專利名稱：1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物、其制法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有優(yōu)良醛糖還原酶抑制活性的新型1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物及其可藥用的鹽、其制造方法及其醫(yī)藥用途。另外，本發(fā)明化合物及其可藥用的鹽可用作糖尿病白內(nèi)障、視網(wǎng)膜癥、腎病、神經(jīng)病等糖尿病并發(fā)癥的預防和治療藥。
背景技術(shù)：
迄今為止，作為糖尿病的治療藥，一般廣泛地使用胰島素和合成的降血糖藥等血糖調(diào)節(jié)劑，然而，糖尿病是一種伴隨有各種并發(fā)癥的疾病，僅僅調(diào)整血糖值難以預防這些并發(fā)癥的發(fā)生，因此人們希望開發(fā)一種新的糖尿病并發(fā)癥治療藥。
作為糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機理，近年來已注意到由慢性高血糖癥引起組織內(nèi)山梨糖醇和半乳糖醇的積蓄和增加。
醛糖還原酶是一種可以將葡萄糖和半乳糖那樣的醛糖還原成山梨糖醇和半乳糖醇的酶，因而另外，一些文獻上。公開了能夠抑制醛糖還原酶活性的化合物可用來治療白內(nèi)障、神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜癥等糖尿病并發(fā)癥[參見J.H.Kinoshita等，Biochem.Biophys.Acta，158，472(1968)；Richard Poulson等，Biochem.Pharmacol.32，1495(1983)；D.Dvornik等，Science，182，1145(1937)]。
由上述文獻可以看出，研究的方針是通過抑制醛糖還原酶來抑制山梨糖醇和半乳糖醇等多元醇的積蓄，從而達到預防和治療糖尿病并發(fā)癥的目的。
在為此目的而合成的化合物中，特開昭61-40264號公報和特開昭63-107970號公報中報道了各種不同的1，4-苯并噻嗪-4-乙酸化合物具有醛糖還原酶抑制作用。但是人們希望開發(fā)出一種具有更好醛糖還原酶抑制作用的對糖尿病并發(fā)癥的預防和治療藥。
本發(fā)明的公開鑒于上述的實際情況，本發(fā)明人等為了開發(fā)一種具有醛糖還原酶抑制作用的糖尿病并發(fā)癥的預防和治療藥而進行了反復的深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，某些苯并噁嗪化合物可以達到上述目的，從而完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明涉及一種由下述通式(1)表示的1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物或其可藥用的鹽，該通式(1)為 [式中，R1、R2和R3各自可以相同或不同地表示氫原子、低級烷基、烷氧基、鹵素原子或羥基，R4表示氫原子、鹵素原子、低級烷基或烷氧基，R5表示可以酯化的羧基。]另外，本發(fā)明涉及由上述通式(1)所表示的1，4-苯并噻嗪-2-乙酸化合物或其可藥用的鹽的制造方法，其特征在于，(a)將通式(II) [式中，R4和R5各自的定義同上。]所表示的化合物或其鹽與通式[III] [式中，R1、R2和R3各自的定義同上，Y表示鹵素原子或-OSO2R6(式中，R6表示低級烷基、三氟甲基或者可以取代的苯基)。]所表示的化合物反應，或者(b)將通式(IV) [式中，R4和R5各自的定義同上。]所表示的化合物或其鹽與通式(V) [式中，R1、R2和R3各自的定義同上。]所表示的化合物或其酸加成鹽反應，并且如果需要，可以將上述在(a)或(b)中所獲的化合物進行水解反應。
另外，本發(fā)明還涉及一種含有上述的1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物或其可藥用的鹽的醫(yī)藥組合物，其中還涉及醛糖還原酶抑制劑和糖尿病并發(fā)癥的預防和治療藥。
由上述通式(I)所表示的本發(fā)明化合物(以下有時也稱為本發(fā)明化合物(I))，按其基本結(jié)構(gòu)是一種具有以1，4-苯并噻嗪-2-乙酸部分作為必要部分的新型結(jié)構(gòu)的化合物。
下面對本說明書中使用的各種符號加以說明。
R1～R4、Y中的鹵素原子，可以舉出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
R1～R4、R6中的低級烷基，優(yōu)選為碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈烷基，例如可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、己基、異己基、仲己基和叔己基等。另外，這些低級烷基也可以被芳基、氨基、鹵素原子(其定義同上)等取代。
R1～R4中的烷氧基，優(yōu)選是碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈的烷氧基，例如可以舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、己氧基、異己氧基、仲己氧基和叔己氧基。另外，這些烷氧基也可以被芳基、氨基、鹵素原子(其定義同上)等取代。
R5中的酯化的羧基，例如可以舉出甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基等低級烷氧羰基，也可以是在其苯環(huán)上具有取代基的芳氧羰基或芐氧羰基等。另外，在苯環(huán)上可以具有取代基的芳氧羰基中的取代基，可以舉出鹵素原子(其定義同上)、烷基、烷氧基、硝基等。
R6中的可以取代的苯基上的取代基，可以舉出低級烷基(其定義同上)、鹵素原子(其定義同上)和硝基等。
通式(I)中的R1、R2和R3可以在苯并噻唑基上的4～7位中的任一個位置上取代，但優(yōu)選是4、5、7位的三個位置。另外，在R1、R2和R3中優(yōu)選至少有一個是鹵素原子，而在鹵素原子中，特別優(yōu)選是氟原子。
通式(I)中的R4可以在苯并噁嗪環(huán)上的5～8位的任一個位置上取代，但優(yōu)選是6位或7位的位置。另外，R4優(yōu)選是氫原子、低級烷基或鹵素原子，最優(yōu)選是氫原子。甲基、氯原子或氟原子。
在通式(I)中的R5優(yōu)選是羧基。
本發(fā)明化合物(I)可以具有不對稱碳原子，因此可以以立體異構(gòu)體形式存在，它們都包含在本發(fā)明中。另外，如果需要，也可以按常規(guī)方法將它們分離成純的異構(gòu)體。
作為本發(fā)明化合物(I)可藥用的鹽類，例如可以舉出與無機堿(例如鋰、鈉、鉀等堿金屬，鈣、鎂、鈹?shù)葔A土金屬，鋁等)或有機堿(例如三乙胺、吡啶等)形成的鹽等。
作為本發(fā)明化合物(I)具有代表性的例子，可以例舉如下所示的化合物。
