專利名稱：取代的苯并噁嗪酮及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的苯并噁嗪酮化合物、相關(guān)的組合物、用作治療劑的方法及其制備方法。
5-羥色胺(5-HT)作為腦中主要的調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)，其作用通過眾多受體家族進(jìn)行調(diào)節(jié)，這些受體家族被稱為5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7。基于腦中5-HT6受體mRNA的高水平，5-HT6受體已經(jīng)被描述可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的病理學(xué)和治療中扮演一定的角色。具體而言，5-HT2-選擇性配體和5-HT6選擇性配體已被確定為潛在可用于治療某些CNS病癥，如帕金森病、亨庭頓舞蹈病、焦慮、抑郁、躁郁癥、精神病、癲癇、強(qiáng)迫性障礙、心境障礙、偏頭痛、阿爾茨海默病(增強(qiáng)識(shí)別記憶)、睡眠障礙、攝食障礙如厭食癥、飲食作樂和肥胖癥、驚恐發(fā)作、靜坐失能、注意障礙性多動(dòng)癥(ADHD)、注意缺陷性障礙(ADD)、藥物濫用如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮雜類戒斷、精神分裂癥以及與脊柱創(chuàng)傷和/或顱腦損傷(head injury)有關(guān)的病癥如腦積水。這些化合物還預(yù)期可用于治療某些胃腸道(GI)病癥如功能性腸障礙。參見例如B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403-14120頁；D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327；A.J.Sleight等人，Neurotransmission，1995，I1，1-5和A.J.Sleight等人，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8。
雖然許多5-羥色胺調(diào)節(jié)劑已被公開，但仍然需要可用于調(diào)節(jié)5-HT2、5-HT6和其他5-HT受體的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)目的是(i)式I化合物或其可藥用鹽或前藥，
其中Y為C或S；當(dāng)Y為C時(shí)，m為1，當(dāng)Y為S時(shí)，m為2；n為1或2；p為0至3；q為1至3；Z為-(CRaRb)r-或-SO2-，其中每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地為氫或烷基；r為0至2；X為CH或N；每個(gè)R1獨(dú)立地為鹵代、烷基、鹵代烷基、雜烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rc、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Rc)-C(＝O)-Rd或-C(＝O)-Rc，其中每個(gè)Rc和Rd獨(dú)立地為氫或烷基；s為0至2；R2為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；每個(gè)R3和R4獨(dú)立地為氫或烷基，或R3和R4與它們所共享的碳一起可形成3至6元環(huán)烷基；且每個(gè)R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為氫或烷基，或R5和R6之一與R7、R8和R9之一與其間的原子一起可形成5至7元環(huán)。
本發(fā)明的其他目的為(ii)(i)的化合物，其中Y為C或S；當(dāng)Y為C時(shí)，m為1，當(dāng)Y為S時(shí)，m為2；
n為1；p為0或1；q為2；Z為-(CRaRb)r-或-SO2-，其中每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地為氫或烷基；r為1；X為N；R2為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；每個(gè)R3和R4獨(dú)立地為氫或烷基，或R3和R4與它們所共享的碳一起可形成3至6元環(huán)烷基；且每個(gè)R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為氫或烷基。
(iii)(ii)的化合物，其中每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地為氫或甲基；R2為任選取代的苯基、萘基或任選取代的吡啶；每個(gè)R3和R4獨(dú)立地為氫或甲基，或R3和R4一起形成環(huán)丁基環(huán)。
(iv)(iii)的化合物，其中R2為2-鹵代苯基、3-鹵代苯基、4-鹵代苯基、萘-2-基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-甲氧基苯基、3-脲苯基、3-甲基磺酰基氨基-苯基或吡啶-4-基。
(v)(i)的化合物，其中所述化合物是下式化合物或其可藥用鹽或前藥， 其中Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、n和p如(i)中所定義。
(vi)(i)的化合物，其中所述化合物是下式化合物或其可藥用鹽或前藥，
其中Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、n和p如(i)中所定義。(vii)(i)的化合物，其中所述化合物是下式化合物或其可藥用鹽或前藥， 其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb、n、r和p如(i)中所定義，且其中t為0至4；且每個(gè)R10獨(dú)立地為氫、鹵代、烷基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、脲或乙磺酰氨基。
(viii)(i)的化合物，其中所述化合物是下式化合物或其可藥用鹽或前藥， 其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb、n、r和p如(i)中所定義，且其中t為0至4；且每個(gè)R10獨(dú)立地為氫、鹵代、烷基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、脲或乙磺酰氨基。
(ix)(i)至(viii)的化合物，其中所述化合物選自
4-芐基-6-甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-芐基-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(2-氟-芐基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(2-氯-芐基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氯-芐基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-芐基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-芐基-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(2-氟-芐基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(4-氟-芐基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(4-氯-芐基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(4-氟-芐基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(2-氟-芐基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(2-氯-芐基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(4-氯-芐基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；6-氟-4-萘-2-基甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氯-芐基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；3-(3-氧代-8-哌嗪-1-基-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基甲基)-芐腈；4-(3-氟-芐基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-芐基-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-芐基-2-甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-芐基-6-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(4-氟-芐基)-6-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(S)-4-芐基-2-甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；8-哌嗪-1-基-4-吡啶-4-基甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-芐基-6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-芐基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(1-苯基-乙基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-甲氧基-芐基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
