96孔板放入培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h。
(3)將96孔板中帶藥培養(yǎng)液棄去，用磷酸緩沖溶液(PBS)將細胞沖洗兩遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100uL放入培養(yǎng)箱中4h后，棄去MTT溶液，加入二甲基亞砜100uL。在磁力振蕩器上振蕩使存活細胞與MTT反應(yīng)產(chǎn)物甲臜充分溶解，放入酶標儀中測定結(jié)果。通過Bliss法可求出藥物IC50值。
化合物的體外抑制腫瘤細胞活性結(jié)果見下表 從上述試驗結(jié)果可以清楚地看出，本發(fā)明所要保護的通式(I)的化合物，具有良好的體外抗腫瘤活性，相當或者優(yōu)于已上市藥物Iressa和順鉑。
權(quán)利要求
1、噠嗪并吲哚類衍生物，其特征在于為通式I的衍生物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物
其中
R1為氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基；
X為氫、鹵素原子；
A為氫、C1-C4烷基；
Z為一個直接鍵或C1-C6亞烷基；
Ar1為苯基、萘基或5-10元雜芳基，所述雜芳基可以含有1-4個選自Q、N和S的雜原子，且Ar1可任選1-3個相同或不同的R5取代；
m為1-6之間的整數(shù)；
Q為-Y-R2-Ar2，或者為
Y為-S-，
R2為直接鍵、C1-C6亞烷基；
Ar2為苯基、萘基或5-10元雜芳基，所述雜芳基可以含有1-4個選自O(shè)、N和S的雜原子，且Ar2可任選1-3個相同或不同的R6取代；
R3和R4相同或不同，分別獨立地選自氫、氨基、C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，它們可以被1-3個相同或不同的R5任選取代；
或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成胍基、5-10元雜環(huán)基或5-10元雜芳基，所述雜環(huán)基和雜芳基除了與R3和R4連接的氮原子外，可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，除了R3和R4所連接的氮原子外，所述雜環(huán)基任選包括1或2個碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜環(huán)基和雜芳基可以被1-3個相同或不同的R5任選取代；
R5為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基?；被柞；?、N-C1-C4烷基氨基甲?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；被酋；?、N-C1-C4烷基氨基磺?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基磺?；1-C3亞烷基二氧基，以及選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的飽和雜環(huán)基，并且該飽和雜環(huán)基可以帶有1-2個選自氧代、羥基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基和硝基的取代基；
R6為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基?；?、氨基甲?；?、N-C1-C4烷基氨基甲?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；?、氨基磺酰基、N-C1-C4烷基氨基磺酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基磺酰基或者R6為
R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基，它們可以被1-3個相同或不同的R5任選取代，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基除了與R7和R8連接的氮原子外，可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，可以被1-3個相同或不同的R5任選取代。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的噠嗪并吲哚類衍生物，其特征在于通式I衍生物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物中，
R1為氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基；
X為氫、鹵素原子；
A為氫、C1-C4烷基；
Z為一個直接鍵或C1-C4亞烷基；
Ar1為苯基，且Ar1可任選1-3個相同或不同的R5取代；
m為1-6之間的整數(shù)；
Q為-Y-R2-Ar2，或者為
Y為-S-，
R2為直接鍵、C1-C6亞烷基；
Ar2為苯基、萘基或5-6元雜芳基，所述雜芳基可以含有1-3個選自Q、N和S的雜原子，且Ar2可任選1-3個相同或不同的R6取代；
R3和R4相同或不同，分別獨立地選自氫、氨基、C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，它們可以被1-3個相同或不同的R5任選取代；
或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起5-10元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了與R3和R4連接的氮原子外，可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，除了R3和R4所連接的氮原子外，所述雜環(huán)基任選包括1或2個碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜環(huán)基可以被1-3個相同或不同的R5任選取代；
R5為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基?；被柞；?、N-C1-C4烷基氨基甲酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；被酋；-C1-C4烷基氨基磺?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基磺?；1-C3亞烷基二氧基，以及選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的飽和雜環(huán)基，并且該飽和雜環(huán)基可以帶有1-2個選自氧代、羥基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、硝基的取代基；
R6為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺?；1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基酰基、氨基甲?；?、N-C4-C4烷基氨基甲?；，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C1-C4烷基氨基磺?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基磺?；?，或者R6為
R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基，它們可以被1-3個相同或不同的R5任選取代，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基除了與R7和R8連接的氮原子外，可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，可以被1-3個相同或不同的R5任選取代。
3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的噠嗪并吲哚類衍生物，其特征在于通式I衍生物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物中