2-[4-(苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4-溴苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5-溴苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(6-溴苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(7-溴苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4-氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5-氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(6-氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(7-氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-]，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(6，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，6-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4-氯-5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4-氯-7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5-氯-4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5-氯-7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(6-氯-7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(7-氯-4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(7-氯-5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(7-氯-6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5-二氯-6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，6-二氯-5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4-氯-5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，6-二氯-4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(6-氟-4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5-氯-4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5-二氯-7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，7-二氯-5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4-氯-5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，7-二氟-4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(7-氯-4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5-氯-4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，6-二氯-7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，7-二氯-6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4-氯-6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(6，7-二氯-4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(7-氯-4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(6-氯-4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，7-二氯-6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5-氯-6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(6，7-二氯-5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(7-氯-5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(6-氯-5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[5-乙基-4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-丙基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-異丙基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(6，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，6-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、2-[4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、2-[4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、2-[4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、
2-[4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、2-[4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、2-[4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、2-[4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、2-[4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、2-[4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、2-[4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[5-氟-4-(4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[5-氟-4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[5-氟-4-(6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[5-氟-4-(7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(6，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，6-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-5-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[5-氟-4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[5-氟-4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[5-氟-4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[5-氟-4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[5-氟-4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[5-氟-4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[5-氟-4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[5-氟-4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[5-氟-4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[5-氟-4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[5-氟-4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[5-氟-4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[5-氟-4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[5-氟-4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[5-氟-4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[5-氟-4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[5-氟-4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[5-氟-4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[5-氟-4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[5-氟-4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-乙基-4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-丙基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-異丙基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(6，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，6-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、
2-[4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、2-[4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、2-[4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、2-[4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、2-[4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、2-[4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、2-[4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、2-[4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、
2-[4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸甲酯、2-[4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氯-4-(4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氯-4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氯-4-(6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氯-4-(7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氯-4-(4，5-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氯-4-(4，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氯-4-(4，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氯-4-(5，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氯-4-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氯-4-(6，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氯-4-(4，5，6-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氯-4-(4，5，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氯-4-(4，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[6-氯-4-(5，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氯-4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[6-氯-4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氯-4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[6-氯-4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氯-4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[6-氯-4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氯-4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[6-氯-4