4-(3-硝基-芐基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氨基-芐基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；3-(3-氧代-8-哌嗪-1-基-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基甲基)-芐腈；N-[3-(3-氧代-8-哌嗪-1-基-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基甲基)-苯基]-甲磺酰胺；4-(4-氟-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氟-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；[3-(3-氧代-8-哌嗪-1-基-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基甲基)-苯基]-脲；4-(3-氯-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-芐基-8-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(4-氯-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-芐基-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(4-氯-芐基)-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；6-氟-4-(3-氟-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；6-氟-4-(2-氟-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；6-氟-4-(4-氟-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氯-芐基)-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-芐基-8-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；I-芐基-5-哌嗪-1-基-IH-苯并[1，3，4]噁噻嗪2，2-二氧化物；和4-芐基-2，2-螺-環(huán)丁烷-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮。
(x)包含有效量的(i)的化合物以及可藥用載體的藥物組合物。
(xi)制備取代的苯并噁嗪酮化合物的方法，所述方法包括在鈀催化劑存在下使式i的N-芳基烷基苯并噁嗪酮 其中
A1為離去基團(tuán)；Z、Y、R1、R3、R4、m、n和p如(i)中所定義；R2為任選被(R10)t取代的芳基或雜芳基，其中t為0至4；每個(gè)R10獨(dú)立地為氫、鹵代、烷基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、脲或乙磺酰氨基；與式g的雜環(huán)化合物接觸， 其中q為1至3；且每個(gè)R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為氫或烷基，或R5和R6之一與R7、R8和R9之一可一起形成5至7元環(huán)；以制備式I的雜環(huán)基取代的N-芳基烷基苯并噁嗪酮化合物 (xii)(xi)的方法，所述方法包括使式j(luò)的N-芳基烷基苯并噁嗪酮
與式h的雜環(huán)化合物接觸， 從而雜環(huán)基取代的N-芳基烷基苯并噁嗪酮化合物為式Ic， 且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、n、p、r和t如(xi)中所述。
(xiii)(xi)的方法，其中離去基團(tuán)A1為鹵代。
(xiv)一種或多種任意(i)至(ix)的化合物在制備用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病狀態(tài)的藥物中的用途。
(xv)(xiv)的用途，其中所述疾病狀態(tài)選自精神病、精神分裂癥、躁郁癥、神經(jīng)系統(tǒng)障礙、記憶障礙、注意缺陷障礙、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化、阿爾茨海默病和亨庭頓舞蹈病。
(xvi)一種或多種任意(i)至(ix)的化合物在制備用于治療或預(yù)防胃腸道病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了制備上述化合物的方法、包含上述化合物的組合物和使用上述化合物的方法。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括(a)在鈀催化劑存在下使式f的N-芳基烷基苯并噁嗪酮
其中A1為離去基團(tuán)；n為1或2p為0至3；r為0至2；t為0至4；每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地為氫或烷基；每個(gè)R1獨(dú)立地為鹵代、烷基、鹵代烷基、雜烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rc、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Rc)-C(＝O)-Rd或-C(＝O)Rc，其中每個(gè)Rc和Rd獨(dú)立地為氫或烷基且s為0至2；每個(gè)R3和R4獨(dú)立地為氫或烷基；且每個(gè)R10獨(dú)立地為鹵代、烷基、烷氧基或氰基；與式g的雜環(huán)化合物接觸， 其中q為1至3；且每個(gè)R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為氫或烷基，或R5和R6之一與R7、R8和R9之一可一起形成5至7元環(huán)；以制得式Id的雜環(huán)基取代的N-芳基烷基苯并噁嗪酮化合物
該方法還可包括(b)使式d的苯并噁嗪酮 其中n、p、A1、R1、R3和R4如上所定義，與式e的烷基化劑接觸， 其中A2為離去基團(tuán)且可以與A1相同或不同；且r、t、Ra、Rb和R10如(a)中所述；以制得式f的N-芳基烷基苯并噁嗪酮 本發(fā)明提供了取代的苯并噁嗪酮化合物、相關(guān)的組合物、用作治療劑的方法及其制備方法。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了哌嗪基取代的苯并[1，4]噁嗪-3-酮化合物和相關(guān)的藥物組合物以及使用它們治療CNS疾病和胃腸道病癥的方法。
除非另外指明，在本申請(qǐng)、包括說明書和權(quán)利要求書中使用的下列術(shù)語具有以下所給定義。必須注意的是在說明書和所附權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“該”也包括復(fù)數(shù)指代，除非上下文明確地另外指出。
“激動(dòng)劑”是指可增強(qiáng)另一種化合物或受體位點(diǎn)的活性的化合物。
“烷基”意指單價(jià)直鏈或支鏈飽和烴部分，僅由碳和氫原子組成，具有1至12個(gè)碳原子。
“低級(jí)烷基”是指1至6個(gè)碳原子的烷基。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“亞烷基”意指1至6個(gè)碳原子的直鏈飽和二價(jià)烴基或3至6個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴基，例如亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。
“烷氧基”意指式-OR部分，其中R為如本文所定義的烷基部分。烷氧基部分的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
“拮抗劑”是指可降低或防止另一種化合物或受體位點(diǎn)的作用的化合物。
“芳基”意指由單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族環(huán)組成的單價(jià)環(huán)狀芳族烴部分。該芳基可任選如本文所定義被取代。芳基部分的實(shí)例包括但不限于任選取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基(pentalenyl)、薁基(azulenyl)、氧聯(lián)二苯基、聯(lián)苯基、亞甲二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基(diphenylsulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基亞異丙基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、苯并呋喃基、benzodioxylyl、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并嗎啉基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基等，包括其部分氫化的衍生物。
“芳基烷基”和“芳烷基”可互換使用，意指基團(tuán)-RaRb，其中Ra為本文所定義的亞烷基且Rb為本文所定義的芳基，芳基烷基的實(shí)例例如有芐基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等。
“環(huán)烷基”意指由單環(huán)或雙環(huán)組成的單價(jià)飽和碳環(huán)部分。環(huán)烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中每個(gè)取代基獨(dú)立地為羥基、氨基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基，除非另外特別指明。環(huán)烷基部分的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，包括其部分不飽和的衍生物。
“環(huán)烷基烷基”意指式-R′-R"部分，其中R′為本文所定義的亞烷基且R″為本文所定義的環(huán)烷基。
“雜烷基”意指其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子已被獨(dú)立地選自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n為0至2的整數(shù))的取代基替代的如本文所定義的烷基，應(yīng)理解該雜烷基的連接點(diǎn)是通過碳原子，其中Ra為氫、?；?、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；Rb和Rc彼此獨(dú)立地為氫、?；⑼榛h(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；且當(dāng)n為0時(shí)，Rd為氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，當(dāng)n為1或2時(shí)，Rd為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、?；被瓮榛被蚨榛被?。