R1為氫、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基；
X為氫、鹵素原子；
A為氫；
Z為一個直接鍵；
Ar1為苯基，且Ar1可任選1-3個相同或不同的R5取代；
m為1-4之間的整數(shù)；
Q為-Y-R2-Ar2，或者為
Y為-S-，
R2為C1-C4亞烷基；
Ar2為5-6元雜芳基，所述雜芳基可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，且Ar2可任選1-3個相同或不同的R6取代；
R3和R4相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基；
或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了與R3和R4連接的氮原子外，可以含有1-4個選自N、O和S的雜原子，所述雜環(huán)基可以被1-3個相同或不同的R5任選取代；
R5為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基酰基、氨基甲?；?、N-C1-C4烷基氨基甲酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；?、氨基磺?；?、N-C1-C4烷基氨基磺酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基磺?；?、C1-C3亞烷基二氧基，以及選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的飽和雜環(huán)基，并且該飽和雜環(huán)基可以帶有1-2個選自氧代、羥基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、硝基的取代基；
R6為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；?、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基?；被柞；?、N-C1--C4烷基氨基甲?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；?、氨基磺?；?、N-C1-C4烷基氨基磺酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基磺?；蛘逺6為
R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元飽和雜環(huán)基，所述飽和雜環(huán)基除了與R7和R8連接的氮原子外，可以含有1-3個選自O(shè)、N和S的雜原子，可以被1-3個相同或不同的R5任選取代。
4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的噠嗪并吲哚類衍生物，其特征在于通式I衍生物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物中
R1為氫、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基；
X為氫、鹵素原子；
A為氫；
Z為一個直接鍵；
Ar1為苯基，且Ar1可任選1-3個相同或不同的R5取代；
m為1-4之間的整數(shù)；
Q為-Y-R2-Ar2，或者為
Y為-S-，
R2為C1-C4亞烷基；
Ar2為呋喃、噻吩、吡咯，且Ar2可任選1-3個相同或不同的R6取代；
R3和R4相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基；
或R3和R4與和它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基，哌啶基、嗎啉基，噻唑啉基和N-(C1-C4)烷基哌嗪基；
R5為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基?；被柞；?、N-C1-C4烷基氨基甲?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；?、氨基磺?；?、N-C1-C4烷基氨基磺?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基磺?；1-C3亞烷基二氧基，以及選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的飽和雜環(huán)基，并且該飽和雜環(huán)基可以帶有1-2個選自氧代、羥基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、硝基的取代基；
R6為氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基酰基、氨基甲?；?、N-C1-C4烷基氨基甲?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基甲?；被酋；?、N-C1-C4烷基氨基磺?；?、N，N-二C1-C4烷基氨基磺?；蛘逺6為
R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、噻唑啉基和N-烷基哌嗪基。
5、根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的噠嗪并吲哚類衍生物，其特征在于X為溴原子。
6、根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4或5所述的噠嗪并吲哚類衍生物，其特征在于R1為甲基、環(huán)丙基。
7、根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4或5或6所述的噠嗪并吲哚類衍生物，其特征在于Q為-Y-R2-Ar2，R2為亞甲基，Ar2為呋喃基，且在5位上被
取代；R7、R8相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基，或R7和R8與和它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、噻唑啉基和N-(C1-C4)烷基哌嗪基。
8、根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4或5或6所述的噠嗪并吲哚類衍生物，其特征在于Q為-Y-R2-Ar2，R2為亞甲基，Ar2為呋喃基，且在5位上被
取代；-NR7R8選自二甲氨基、甲基異丙基氨基、二乙氨基、吡咯烷基、N-甲基哌嗪基、哌啶基和嗎啉基。
9、根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4或5或6或7或8中所述的噠嗪并吲哚類衍生物，其特征在于Y為-S-，
10、根據(jù)權(quán)利要求1所述的噠嗪并吲哚類衍生物，其特征在于通式I衍生物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化合物可以是
5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚
5-環(huán)丙基-1-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚
5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚
5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[3-(二甲氨基)丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚
5-環(huán)丙基-1-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-8-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚
5-環(huán)丙基-1-[(3，5-二氟苯基)氨基]-8-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚
5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[4-(二甲氨基)丁氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚
5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[4-(1-哌啶基)丁氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚
5-環(huán)丙基-1-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-8-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚
5-環(huán)丙基-1-[(4-三氟甲氧基苯基)氨基]-8-[3-[[5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基呋喃-2-基]甲硫基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚
5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚
5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚
5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(1-吡咯烷基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚
5-甲基-1-[(3，4二氟苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚
5-環(huán)丙基-1-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(1-吡咯烷基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚
5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(1-吡咯烷基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚
5-環(huán)丙基-1-[(3-氟苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(1-吡咯烷基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚
5-環(huán)丙基-1-[(3-氟苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚
5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲氧基苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(1-吡咯烷基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚
5-甲基-1-[(3-氟苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚
5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[4-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲硫基]丁氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚
5-甲基-1-[(4-三氟甲氧基苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺酰基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚
5-環(huán)丙基-1-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(二乙氨基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺酰基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚
5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(1-吡咯烷基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺酰基]丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚
5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲基-4-氟苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺?；鵠丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚
5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲氧基苯基)氨基]-8-[3-[[5-[(1-吡咯烷基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺?；鵠丙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚
5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(1-吡咯烷基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺?；鵠乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚
5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺?；鵠乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚
5-環(huán)丙基-1-[(3-三氟甲氧基苯基)氨基]-8-[2-[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲基亞磺?；鵠乙氧基]-7-溴-5H-噠嗪并[4，5-b]吲哚。
11、一種藥用組合物，其特征在于以權(quán)利要求1-10中任何一項的衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物作為活性成分和藥學(xué)上可接受的載體或賦型劑混合制備而成。
12、噠嗪并吲哚類衍生物的用途，其特征在于權(quán)利要求1-10中任何一項的衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物在制備蛋白酪氨酸激酶抑制劑藥物中的應(yīng)用。
13、噠嗪并吲哚類衍生物的用途，其特征在于權(quán)利要求1-10中任何一項的衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物作為制備預(yù)防和/或治療各種癌癥疾病的藥物中的應(yīng)用。
14、噠嗪并吲哚類衍生物的用途，其特征在于權(quán)利要求1-10中任何一項的衍生物及其光學(xué)活性體或消旋體、非對映異構(gòu)體混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物作為制備預(yù)防治療和/基于動脈硬化的疾病和牛皮癬藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了噠嗪并吲哚類衍生物及其用途，具體地涉及通式I所示的噠嗪并吲哚類衍生物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，和以該化合物為主要活性成分的藥物組合物。其中取代基R1、A、Z、Ar1、Q、X和m具有在說明書中給出的含義。該衍生物的制備工藝簡單、穩(wěn)定，所制備的式I的衍生物和其組合物可用于制備預(yù)防和/或治療癌癥和其它增生性疾病的藥物。
文檔編號A61P9/10GK1995041SQ200610169150
公開日2007年7月11日 申請日期2006年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月18日
發(fā)明者宮平, 趙燕芳, 翟鑫, 劉亞婧 申請人:沈陽藥科大學(xué)