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氯-4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[6-氯-4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氯-4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[6-氯-4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氯-4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[6-氯-4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氯-4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[6-氯-4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氯-4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[6-氯-4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氯-4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[6-氯-4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氟-4-(4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氟-4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氟-4-(6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氟-4-(7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(6，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，6-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，5，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氟-4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[6-氟-4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氟-4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[6-氟-4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氟-4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[6-氟-4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氟-4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[6-氟-4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氟-4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[6-氟-4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氟-4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[6-氟-4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氟-4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[6-氟-4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氟-4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[6-氟-4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氟-4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[6-氟-4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氟-4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[6-氟-4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[7-乙基-4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-丙基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-異丙基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(6，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，6-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[7-氟-4-(4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[7-氟-4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[7-氟-4-(6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[7-氟-4-(7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-7-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(4，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-7-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-7-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-7-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-7-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(6，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-7-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，6-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-7-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-7-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-7-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-7-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[7-氟-4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[7-氟-4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[7-氟-4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[7-氟-4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[7-氟-4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[7-氟-4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[7-氟-4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[7-氟-4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[7-氟-4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[7-氟-4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[7-氟-4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[7-氟-4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[7-氟-4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[7-氟-4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[7-氟-4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[7-氟-4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[7-氟-4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[7-氟-4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[7-氟-4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[7-氟-4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[8-乙基-4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-丙基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、
2-[4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-異丙基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(6，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，6-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-8-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[8-氟-4-(4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[8-氟-4-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[8-氟-4-(6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[8-氟-4-(7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，6-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(6，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，6-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，6，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-8-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[8-氟-4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[8-氟-4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[8-氟-4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[8-氟-4-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[8-氟-4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[8-氟-4-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[8-氟-4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[8-氟-4-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[8-氟-4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[8-氟-4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[8-氟-4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[8-氟-4-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[8-氟-4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[8-氟-4-(4，5，6-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[8-氟-4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[8-氟-4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[8-氟-4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、
2-[8-氟-4-(4，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[8-氟-4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯、2-[8-氟-4-(5，6，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸。