代表性實(shí)例包括但不限于2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丙基、1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺?；一被酋；谆被酋；一被酋；?、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“雜芳基”意指5至12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，具有至少一個(gè)芳族環(huán)，含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N、O或S的環(huán)雜原子、剩余環(huán)原子為C，應(yīng)理解，該雜芳基的連接點(diǎn)將在芳族環(huán)上。該雜芳基環(huán)可任選如本文所定義被取代。雜芳基部分的實(shí)例包括但不限于任選取代的咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基(thienyl)、苯并噻吩基、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮雜基、二氮雜基、吖啶基等，包括其部分氫化的衍生物。
術(shù)語“鹵代”和“鹵素”可互換使用，指的是取代基氟代、氯代、溴代或碘代。
“鹵代烷基”意指其中一個(gè)或多個(gè)氫原子已被相同或不同的鹵素替代的本文所定義的烷基。示例性鹵代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟代烷基(例如-CF3)等。
“雜環(huán)氨基”意指其中至少一個(gè)環(huán)原子是N、NH或N-烷基且其余的環(huán)原子形成亞烷基的飽和環(huán)。
“雜環(huán)基”意指單價(jià)飽和部分，由1至3個(gè)環(huán)組成，包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)雜原子(選自氮、氧或硫)。該雜環(huán)基環(huán)可任選如本文所定義被取代。雜環(huán)基部分的實(shí)例包括但不限于任選取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、奎寧環(huán)基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并吡咯烷基(benzoazolylidinyl)、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉亞砜、硫代嗎啉砜、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。
“任選取代的”當(dāng)與“芳基”、“苯基”、“雜芳基”或“雜環(huán)基”聯(lián)合使用時(shí)，意指任選獨(dú)立地被1至4個(gè)取代基、優(yōu)選1或2個(gè)取代基取代的芳基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基，所述取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基、羥基烷基、鹵代、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、?；被?、單烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R為氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n為0至5的整數(shù)，R′和R″獨(dú)立地為氫或烷基，且R為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n為0至5的整數(shù)，R′和R″獨(dú)立地為氫或烷基，且Ra和Rb彼此獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)。
“離去基團(tuán)”意指具有合成有機(jī)化學(xué)中常規(guī)與其相關(guān)含義的基團(tuán)，即在取代反應(yīng)條件下可替代的原子或基團(tuán)。離去基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于鹵素、烷基-或亞芳基磺酰氧基如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基、二鹵代氧膦基(phosphinoyl)氧基、任選取代的芐氧基、異丙氧基、酰氧基等。
“調(diào)節(jié)劑”意指與靶點(diǎn)相互作用的分子。該相互作用包括但不限于如本文所定義的激動(dòng)劑、拮抗劑等。
“任選”意指隨后所描述的事件或情形可以但無須發(fā)生，且該表述包括其中事件或情形發(fā)生及其中事件或情形不發(fā)生的情況。
“疾病狀態(tài)”意指任何疾病、病癥、癥狀或適應(yīng)癥。
“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”意指在所述的與其相關(guān)聯(lián)的反應(yīng)條件下呈惰性的溶劑，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、氯化亞甲基或二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非相反指示，本發(fā)明反應(yīng)中所用溶劑為惰性溶劑。
“可藥用”意指可用于制備通常安全、無毒且在生物學(xué)和其他方面都不是不可取的藥物組合物，且包括對(duì)于獸醫(yī)用以及人藥用可接受的。
化合物的“可藥用鹽”意指如本文所定義的藥學(xué)可接受的且具有母體化合物的所需藥理活性的鹽。這種鹽包括與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽；或與如下有機(jī)酸形成的酸加成鹽乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子、例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子替代所形成的鹽；或與有機(jī)或無機(jī)堿的配合物?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等?？山邮艿臒o機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
優(yōu)選的可藥用鹽是與乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂形成的鹽。
應(yīng)該理解所有對(duì)可藥用鹽的指代均包括同一酸加成鹽的本文所定義的溶劑加成形式(溶劑合物)或晶體形式(多晶型物)。
術(shù)語“前體藥物”或“前藥”在此可互換使用，指的是當(dāng)該前藥施用于哺乳動(dòng)物對(duì)象時(shí)于體內(nèi)釋放式I的活性母體藥物的任何化合物。式I化合物的前藥是通過修飾式I化合物中存在的一個(gè)或多個(gè)功能基而制備，修飾的方式是該修飾可在體內(nèi)裂解以釋放母體化合物。前藥包括其中式I化合物中的羥基、氨基或巰基與任何可在體內(nèi)裂解以再生游離羥基、氨基或巰基的基團(tuán)鍵合的式I化合物。前藥的實(shí)例包括但不限于式I化合物中羥基功能基的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)；氨基功能基的N-?；苌?例如N-乙?；?、N-Mannich堿、Schiff堿和烯胺酮；式I化合物中酮或醛功能基的肟、縮醛、縮酮和烯醇等，參見Bundegaard，H.“前藥的設(shè)計(jì)”，1-92頁，Elesevier，New York-Oxford(1985)等。
“保護(hù)性基團(tuán)”或“保護(hù)基”意指在合成化學(xué)中常規(guī)與其相關(guān)意義上的、選擇性阻斷多功能化合物中的一個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)從而使化學(xué)反應(yīng)可選擇性地在另一個(gè)未保護(hù)的反應(yīng)位點(diǎn)進(jìn)行的基團(tuán)。本發(fā)明的一些方法依賴于保護(hù)基以阻斷反應(yīng)物中存在的反應(yīng)性氮和/或氧原子。例如，術(shù)語“氨基保護(hù)基”和“氮保護(hù)基”在此可互換使用，指的是那些用于保護(hù)氮原子以免在合成過程中發(fā)生不期望反應(yīng)的那些有機(jī)基團(tuán)。氮保護(hù)基的實(shí)例包括但不限于三氟乙?；?、乙酰氨基、芐基(Bn)、芐氧羰基(芐酯基，CBZ)、對(duì)甲氧基芐氧羰基、對(duì)硝基芐氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)等。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以了解如何選擇易于除去且能夠經(jīng)受隨后反應(yīng)的基團(tuán)。
“溶劑合物”意指含有化學(xué)計(jì)算量或非化學(xué)計(jì)算量溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有捕獲固定摩爾比例的溶劑分子于其結(jié)晶固體狀態(tài)中的傾向，從而形成溶劑合物。如果該溶劑是水，則形成的溶劑合物是水合物，當(dāng)溶劑是醇時(shí)，所形成的溶劑合物是醇化物。水合物是通過聯(lián)合一個(gè)或多個(gè)水分子與水分子于其中保持其分子狀態(tài)H2O的一種物質(zhì)形成，這種聯(lián)合能夠形成一種或多種水合物。
“對(duì)象”意指哺乳動(dòng)物或非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物意指哺乳動(dòng)物綱的任何成員，包括但不限于人；非人靈長類如黑猩猩和其他猿和猴種；農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養(yǎng)動(dòng)物如兔、狗和貓；實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，包括嚙齒類如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于鳥類等。術(shù)語“對(duì)象”不表示特定的年齡和性別。
“治療有效量”意指當(dāng)施用于對(duì)象以治療疾病狀態(tài)時(shí)足以對(duì)該疾病狀態(tài)實(shí)現(xiàn)所述治療的化合物的量?！爸委熡行Я俊睂㈦S著化合物、所治療的疾病狀態(tài)、所治療疾病的嚴(yán)重性、對(duì)象的年齡和相對(duì)健康狀態(tài)、施用的途徑和形式、主治醫(yī)師或獸醫(yī)的判斷和其他因素而異。
術(shù)語“以上所定義”和“本文所定義”當(dāng)指變量時(shí)，其包括該變量的寬泛定義以及如果有的話優(yōu)選、更優(yōu)選或最優(yōu)選的定義。
疾病狀態(tài)的“治療”包括(i)預(yù)防疾病狀態(tài)，即在可能暴露于或易患該疾病狀態(tài)但還沒有經(jīng)歷或顯示該疾病狀態(tài)癥狀的對(duì)象中使該疾病狀態(tài)的臨床癥狀不發(fā)生。
(ii)抑制疾病狀態(tài)，即阻遏疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的發(fā)展，或(iii)減輕疾病狀態(tài)，即致使疾病狀態(tài)或其臨床癥狀短暫或持久消退。
術(shù)語“處理”、“接觸”和“反應(yīng)”當(dāng)指示化學(xué)反應(yīng)時(shí)意指在適當(dāng)條件下加入或混合兩種或多種試劑以生成所示和/或所需的產(chǎn)物。應(yīng)該理解，生成所示和/或所需產(chǎn)物的反應(yīng)可不必直接由最初加入的兩種試劑的聯(lián)合生成，即可以有一個(gè)或多個(gè)中間體生成于混合物中，該混合物最終導(dǎo)致所示和/或所需產(chǎn)物的形成。
一般而言，本申請(qǐng)中所使用的命名法是基于AUTONOMTM4.0版，這是一種用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein Institute計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。為方便起見，本文所述代表性苯并噁嗪酮化合物的IUPAC位置編號(hào)由下式顯示 本發(fā)明提供了通式I化合物及其可藥用鹽或前藥，
其中Y為C或S；優(yōu)選Y為C；當(dāng)Y＝C時(shí)，m為1，當(dāng)Y＝S時(shí)，m為2；n為1或2；優(yōu)選n為1；p為0至3；優(yōu)選p為1；q為1至3；優(yōu)選q為2；Z為-(CRaRb)r-或-SO2-，其中每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地為氫或烷基；優(yōu)選Z為-(CRaRb)r-且優(yōu)選Ra和Rb為氫；r為0至2；優(yōu)選r為2；X為CH或N；優(yōu)選X為N；每個(gè)R1獨(dú)立地為鹵代、烷基、鹵代烷基、雜烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rc、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Rc)-C(＝O)-Rd或-C(＝O)Rc，其中每個(gè)Rc和Rd獨(dú)立地為氫或烷基；優(yōu)選每個(gè)R1獨(dú)立地為鹵代、烷基或烷氧基；s為0至2；R2為芳基或雜芳基；優(yōu)選R2為芳基，且更優(yōu)選為任選取代的苯基或萘基如2-鹵代苯基、3-鹵代苯基、4-鹵代苯基、萘-2-基或4-氰基苯基；每個(gè)R3和R4獨(dú)立地為氫或烷基，或R3和R4與它們所共享的碳一起形成3至6元環(huán)烷基；且每個(gè)R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為氫或烷基，或R5和R6之一與R7、R8和R9之一以及其間的原子一起可形成5至7元環(huán)；優(yōu)選R5、R6、R7、R8和R9為氫；
在其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb為烷基的實(shí)施方案中，它們優(yōu)選為低級(jí)烷基如(C1-C6)烷基、且更優(yōu)選為(C1-C4)烷基。
應(yīng)該理解，本發(fā)明的范圍不僅包括可能存在的各種異構(gòu)體，而且還包括可能形成的各種異構(gòu)體的混合物。此外，本發(fā)明的范圍還包括式I化合物的溶劑合物和鹽。
在某些實(shí)施方案中，Z為-(CRaRb)r-，X為N，且q為2。該實(shí)施方案中的R2可包括例如2-鹵代苯基、3-鹵代苯基、4-鹵代苯基、萘-2-基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-甲氧基苯基、3-脲苯基或3-甲基磺?；被?苯基。X在許多實(shí)施方案中可位于苯并噁嗪酮環(huán)系的8位。在其他實(shí)施方案中，X可位于苯并噁嗪酮環(huán)系的6位。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，式I化合物可以為式Ia化合物 其中Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、n和p如本文所定義。
在某些實(shí)施方案中，式I化合物可以為式Ib化合物 其中Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、n、r和p如本文所定義。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，式I化合物可以為式Ia1化合物
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb、n、r和p如本文所定義，且其中t為0至4；優(yōu)選t為1；且每個(gè)R10獨(dú)立地為鹵代、烷基、烷氧基、氨甲?；?、烷基磺酰氨基或氰基；優(yōu)選R10為鹵代或烷氧基。
在其他實(shí)施方案中，主題化合物可以是式Ib1化合物 其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Ra、Rb、n、r、p和t如本文所定義。
在式Ib1的具體方案中，R1可以是鹵代、甲基或甲氧基，R3和R4可各自獨(dú)立地為氫或甲基或與它們所共享的碳一起形成環(huán)丁基，R6、R7、R8、R9可各自獨(dú)立地為氫或甲基，Ra和Rb可各自獨(dú)立地為氫或甲基，且每個(gè)R10可以是氫、鹵代、硝基、氰基、氨基、脲、甲氧基或甲磺酰氨基。
根據(jù)本發(fā)明的代表生化合物示于表1。除非另外指明，表1中的熔點(diǎn)數(shù)據(jù)是指所示化合物鹽酸鹽的數(shù)據(jù)。
表1








本發(fā)明的另一方面提供了包含治療有效量的至少一種式I化合物和可藥用載體的組合物。
本發(fā)明的再一方面提供了治療對(duì)象的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病狀態(tài)的方法，包括向所述對(duì)象施用治療有效量的式I化合物。所述疾病狀態(tài)可包括例如精神病、精神分裂癥、躁郁、神經(jīng)系統(tǒng)障礙、記憶障礙、注意缺陷障礙、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化、阿爾茨海默病或亨庭頓舞蹈病。
本發(fā)明的再一方面提供了治療對(duì)象的胃腸道病癥的方法，包括向所述對(duì)象施用治療有效量的式I化合物。
本發(fā)明的另一方面提供了制備式I化合物的方法。
本發(fā)明的化合物可通過以下所顯示和描述的說明性合成反應(yīng)方案中描述的各種方法制備。
制備這些化合物所用的原料和試劑通?？傻米怨?yīng)商如AldrichChemical Co.或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法、按照如以下參考文獻(xiàn)中所示出的程序制備“Fieser及Fieser′s有機(jī)合成試劑”；Wiley & Sons紐約，1991，1-15卷；“Rodd′s碳化合物化學(xué)”，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷以及增刊；和“有機(jī)反應(yīng)”，Wiley & Sons紐約，1991，1-40卷。
以下合成反應(yīng)方案僅僅說明了可合成本發(fā)明化合物的一些方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員參考本申請(qǐng)所公開的內(nèi)容后，可以想到并對(duì)這些合成反應(yīng)方案進(jìn)行各種改變。
如果需要，可使用常規(guī)的技術(shù)分離和純化合成反應(yīng)方案的原料和中間體，包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜等。所述材料可使用常規(guī)手段、包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行表征。
除非相反指定，本文所述的反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣氛下、在大氣壓力下、在約-78℃至約150℃的反應(yīng)溫度范圍內(nèi)、更優(yōu)選約0℃至約125℃、且最優(yōu)選和便利地在約室(環(huán)境)溫、例如約20℃下進(jìn)行。
以下方案A闡明了可用于制備特定式I化合物的合成程序，其中每個(gè)A獨(dú)立地為鹵代或其他離去基團(tuán)(如三氟甲磺酸酯)且在每次出現(xiàn)時(shí)可以相同或不同，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Ra、Rb、n、p、q、r和t如本文所定義。
方案A在方案A的步驟1中，將鄰硝基苯酚a還原為相應(yīng)的苯胺或氨基酚b。該還原可在相對(duì)溫和的水性條件下使用連二亞硫酸鈉或類似的溫和還原劑進(jìn)行。
然后，在步驟2中進(jìn)行環(huán)化作用，以由步驟1中生成的氨基酚b到苯并噁嗪酮化合物d。當(dāng)n為1時(shí)，例如苯并噁嗪酮d為2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)一酮，當(dāng)n為2時(shí)，化合物d為2，3-二氫-1，5-苯并氧氮雜-4(5H)-酮。環(huán)化作用可通過氨基酚b和2-鹵代酰鹵c的反應(yīng)來完成，所述2-鹵代酰鹵c如氯乙酰氯(如n＝1且R3、R4為氫)、2-氯丙酰氯(如n＝1，R3為甲基且R4為氫)、3-氯丙酰氯(如n＝2且R3、R4為氫)、2-氯異丁酰氯(如n＝1，R3為異丙基且R4為氫)、2-氯-2-甲基丙酰氯(如n＝1且R3和R4為甲基)等。以該方式形成苯并噁嗪酮可在相對(duì)溫和的極性條件下、在弱堿存在下實(shí)現(xiàn)，如Combs等人，J.Med.Chem.；33；380-3861990所述。該環(huán)化作用也可以通過使b與2-羥基酯在Mitsunobu反應(yīng)條件下反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)，如Van Hes等人在WO 01/14330中所述。
在步驟3中，苯并噁嗪酮化合物d的N-烷基化這樣進(jìn)行用強(qiáng)堿在干燥、極性非質(zhì)子條件下處理步驟2的化合物d并與α-鹵代烷基芳基化合物e應(yīng)以提供N-芳基烷基-苯并噁嗪酮化合物f。鹵代烷基芳基化合物e可包括例如芐基鹵(如r＝1且Ra和Rb為氫)、3-鹵代-3-苯基丙烷(如r＝2且Ra、Rb為氫)、α-甲基芐基鹵(如r＝1，Ra為氫且Rb為甲基)或其他根據(jù)所需Ra和Rb取代基構(gòu)型的α-鹵代烷基苯基鹵。