以下詳細地說明本發(fā)明化合物(1)的制造方法。
制造方法(a)將通式(II) [式中，R4和R5各自的定義同上。]所表示的化合物或其鹽與通式(III) [式中，R1、R2和R3各自的定義同上，Y表示鹵素原子或-OSO2R6(式中，R6為低級烷基、三氟甲基或可以被取代的苯基)]所表示的化合物，根據(jù)需要在堿性條件下和/或在惰性氣氛中反應，如果需要，再進行水解反應，從而可以制得本發(fā)明化合物(I)。
作為由通式(II)表示的化合物的鹽，適宜的有上述可藥用的鹽。
所謂上述的堿性條件下的堿，可以舉出無機堿(例如鋰、鈉、鉀等堿金屬，鈹、鎂、鈣等堿土類金屬，氫化鈉等堿金屬氫化物，氫化鈣等堿土金屬氫化物，氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物，碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等堿金屬鏈烷醇鹽，乙酸鈉等鏈烷酸堿金屬鹽等)、有機堿(例如三乙胺等三烷基胺、吡啶、二甲基吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等吡啶化合物，喹啉等)。
另外，所謂惰性氣體是指氮、氬等。
上述反應通常在各種溶劑中進行，例如在二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜等那些不會對反應產(chǎn)生不良影響的慣用溶劑或溶劑混合物中進行。作為優(yōu)選的溶劑，可以舉出N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜等。
反應溫度沒有特別限制，但通常是從冷卻下至加溫下的范圍內(nèi)進行反應。例如，在以碳酸鉀作為堿使用的情況下，反應溫度優(yōu)選為0℃～室溫。
水解反應，如果需要可在堿或酸的存在下按照通常的工序進行。
作為適宜的堿，例如可以舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物，碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬的碳酸鹽等。另外，作為適宜的酸，可以舉出甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等有機酸以及鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等無機酸。
在該水解反應中，當所用的堿或酸為液態(tài)的情況下，這些堿或酸本身也可作為溶劑使用，另外，也可以使用水、丙酮、二烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺等那些不會對反應產(chǎn)生不良影響的慣用溶劑或溶劑混合物進行反應。
反應溫度沒有特別限制，但通常是從冷卻下至加溫下的范圍內(nèi)進行反應。
此處，由通式(II)表示的原料混合物是一種公知的物質(zhì)，或者可以按公知的方法(參照Chemical & Pharmaceutical Bulletin，34(1)，130-139，1986)很容易地制得。
由通式(III)表示的原料混合物也是一種公知的物質(zhì)，或者可以按公知的方法(參照Journal of Medicinal Chemistry，34，108-122，1991)很容易地制得。
制造方法(b)將通式(IV) [式中，R4和R5各自的定義同上。]所表示的化合物或其鹽與通式(V) [式中，R1、R2和R3各自的定義同上。]所表示的化合物或其酸加成鹽，根據(jù)需要在酸的存在下進行反應，如果需要，再進行水解反應，從而可以制得本發(fā)明化合物(I)。
作為由通式(IV)表示的化合物的鹽，適宜的有上述可藥用的鹽。
在上述的反應中，作為優(yōu)選的溶劑，可以舉出甲醇、乙醇、丙醇等。
另外，作為適宜的酸，可以舉出鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸等無機酸，甲酸、乙酸、丙酸等有機酸，其中優(yōu)選的是硫酸和鹽酸等強酸。
反應溫度沒有特別限制，但優(yōu)選是在60℃～回流溫度下進行。
另外，在不使用溶劑的情況下，可以將通式(IV)的化合物與通式(V)的化合物，優(yōu)選是其酸加成鹽(如鹽酸鹽等)在130～180℃的溫度下一起熔融以使其進行反應。
該水解反應可以按照與上述制造方法(a)同樣的反應條件來進行。
此處，由通式(IV)表示的原料化合物可由通式(II)的化合物與通式(VI) [式中，Z表示鹵素原子(其定義同上)]所表示的化合物在適當?shù)膲A性條件下和/或惰性氣體的氣氛中反應而制得。
作為上述堿性條件下的堿，例如可以舉出氫化鈉等堿金屬氫化物，氫化鈣等堿土金屬氫化物，氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物，碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等堿金屬鏈烷醇鹽，乙酸鈉等鏈烷酸堿金屬鹽等。
另外，所謂惰性氣體是指氮和氬。
上述反應通常在各種溶劑中進行，例如在二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜等那些不會對反應產(chǎn)生不良影響的慣用溶劑或溶劑混合物中進行。作為優(yōu)選的溶劑，可以舉出N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜等。
反應溫度沒有特別限制，但優(yōu)選為室溫～400℃。
由通式(V)表示的原料化合物是一種公知的物質(zhì)，或者可以按公知的方法(參照Journal of Medicinal Chemistry，34，108-122，1991)很容易地制得。
按上述方法制得的本發(fā)明的化合物(I)，例如可以通過萃取、沉淀、分級色譜法、分級結(jié)晶化、重結(jié)晶等常規(guī)方法進行離析和純化。
如此制得的本發(fā)明的化合物(I)可以根據(jù)需要按常規(guī)方法將其變成可藥用的鹽類。
以下說明顯示本發(fā)明化合物(I)有效性的藥理試驗結(jié)果，但是對于沒有例示的本發(fā)明的化合物也可認為具有同樣的效果。
(1)對醛糖還原酶的抑制作用<酶的制備>
醛糖還原酶標準樣品的制備可以按照S.Hayman等的方法(參照Journal of Biological Chemistry，240，877-882，1965)由豬水晶體制得。也就是說，把冷凍保存(-80℃)的豬的水晶體置于蒸餾水中進行均化處理，按10,000G的條件進行離心分離15分鐘。將其上清液制成40％的硫酸胺溶液，再以10,000G的條件進行10分鐘的離心分離，將其上清液溶液在0.05M的氯化鈉溶液中，進行一夜的透析，把獲得的透析內(nèi)液作為酶的標準樣品。
<活性測定>
被檢化合物本發(fā)明的化合物和化合物A(特開昭63-107970號公報中記載的3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸)醛糖還原酶的活性測定可以按照上述的S.Hayman等的方法進行。也就是說，制備一種含有最終濃度為0.4M硫酸鋰、0.1mMNADPH(還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽)和作為基質(zhì)的3mM消旋甘油醛的40mM磷酸緩沖液(pH6.2)200μl，然后往其中加入溶解在上述酶溶液25μl和1％DMSO(二甲亞砜)中的種種濃度的藥物溶液25μl中。然后，在25℃下反應2分鐘，最后用COBASFARA II(ロツシュ社制)測定在340nm處的吸光度變化。另外，加入1％DMSO來代替藥物溶液，把在此情況下獲得的吸光度變化量定為100％，將所獲結(jié)果作為藥物的50％抑制濃度(IC50)示于表1中。應說明，被檢藥物的編號即以下文實施例的編號來表示。IC50值(M)表示對醛糖還原酶活性抑制50％時的藥物濃度。
表1

(2)對實驗的糖尿病大白鼠組織內(nèi)山梨糖醇積蓄的抑制作用被檢藥物本發(fā)明的化合物和化合物A(特開昭63-107970號公報中記載的3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸)使Sprague-Dawley系大白鼠(雄性，6周齡，一組5～6只)禁食18小時，然后在乙醚麻醉下通過尾靜脈注射鏈脲佐菌素(SIGMA公司)60mg/Kg來制造患糖尿的大白鼠。
在注射鏈脲佐菌素之后4、8和24小時之后，將各種被檢藥物的0.5％羧甲基纖維素懸浮液進行經(jīng)口投藥，藥量為10或30mg/Kg。在此期間向大白鼠投與飼料和水讓其自由采食，在最終投與3小時之后按照H.Y.Bergmeyer等的方法(參照Methods of Enzymatic Analysis，3，1323-1330，1974)，使用SDH(山梨糖醇脫氫酶)和NAD(β-還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)的酶處理法來測定組織(紅血球、坐骨神經(jīng)、晶狀體)中的山梨糖醇含量。測定結(jié)果(山梨糖醇的積蓄率)是以投與作為溶劑的0.5％羧甲基纖維素溶液代替藥物的對照組的測定值作為100％時的百分率來表示，其結(jié)果示于表2中。
表2

1)將對照值作為100％。
Tukey的多重范圍試驗*P＜0.05，**P＜0.01a)10mg/Kgb)30mg/Kg下面，通過下述試驗來確認本發(fā)明化合物的急性毒性。
使正常ICR系小鼠(雄性，7周齡，一組5只)禁食18小時，然后經(jīng)口投與0.5％羧甲基纖維素懸浮液形式的實施例33中的化合物300mg/Kg。向?qū)φ战M僅僅經(jīng)口投與0.5％羧甲基纖維素溶液，然后在14日內(nèi)進行觀察。在此期間向小鼠自由地投與飼料和水以進行飼養(yǎng)。
其結(jié)果，投與本發(fā)明化合物的小鼠無死亡例，其體重也與對照組的一樣變化。
如上所述，本發(fā)明的化合物及其可藥用的鹽具有優(yōu)良的醛糖還原酶抑制作用，而且安全性也優(yōu)良，對于人、牛、馬、狗、小鼠、大白鼠等哺乳動物，可作為例如角膜損傷愈合缺損、白內(nèi)障、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜癥、腎功能障礙那樣的糖尿病并發(fā)癥的預防和治療藥使用，特別是可作為白內(nèi)障或神經(jīng)病的預防和治療藥使用。
在把本發(fā)明化合物及其可藥用的鹽作為預防和治療上述疾病的目的投藥的情況下，可以按經(jīng)口的或非經(jīng)口的方式投與。
本發(fā)明的化合物及其可藥用的鹽可以作為固態(tài)制劑、半固態(tài)制劑和液態(tài)制劑的形式提供，在此情況下，其中可以同時含有適合于外用、內(nèi)服或局部投藥的有機或無機的載體和/或賦形劑。本發(fā)明的化合物及其鹽類為了制成例如片劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑、液劑、乳劑、懸浮劑等那些適當用量的形式使用，其中可以同時使用無毒的可藥用的輔助成分。作為這樣的輔助成分，例如可以含有葡萄糖、乳糖、明膠、甘露糖醇、淀粉糊、三硅酸鎂、玉米淀粉、角蛋白、膠體狀二氧化硅、馬鈴薯淀粉、尿素等，以便將其制成固態(tài)、半固態(tài)或液態(tài)的制劑，從而達到方便使用的目的。另外還可以包含象穩(wěn)定劑、增量劑、著色劑和芳香劑那樣的輔助劑。另外，為了保持本發(fā)明化合物及其鹽類的活性，上述的制劑還可以含有防腐劑，并且針對有關(guān)疾病的發(fā)展程度和病狀，為了獲得所希望的預防和治療效果，應該含有足夠量的本發(fā)明的化合物及其鹽類。
在將本發(fā)明化合物及其可藥用的鹽向人投藥的情況下，應投與能夠有效地抑制醛糖還原酶的藥量或者能夠預防和治療糖尿病并發(fā)癥的藥量，優(yōu)選是采用例如注射、點眼或經(jīng)口投藥。
本發(fā)明化合物及其鹽類的投與量可根據(jù)患者的年齡、體重、癥狀、預防和治療效果、投與方法和投與時間等而不同，但通常在經(jīng)口投藥的情況下，投藥量為1～2000mg/日，優(yōu)選在10～600mg/日的范圍內(nèi)，投藥次數(shù)優(yōu)選為1日1～3次。
以下根據(jù)實施例和參考例來具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些例子的限定。
實施例12-[4-(5-氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯將2-(3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯150mg、2-溴甲基-5-氯苯并噻唑186mg和碘化鉀13mg溶解于二甲亞砜(2ml)中，然后向其中加入碳酸鉀1 33mg，在室溫下攪拌15小時。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑。
將所獲油狀殘渣用硅膠柱色譜法精制，獲得標題化合物146mg。將此化合物的結(jié)構(gòu)式和物性值示于表3中實施例22-[6-氟-4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯將2-(4-氰甲基-6-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯500mg和2-氨基-3，4，6-三氟苯硫酚鹽酸鹽388mg加入無水乙醇(5ml)中，在氬氣氣氛中加熱回流。15小時后蒸去溶劑，向殘渣中加水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑。
將所獲油狀物加至硅膠色譜柱上，用二氯甲烷-乙酸乙酯洗脫，獲得標題化合物520mg。將此化合物的結(jié)構(gòu)式和物性值示于表3中。
實施例3～23按照基本上與實施例2同樣的方法進行合成，獲得了表3～表5所示的化合物。另外，將這些實施例中獲得的化合物的結(jié)構(gòu)式和物性值示于表3～表5中。
實施例242-[4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸將實施例2的標題化合物520mg溶解于氫溴酸7ml中，在140℃下攪拌4.5小時。向其中加入冰水，沉淀的固體物用乙醇進行結(jié)晶處理，獲得標題化合物400mg。將此化合物的結(jié)構(gòu)式和物性值示于表6中。
實施例25～46按照基本上與實施例24同樣的方法進行合成，獲得了表6～表8中所示的化合物。另外，將這些實施例中獲得的化合物的結(jié)構(gòu)式和物性值示于表6～表8中。
參考例12-(4-氰甲基-6-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯將2-[6-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸乙酯1.60g、溴乙腈1.14g和碘化鉀125mg溶解于二甲亞砜(6ml)中，然后向其中加入碳酸鉀1.31g，在室溫下攪拌40小時。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑。