步驟3的烷基化也可以使用α-鹵代烷基萘基化合物、α-鹵代烷基聯(lián)苯基化合物或其他α-鹵代烷基芳基化合物進(jìn)行。在其他實(shí)施方案中，步驟3的進(jìn)行可使用α-鹵代烷基雜芳基化合物，如α-鹵代烷基吡啶、α-鹵代烷基噻吩、α-鹵代烷基亞甲二氧基苯基化合物、α-鹵代烷基亞乙二氧基苯基化合物等。對(duì)于α-鹵代烷基雜芳基化合物，可以采用適宜的保護(hù)基策略以避免在該步驟中不期望的雜原子烷基化。在某些實(shí)施方案中，步驟3的烷基化可由芳基-或雜芳基磺?；娲渲惺惯m宜的芳基磺酰鹵或雜芳基磺酰鹵與苯并噁嗪酮化合物d的環(huán)氮反應(yīng)。
然后于步驟4中進(jìn)行氨基化反應(yīng)，其中使N-芳基烷基-苯并噁嗪酮化合物e與含氮雜環(huán)f在鈀催化劑存在下反應(yīng)，以用雜環(huán)基替代離去基團(tuán)A-并提供雜環(huán)基-N-芳基烷基-苯并噁嗪酮化合物Ie。在許多實(shí)施方案中，q為1，從而雜環(huán)基化合物f為式h的哌嗪化合物， 且式Id的雜環(huán)基-N-芳基烷基-苯并噁嗪酮化合物為如上所討論的式Ie化合物
若干烷基取代的哌嗪化合物商購可得或易于根據(jù)已知方法制備且可用于該步驟中。步驟4的氨基化在類似反應(yīng)條件下于8位和6位均可進(jìn)行。
在R9為氫的情形下，BOC保護(hù)或其他適宜的保護(hù)策略可用于保護(hù)相應(yīng)的式f化合物的環(huán)氮原子。當(dāng)存在BOC保護(hù)基時(shí)，在該步驟中通過周弱酸溶液處理雜環(huán)基-N-芳基烷基-苯并噁嗪酮化合物Id可進(jìn)行脫保護(hù)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀本公開內(nèi)容后，可以想到許多對(duì)上述步驟的改變。在一些情況下，氨基化可先于1位上N-烷基化進(jìn)行?？梢赃x擇R1取代基的數(shù)量、官能度和/或位置以活化苯并噁嗪酮環(huán)的特定位置(即5位至8位的任何位置)，從而促進(jìn)選定位置的氨基化，如對(duì)主題化合物的特定實(shí)施方案所述。
制備式I化合物的更具體的細(xì)節(jié)在以下實(shí)施例部分中描述。
本發(fā)明化合物對(duì)5-HT受體、包括5-HT6具有選擇性親和性，因此期望可用于治療某些CNS疾病如帕金森病、亨庭頓舞蹈病、焦慮、抑郁、躁郁、精神病、癲癇、強(qiáng)迫性障礙、心境障礙、偏頭痛、阿爾茨海默病(增強(qiáng)識(shí)別記憶)、睡眠障礙、攝食障礙如厭食癥、飲食作樂和肥胖癥、驚恐發(fā)作、靜坐失能、注意障礙性多動(dòng)癥(ADHD)、注意缺陷性障礙(ADD)、藥物濫用如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮雜類戒斷、精神分裂癥以及與脊柱創(chuàng)傷和/或顱腦損傷有關(guān)的病癥如腦積水。這些化合物還期望用于治療某些GI(胃腸道)疾病如功能性腸病和腸易激惹綜合征。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)通過本領(lǐng)域公認(rèn)的方法測(cè)定。用放射配體結(jié)合和功能性檢測(cè)法測(cè)定供試化合物對(duì)5-HT6受體的親和性的體外技術(shù)在實(shí)施例4中描述。
本發(fā)明包括藥物組合物，其包含至少一種本發(fā)明化合物或其單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑合物，以及至少一種可藥用載體，并任選含有其他治療和/或預(yù)防性成分。
一般而言，本發(fā)明的化合物以治療有效量、通過任何發(fā)揮類似效用的活性劑所接受的施用方式施用。適宜的劑量范圍通常為每天1-500mg、優(yōu)選每天1-100mg且最優(yōu)選每天1-30mg，這取決于各種因素如待治療疾病的嚴(yán)重程度、對(duì)象的年齡和相對(duì)健康狀況、所用化合物的效能、施用途徑和形式、施用所針對(duì)的適應(yīng)癥、涉及其中的從業(yè)醫(yī)師的偏好和經(jīng)驗(yàn)。治療該類疾病的本領(lǐng)域技術(shù)人員無需多余的實(shí)驗(yàn)且憑借個(gè)人的知識(shí)和本申請(qǐng)的公開，將能夠確定對(duì)于給定疾病的本發(fā)明化合物的治療有效量。
一般而言，本發(fā)明的化合物可以作為藥物制劑施用，包括適合于口服(包括口含和舌下)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或胃腸外(包括肌肉內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))施用的那些，或?yàn)檫m合于通過吸入或吹入施用的形式。優(yōu)選的施用方式通常為口服，采用方便的可根據(jù)患病程度進(jìn)行調(diào)節(jié)的每日劑量方案。
本發(fā)明的一種或多種化合物以及一種或多種常規(guī)佐劑、載體或稀釋劑可被制成藥物組合物和單位劑量形式。藥物組合物和單位劑量形式可由常規(guī)成分以常規(guī)比例、含有或不合有其他活性化合物或成分組成，且單位劑量形式可含有與待施用的預(yù)定日劑量相當(dāng)?shù)娜魏芜m宜有效量的活性成分。藥物組合物可以以以下形式應(yīng)用固體如片劑或填充膠囊劑、半固體、粉末劑、緩釋制劑，或液體如溶液、懸液、乳劑、酏劑或口服用填充膠囊劑；或用于直腸或陰道施用的栓劑形式；或用于胃腸外使用的無菌注射溶液形式。含有約一(1)毫克活性成分或更寬泛地約0.01至約一百(100)毫克每片的制劑相應(yīng)地是適宜的代表性單位劑量形式。
本發(fā)明的化合物可配制為多樣的口服施用劑量形式。藥物組合物和劑量形式可包含一種或多種本發(fā)明化合物或其可藥用鹽作為活性組分?？伤幱幂d體可以是固態(tài)或液態(tài)的。固體形式制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒。固體載體可以是也可作為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料的一種或多種物質(zhì)。在粉劑中，載體通常為精細(xì)分散的固體，其與精細(xì)分散的活性組分相混合。在片劑中，活性組分通常與具有必要粘合性能的載體以適宜的比例混合并壓制為所需的形狀和大小。粉劑和片劑優(yōu)選含有約一(1)至約七十(70)百分比的活性化合物。適宜的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語“制劑”應(yīng)包括活性化合物與作為載體的包封材料的配制物，提供了其中活性成分任選與載體被與其相關(guān)的載體包繞的膠囊。類似地，也包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適合于口服施用的固體形式。
其他適合于口服施用的形式包括液體形式制劑，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液、水懸液，或應(yīng)于使用前不久轉(zhuǎn)化為液體形式制劑的固體形式制劑。乳劑可于溶液中制備，例如丙二醇水溶液，或可含有乳化劑，例如卵磷脂、失水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可通過將活性組分溶于水中并加入適宜的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑而制備。水懸液可通過將精細(xì)分散的活性組分分散于含有粘性材料如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其他熟知的懸浮劑的水中而制備。固體形式制劑包括溶液、懸劑和乳劑且除了活性組分外還可含有著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本發(fā)明的化合物可配制用于胃腸外施用(例如通過注射、例如快速濃注或連續(xù)輸注)且可呈單位劑量形式安瓿劑、預(yù)填充注射劑、小容量輸液，或于加有防腐劑的多劑量容器中。組合物可采取如下形式油性或水性賦形劑中的懸液、溶液劑或乳劑，例如水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)以及可注射有機(jī)酯(例如油酸乙酯)，且可含有配制劑如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。作為替代選擇，活性成分可以為粉末形式，其通過無菌分離無菌固體獲得或通過凍干液體而獲得，以于用前以適宜賦形劑例如無菌無熱原的水復(fù)原。
本發(fā)明的化合物可配制為軟膏劑、霜?jiǎng)┗蛳磩┗驗(yàn)橥钙ぬ麆┮跃植渴┯糜诒砥?。軟膏劑和霜?jiǎng)┛衫缬盟曰蛴托曰|(zhì)、加入適宜的增稠劑和/或膠凝劑來配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制且通常還可含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合于局部施用于口的制劑包括于經(jīng)調(diào)味基質(zhì)、通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中包含活性劑的錠劑(lozenge)、于惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中包含活性成分的錠劑(pastille)以及于適宜液體載體中包含活性成分的漱口劑。
本發(fā)明的化合物可配制為栓劑進(jìn)行施用。首先將低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融并將活性組分例如通過攪拌均勻分散。然后將熔融的均質(zhì)混合物傾至適宜大小的模具中、令其冷卻并固化。
本發(fā)明的化合物可配制用于陰道施用。除了活性成分外還含有本領(lǐng)域已知的適合載體的陰道栓劑、棉塞、霜?jiǎng)?、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑。
本發(fā)明的化合物可配制用于經(jīng)鼻施用。通過常規(guī)方法、例如用點(diǎn)滴器、吸管或噴射器直接將溶液或懸液應(yīng)用于鼻腔。該制劑可以以單劑量或多劑量形式提供。在點(diǎn)滴器或吸管的后一種情況下，這可以由患者施用適當(dāng)預(yù)定體積的溶液或懸液來實(shí)現(xiàn)。對(duì)于噴射器而言，這可借助例如計(jì)量霧化噴射泵來實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明化合物可配制用于氣霧劑施用、尤其是施用于呼吸道且包括鼻內(nèi)施用?；衔锿ǔ＞哂行〉牧?，例如5微米或更小級(jí)別的粒徑。這樣一種粒徑可通過本領(lǐng)域已知的方法、例如通過微粉化而獲得。將活性成分提供于含有適宜發(fā)射劑的加壓包裝中，所述發(fā)射劑如含氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其他適宜氣體。氣霧劑也可方便地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物劑量可通過計(jì)量閥進(jìn)行控制。作為替代選擇，活性成分可以以干粉末形式提供，例如化合物與適宜粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末載體可在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以呈單位劑量形式、例如于例如明膠或泡罩包裝的膠囊或藥筒中，粉末可借助吸入器由該包裝施用。