將所獲的半結(jié)晶狀殘渣溶解于苯中，過濾除去不溶物后，蒸去溶劑。向殘渣中加入異丙醚/乙醇以使其結(jié)晶化，獲得標題化合物1.24g。將此化合物的結(jié)構(gòu)式和物性值示于表9中。
參考例2～6按照基本上與參考例1同樣的方法進行合成，獲得了表9中所示的化合物。另外，將這些參考例中獲的化合物的結(jié)構(gòu)式和物性值示于表9中。
應說明，在表3～表8中，如無特別地指明，R1～R3均表示氫。
表3


表4


表5


表6


表7


表8


表9


以下舉出制劑例。
制劑例1實施例30的化合物 20g乳糖315g玉米淀粉125g結(jié)晶纖維素 25g將上述成分混合均勻，向其中加7.5％的羥丙基纖維素水溶液200ml，使用擠出式造粒機采用直徑為0.5mm的篩網(wǎng)制成顆粒，然后直接用造丸機制成丸粒，最后將其干燥。采用流動造粒機將下述組成的涂膜液1.9Kg涂敷到這些干燥顆粒上，從而制成一種腸溶性顆粒劑。
涂膜液組成苯二甲酸羥丙基甲基纖維素 5.0(W/W)％硬脂酸0.25(W/W)％二氯甲烷 50.0(W/W)％乙醇 44.75(W/W)％制劑例2實施例35的化合物 20g乳糖 100g玉米淀粉 36g結(jié)晶纖維素30g羧甲基纖維素鈣10g硬脂酸鎂 4g將上述成分混合均勻，在單沖壓片機上用直徑7.5mm的杵制成每片為200mg的片劑。然后用下述組成的涂膜液噴涂到這些片劑上，每一片粒的涂覆量為10mg，從而制成一種腸溶性涂覆薄膜的片劑。
涂膜液組成苯二甲酸羥丙基甲基纖維素 8.0(W/W)％マイパセツト0.4(W/W)％二氯甲烷50.0(W/W)％白蠟0.1(W/W)％異丙醇 41.5(W/W)％
制劑例3實施例41的化合物 200g聚山梨酸酯80 20gバナセ-ト810 1780g將上述成分混合，待其完全溶解后，使用一種由明膠100份、濃甘油30份、羥苯乙酯0.4份和羥苯丙酯0.2份組成的軟膠囊用皮膜液，用旋轉(zhuǎn)法制成一種每一膠囊含有200mg藥液的軟膠囊劑。
制劑例4實施例44的化合物 100mg乙酸鈉 2mg乙酸(用于調(diào)節(jié)pH5.0) 適量蒸餾水 余量計10ml/l瓶將上述處方按常法制成注射劑。
制劑例5實施例46的化合物 0.05g聚山梨酸酯80 0.2g磷酸二氫鈉二水合物0.2g磷酸氫二鈉十二水合物 0.5g氯化鈉 0.75g對羥基苯甲酸甲酯 0.026g對羥基苯甲酸丙酯 0.014g滅菌蒸餾水適量全量100ml將上述處方按常法制成點眼藥。
權(quán)利要求
1.一種由下述通式(1)表示的1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物或其可藥用的鹽，該通式(1)為 [式中，R1、R2和R3各自可以相同或不同地表示氫原子、低級烷基、烷氧基、鹵素原子或羥基，R4表示氫原子、鹵素原子、低級烷基或烷氧基，R5表示可以酯化的羧基。]
2.如權(quán)利要求1所述的1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物或其可藥用的鹽，在其通式(1)中的R5是羧基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物或其可藥用的鹽，在其通式(1)中的R1、R2和R3中至少有一個是鹵素原子。
4.如權(quán)利要求3所述的1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物或其可藥用的鹽，其中的鹵素原子是氟原子。
5.如權(quán)利要求1所述的1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物或其可藥用的鹽，它們選自下列化合物2-[4-(5-氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氟-4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氟-4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-氟-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氯-4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[6-氯-4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[4-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸、2-[7-氟-4-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸和2-[7-氟-4-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-3，4-二氫-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]乙酸。
6.權(quán)利要求1中所述的1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物或其可藥用的鹽的制造方法，其特征在于，(a)將通式(II) [式中，R4和R5各自的定義同上。]所表示的化合物或其鹽與通式[III] [式中，R1、R2和R3各自的定義同上，Y表示鹵素原子或-OSO2R6(式中，R6表示低級烷基、三氟甲基或者可以取代的苯基。]所表示的化合物反應，或者(b)將通式(IV) [式中，R4和R5各自的定義同上。]所表示的化合物或其鹽與通式(V) [式中，R1、R2和R3各自的定義同上。]所表示的化合物或其酸加成鹽反應，并且如果需要，可以將上述在(a)或(b)中所獲的化合物進行水解反應。
7.含有權(quán)利要求1～5中任一項所述的1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物或其可藥用的鹽的醫(yī)藥組合物。
8.權(quán)利要求7所述的醫(yī)藥組合物，為醛糖還原酶抑制劑。
9.權(quán)利要求7所述的醫(yī)藥組合物，為糖尿病并發(fā)癥的預防和治療藥。
10.醛糖還原酶的抑制方法，其特征在于，給予有效抑制醛糖還原酶的權(quán)利要求1所述的1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物或其可藥用的鹽。
11.糖尿病并發(fā)癥的預防和治療方法，其特征在于，給予有效預防和治療糖尿病并發(fā)癥的權(quán)利要求1所述的1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物或其可藥用的鹽。
全文摘要
由通式(I)[式中，各代號的定義同說明書]表示的1，4-苯并噁嗪-2-乙酸化合物或其可藥用的鹽、其制造方法和含有該物質(zhì)的醫(yī)藥組合物、醛糖還原酶抑制劑、糖尿病并發(fā)癥的預防和治療藥。本發(fā)明化合物(1)及其可藥用的鹽具有對醛糖還原酶的抑制活性而且安全性優(yōu)良，例如可作為角膜損傷愈合缺損、白內(nèi)障、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜癥、腎功能障礙等糖尿病并發(fā)癥，特別是白內(nèi)障和神經(jīng)病的預防和治療藥。
文檔編號C07D417/06GK1143367SQ94195041
公開日1997年2月19日 申請日期1994年1月6日 優(yōu)先權(quán)日1994年1月6日
發(fā)明者云中恭裕, 長谷岳真, 青知士, 栗原利夫, 中村義幸, 松井哲夫, 石川弘倫, 小林富二男 申請人:千壽制藥株式會社, 株式會社綠十字