需要時(shí)，可制備具有適用于持續(xù)或控制釋放施用活性成分的腸包衣的制劑。例如，可將本發(fā)明的化合物配制于透皮或皮下藥物遞送裝置中。當(dāng)有必要持續(xù)釋放化合物且當(dāng)患者對(duì)治療方案的依從性至關(guān)重要時(shí)，這些遞送系統(tǒng)是有優(yōu)勢(shì)的。透皮遞送系統(tǒng)中的化合物常常附著在皮膚粘附性固體載體上。所討論的化合物也可以與滲透增強(qiáng)劑，例如Azone(1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮)聯(lián)合。持續(xù)釋放遞送系統(tǒng)通過手術(shù)或注射被皮下插入到皮下層中。皮下植入物將化合物包封在脂溶性膜、例如硅橡膠或生物可降解聚合物、例如聚乳酸中。
藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。在該形式中，制劑被細(xì)分為含有適當(dāng)量活性組分的單位劑量。該單位劑量形式可以是有包裝的制劑，該包裝含有分立量的制劑，如有包裝的片劑、膠囊以及小瓶或安瓿中的粉劑。而且，單位劑量形式可為膠囊、片劑、扁囊或錠劑自身，或其可以是適當(dāng)數(shù)量的有包裝形式的它們中任意一種。
其他適宜的藥物載體和它們的制劑描述于“Remington藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐”1995，E.W.Martin編輯，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania。含有本發(fā)明化合物的代表性藥物制劑描述于實(shí)施例6-12。
實(shí)施例提供以下制劑和實(shí)施例以使本領(lǐng)域技術(shù)人員更清楚地理解并實(shí)踐本發(fā)明。它們不應(yīng)被視為限制本發(fā)明的范圍，而僅僅是作為本發(fā)明的示例和代表。
實(shí)施例14-芐基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽本實(shí)施例中所述的合成過程依照方案B中所示的方法進(jìn)行，其中R1和R10如本文所定義。
方案B步驟12-氨基-6-溴-4-氟苯酚 將連二亞硫酸鈉(58g，335mmol)溶于溫水(300mL)中并緩慢加至于蒸汽浴中加熱的6-溴-4-氟-2-硝基苯酚(11.8g，50mmol)于250mL乙醇中的溶液中。反應(yīng)混合物從深橙色變?yōu)闇\黃色。用水稀釋該懸液直至獲得澄清黃色溶液。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上進(jìn)行部分濃縮，誘導(dǎo)結(jié)晶。然后將該混合物冷卻至室溫，形成結(jié)晶。過濾并干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(5.04g，產(chǎn)率49％)。MS 207(M+H)+。
步驟28-溴-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
該實(shí)施例中的反應(yīng)按照文獻(xiàn)中報(bào)道的類似過程進(jìn)行，參見例如Combs，Donald W.；Rampulla，Marianne S.；Bell，Stanley C.；Klaubert，Dieter H.；Tobia，Alfonso J.等人，J.Med.Chem.；33；1990；380-386。
將NaHCO3于水(20mL)中的飽和溶液加入到2-氨基-6-溴-4-甲氧基苯酚(9.8g，45mmol)于300mL 2-丁酮中的溶液中。在室溫下滴加氯乙酰氯(6.1g，54mmol)，并使該混合物在攪拌下回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到淺棕色固體。由EtOAc重結(jié)晶，得到2.2g標(biāo)題化合物，為淺紅色固體。將母液于硅膠上使用EtOAC/己烷(1∶4)進(jìn)行層析，得到另外2.6g淺紅色固體。
MP＝236.1-237.5℃。
以類似方式制備以下化合物8-溴-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，MP＝243.5-244.9℃8-溴-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，MS 247(M+H)+。
步驟34-芐基-8-溴-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 在0℃下向8-溴-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(343mg，1.5mmol)于10ml無水二甲基甲酰胺中的溶液中逐份加入氫化鈉(120mg礦物油中的60％懸液，3.0mmol)。將該溶液用磁力攪拌器于0℃攪拌20分鐘，此時(shí)最初的氣體逸出終止。一次性加入芐基溴(0.22ml，1.8mmol)并將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘。將溶液溫至室溫并使反應(yīng)混合物在水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之間分配，水層用乙酸乙酯(2×25ml)萃取，合并的有機(jī)部分用水(2×25ml)和鹽水(2×25ml)洗滌。經(jīng)MgSO4干燥后，將有機(jī)部分真空濃縮并將所得棕色殘余物通過快速色譜法(30分鐘內(nèi)5％-15％乙酸乙酯/己烷)純化，得到402mg 4-芐基-8-溴-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，為黃色固體(84％)。MS318(M+H)+。
從商購可得或文獻(xiàn)中已知的適當(dāng)?shù)匿灞讲1，4]噁嗪酮和各種芳基烷基溴和芳基烷基氯開始，以類似方式制備以下化合物4-芐基-8-溴-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，MS(M+H)+334.0。
4-芐基-8-溴-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，MS(M+H)+350.0。
8-溴-4-(2-氟-芐基)-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，MS(M+H)+367.9。
8-溴-4-(2-氯-芐基)-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.66(s，3H)，4.79(s，2H)，5.22(s，2H)，6.29(d，1H，J＝2.83Hz)，6.74(d，1H，J＝2.83Hz)，7.00(m，1H)，7.20(m，2H)，7.42(m，1H)。
8-溴-4-(3-氯-芐基)-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；MS(M+H)+382.9。
4-芐基-8-溴-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，MS(M+H)+335.0。
8-溴-4-(2-氟-芐基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，MS(M+H)+338.1。
8-溴-4-(4-氟-芐基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，MS(M+H)+334.9。
8-溴-4-(4-氯-芐基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，MS(M+H)+354.0。
8-溴-6-氟-4-(4-氟-芐基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，MS(M+H)+352.9。
8-溴-6-氟-4-(2-氟-芐基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.79(s，2H)，5.18(s，2H)，6.63(dd，1H，J＝2.64Hz，9.42Hz)，6.96(dd，1H，J＝2.83Hz，7.73Hz)，7.10(m，3H)，7.28(m，1H)。
8-溴-6-氟-4-(2-氯-芐基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，MS(M+H)+371.0。
8-溴-6-氟-4-(4-氯-芐基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，MS(M+H)+370.9。
8-溴-6-氟-4-萘-2-基甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，MS(M+H)+384.9。
步驟44-芐基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽
將4-芐基-8-溴-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(402mg，1.26mmol)和1-Boc-哌嗪(285mg，1.53mmol)于3mL甲苯中的溶液加入到Pd2(dba)3(28mg，0.03mmol)、BINAP(2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘基)(41mg，0.066mmol)、NaOt-Bu(175mg，1.82mmol)的混合物中。攪拌下將溶液加熱至95℃-100℃達(dá)1小時(shí)并令其冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾并用乙酸乙酯洗滌。濾液用水(2×15ml)和鹽水(1×15ml)洗滌。經(jīng)MgSO4干燥后，將有機(jī)部分真空濃縮并將所得棕色殘余物通過快速色譜法(30分鐘內(nèi)10％-40％乙酸乙酯/己烷)純化，得到168mg boc-保護(hù)的化合物，為黃色固體(32％)。將4-(4-芐基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.168g，0.4mmol)溶于4ml乙醇。向該溶液中加入2M鹽酸乙醇溶液(3ml)。將該混合物在100℃(蒸汽浴)加熱20分鐘，此時(shí)結(jié)晶固體形成。令溶液冷卻至室溫并在過濾和真空爐中干燥后收集0.115g 4-芐基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，為淺黃色粉末。MS324(M+H)+，mp＝235.9-236.2℃。
以類似方式從適當(dāng)?shù)娜〈匿灞讲1，4]噁嗪酮制備以下化合物4-芐基-6-甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)+338，mp＝256.8-263.9℃。
4-芐基-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)+354。
4-(2-氟-芐基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)+372，mp＝268.1-271.0℃。
4-(2-氯-芐基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)+388，mp＝286.9-288.9℃。
4-(3-氯-芐基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)+388，mp＝55.2-58.8℃。
4-芐基-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)+342，mp＝268.2-268.3℃。
4-(2-氟-芐基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)+342，mp＝236.0-244.5℃。
4-(3-氟-芐基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，mp＝231.7-236.5℃。
4-(4-氟-芐基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)+342，mp＝240.0-242.4℃。
4-(4-氯-芐基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)+358，mp＝250.9-253.8℃。
4-(4-氟-芐基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)+360，mp＝＞300℃。
4-(2-氟-芐基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)+360，mp＝282-0-282.9℃。
4-(2-氯-芐基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)+376，mp＝＞300℃。
4-(4-氯-芐基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)+376，mp＝271.7-272.4℃。
6-氟-4-萘-2-基甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)+392，mp＝255.8-256.1℃。
4-(3-甲氧基-芐基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)+354。
4-(3-硝基-芐基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)+369。
4-(3-氨基-芐基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)+339。
3-(3-氧代-8-哌嗪-1-基-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基甲基)-芐腈鹽酸鹽，MS(M+H)+349。
4-(3-氧代-8-哌嗪-1-基-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基甲基)-芐腈鹽酸鹽。MS(M+H)+349。
N-[3-(3-氧代-8-哌嗪-1-基-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基甲基)-苯基]-甲磺酰胺鹽酸鹽，MS(M+H)+417。噁嗪-4-基甲基)-苯基]-脲鹽酸鹽，MS(M+H)+382。
4-(3-氯-芐基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，mp＝260.2-263.1℃。
采用以上程序，但在步驟3中用4-溴甲基吡啶代替芐基溴，制備8-哌嗪-1-基-4-吡啶-4-基甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽。MS(M+H)+325。
采用上述程序，但在步驟3中用1-溴乙基苯代替芐基溴，制備4-(1-苯基-乙基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽。MS(M+H)+338。
采用以上程序，但在步驟4中用boc保護(hù)的3，5-二甲基-哌嗪代替boc-保護(hù)的哌嗪，得到4-芐基-8-(3，5-二甲基-哌嗪-l-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽。MS(M+H)+352。類似地，在步驟4中使用boc-保護(hù)的3，3-二甲基-哌嗪，得到4-芐基-8-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽。MS(M+H)+352。
類似地，但在步驟2中使用2-氨基-6-溴-4-甲氧基苯酚，在步驟3中得到6-溴-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，制備以下化合物4-芐基-6-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽。MS(M+H)+324。
4-(4-氟-芐基)-6-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)+342。
實(shí)施例24-芐基-6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
向得自實(shí)施例1的4-芐基-6-甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(140mg，0.42mmol)于CH2C12(5ml)中的溶液中加入甲醛(37wt％水溶液，50μl，0.67mmol)和NaBH(OAc)3。將該溶液用磁力攪拌器在室溫下攪拌2小時(shí)，然后在CH2Cl2(20ml)和飽和NaHCO3溶液(20ml)之間分配。水層用CH2Cl2(2×20ml)萃取。經(jīng)MgSO4干燥后，真空濃縮有機(jī)部分，得到4-芐基-6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，為黃色固體(140mg，95％)。MS(M+H)+352。
類似地由4-芐基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮制備4-芐基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮MS(M+H)+338。
實(shí)施例34-芐基-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮該實(shí)施例所述的合成過程依照方案C中所示方法進(jìn)行，其中R1和R10如本文所定義。
方案C
步驟12-溴-N-(3-溴-2-羥基-苯基)-2-甲基-丙酰胺 將吡啶(1.8ml，22.3mmol)加入到2-氨基-6-溴-苯酚(4.198g，22.3mmol)于干CH2Cl2(200ml)中的溶液中。于冰中冷卻該混合物，然后緩慢加入2-溴-2-甲基-丙酰溴溶液(2.8ml，22.6mmol)。在室溫下將該混合物攪拌1小時(shí)并傾至CH2Cl2和水中。有機(jī)層用水洗滌、干燥并真空濃縮，得到粗2-溴-N-(3-溴-2-羥基-苯基)-2-甲基-丙酰胺，其直接用于步驟2。
步驟28-溴-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 將步驟1的2-溴-N-(3-溴-2-羥基-苯基)-2-甲基-丙酰胺溶于DMF(200ml)，并將該DMF溶液加至K2CO3(6.3g，45.58mmol)。將混合物在150℃加熱過夜，然后冷卻，傾至水/乙酸乙酯混合物中。有機(jī)部分用鹽水洗滌。經(jīng)MgSO4干燥后，真空濃縮有機(jī)部分并將所得棕色殘余物通過快速色譜法純化，得到8-溴-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，為白色固體(84.6％)。MS(M-H)-256。
類似地，制備8-溴-6-氟-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮MS(M-H)-272。
步驟34-芐基-8-溴-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
該步驟中8-溴-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮的N-芐基化采用如上所述實(shí)施例1步驟3的程序進(jìn)行，得到4-芐基-8-溴-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮。MS(M+H)347。
步驟44-芐基-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 該步驟中4-芐基-8-溴-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮的氨基化和隨后的脫保護(hù)采用如上所述實(shí)施例1步驟4的程序進(jìn)行，得到4-芐基-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽。
采用實(shí)施例3的程序、使用適當(dāng)?shù)娜〈钠S基溴，還制備了以下化合物4-(4-氟-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)370。
4-(3-氟-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)370。
4-(3-氯-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)386。
4-(4-氯-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)386。
4-芐基-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)370。
4-(4-氯-芐基)-6-氟-2，2-甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)405。
6-氟-4-(3-氟-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)389。
6-氟-4-(2-氟-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)389。
6-氟-4-(4-氟-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)389。
4-(3-氯-芐基)-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)405。
采用上述程序，但在步驟1中用(R)-和(S)-2-溴-丙酰溴代替2-溴-2-甲基-丙酰溴，得到以下化合物(R)-4-芐基-2-甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)338；和(S)-4-芐基-2-甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)338。
類似地，但用(1-溴-環(huán)丁基)-乙酰溴代替步驟1中的2-溴-2-甲基-丙酰溴，制備4-芐基-2，2-螺-環(huán)丁烷-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽，MS(M+H)363。
實(shí)施例41-芐基-5-哌嗪-1-基-1H-苯并[1，3，4]噁噻嗪2，2-二氧化物該實(shí)施例中所描述的合成程序依照方案D中所示的方法進(jìn)行。
方案D步驟14-(2-芐氧基-3-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 向干燥的圓底燒瓶中加入2-芐氧基-1-溴-3-硝基-苯(9.24g，30mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.15g，33mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(1.09g，1.2mmol)和外消旋-2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(1.86g，3mmol)。將燒瓶用氮吹掃、充入甲苯(60mL)并溫至90℃達(dá)2.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾并用100mL乙酸乙酯洗滌硅藻土。真空濃縮濾液，將所得殘余物通過快速色譜法(30％至50％乙酸乙酯于己烷中)純化，得到870mg 4-(2-芐氧基-3-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，為紅色油(9％)。(M+H)+＝324。
步驟24-(3-氨基-2-羥基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向盛有10mg分散于炭(5％)上的鉑的燒瓶中加入4-(2-芐氧基-3-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(680mg，1.65mmol)和乙醇(5mL)。通過交替應(yīng)用真空和氫氣，用氫氣吹掃該系統(tǒng)。將所得懸液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后經(jīng)硅藻土過濾。用45mL乙酸乙酯漂洗硅藻土，合并有機(jī)溶液并真空濃縮，得到280mg 4-(3-氨基-2-羥基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，為棕色泡沫(58％)。(M+H)+＝294。
步驟34-(3-氯甲磺酰氨基-2-羥基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 在干燥的圓底燒瓶中，將4-(3-氨基-2-羥基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(293mg，1mmol)于氮?dú)庀氯苡诟蒚HF(3mL)中。在攪拌的同時(shí)，于10分鐘內(nèi)滴加氯甲磺酰氯(149mg，1mmol)并將該溶液攪拌30分鐘。然后于5分鐘內(nèi)滴加吡啶(0.121mL，1.5mmol)并將溶液攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用40mL Et2O稀釋并用40mL 10％HCl水溶液、50mL水和50mL鹽水洗滌。有機(jī)部分經(jīng)MgSO4干燥并真空濃縮。通過快速色譜法(20％至40％EtOAc于己烷中)純化殘余物，得到190mg 4-(3-氯甲磺酰氨基-2-羥基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，為琥珀色油(45％)。(M-H)-＝404。
步驟44-(1-芐基-2，2-二氧代-2，3-二氫-1H-苯并[4，2，1]噁噻嗪-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 向盛有7mL甲醇的燒瓶中加入4-(3-氯甲磺酰氨基-2-羥基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(190mg，0.471mmol)和碳酸鉀(195mg，1.4mmol)。將該懸液在氮?dú)庀禄亓?小時(shí)并令其冷卻至室溫。向反應(yīng)混合物中加入芐基溴(0.083mL，0.7mmol)和碳酸鉀(87mg，0.7mmol)，并將反應(yīng)在室溫下攪拌4小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物并將所得粗制固體溶于乙酸乙酯。用50mL水和50mL鹽水洗滌溶液，真空除去乙酸乙酯。將所得殘余物通過快速色譜法純化，得到57mg 4-(1-芐基-2，2-二氧代-2，3-二氫-IH-苯并[4，2，1]噁噻嗪-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，為淺紫色油(26％)。(M+H)+＝460。
步驟51-芐基-5-哌嗪-1-基-1H-苯并[4，2，1]噁噻嗪2，2-二氧化物鹽酸鹽 將4-(1-芐基-2，2-二氧代-2，3-二氫-1H-苯并[4，2，1]噁噻嗪-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于1mL甲醇并加入1mL 2N HCl乙醇溶液。將該溶液在100℃加熱30分鐘，此時(shí)加入約2mL Et2O。冷卻至室溫時(shí)，沉淀出30mg1-芐基-5-哌嗪-1-基-1H-苯并[4，2，1]噁噻嗪2，2-二氧化物鹽酸鹽，為白色固體(61％)。(M+H)+＝360。
實(shí)施例5制劑如下表所示配制通過各種途徑遞送的藥物制劑。表中所用的“活性成分”或“活性組分”意指一種或多種式I化合物。
口服施用的組合物
將各成分混合并分裝于膠囊中，每粒膠囊含有100mg，一粒膠囊近似于每日總劑量。
口服施用的組合物
將各成分合并并用溶劑如甲醇制粒。然后將配制物干燥并用適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)制成片劑(含有約20mg活性化合物)。
口服施用的組合物
將各成分混合，制成口服施用的懸液。
胃腸外制劑
將活性成分溶于一部分注射用水中。然后于攪拌下加入足量的氯化鈉使溶液等滲，用剩余的注射用水將溶液補(bǔ)足重量，經(jīng)0.2微米的膜過濾器過濾并在無菌條件下包裝。
栓劑
將各成分熔融在一起并于蒸汽浴上混合，并傾至含2.5g總重的模具中。
局部制劑
將除水以外的所有成分合并并加熱至約60℃，同時(shí)攪拌。然后在劇烈攪拌下加入足量的約60℃的水，以乳化各成分，然后加水適量至約100g。
鼻噴霧制劑制備了若干含有約0.025-0.5％活性化合物的水懸液作為鼻噴霧制劑。該制劑任選含有非活性成分如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖等?？梢约尤臌}酸調(diào)節(jié)pH。該鼻噴霧制劑可經(jīng)由鼻噴霧計(jì)量泵遞送，通常每次噴射遞送約50-100微升制劑。通常的給藥方案是每4-12小時(shí)噴2-4次。
實(shí)施例6放射配體結(jié)合研究該實(shí)施例說明了式I化合物的體外放射配體結(jié)合研究。
本發(fā)明化合物的體外結(jié)合活性如下測(cè)定。通過競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合得自穩(wěn)定表達(dá)重組人5-HT6受體HEK293細(xì)胞的細(xì)胞膜中的[3H]LSD，一式兩份測(cè)定配體親和性。
所有測(cè)定均于37℃下于測(cè)試緩沖液中進(jìn)行，該緩沖液含有50mMTris-HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、1mM抗壞血酸，pH 7.4，反應(yīng)體積為250微升。將含有[3H]LSD(5nM)、競(jìng)爭(zhēng)配體和膜的測(cè)試管在振蕩水浴中于37℃孵育60分鐘，使用Packard 96孔細(xì)胞收集器過濾至Packard GF-B板上(用0.3％PEI預(yù)浸)并用冰冷的50mM Tris-HCl洗滌3次。使用Packard TopCount以每分鐘的放射活性計(jì)數(shù)測(cè)定所結(jié)合的[3H]LSD。
將濃度-結(jié)合數(shù)據(jù)代入4-參數(shù)邏輯斯諦方程，對(duì)[3H]LSD自結(jié)合位點(diǎn)的置換進(jìn)行定量
其中Hill為Hill斜率，[配體]為競(jìng)爭(zhēng)性放射性配體的濃度，IC50為產(chǎn)生半數(shù)最大放射性配體特異性結(jié)合的放射性配體濃度。特異性結(jié)合窗是Bmax和基線參數(shù)之差。
使用該實(shí)施例的程序，對(duì)式I化合物進(jìn)行了檢測(cè)并發(fā)現(xiàn)其為選擇性5-HT6拮抗劑。本發(fā)明化合物的代表性親和性數(shù)據(jù)示于表2。
表2
實(shí)施例7識(shí)別增強(qiáng)本發(fā)明化合物的識(shí)別增強(qiáng)性質(zhì)可于動(dòng)物識(shí)別模型即對(duì)物識(shí)別任務(wù)模型(object recogniation task model)中驗(yàn)證。使用了4月齡雄性Wistar大鼠(Charles River，The Netherlands)。每日制備化合物，溶于生理鹽水中并以三種劑量檢測(cè)。于T1前60分鐘腹膜內(nèi)施用(注射體積1ml/kg)。于化合物注射后30分鐘注射氫溴酸東莨菪堿。兩個(gè)平行實(shí)驗(yàn)組由24只大鼠組成，并由兩位實(shí)驗(yàn)人員進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。隨機(jī)確定劑量實(shí)驗(yàn)次序。采用雙盲方案進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。所有大鼠用每一劑量條件處理一次。如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats.1Behavioral data.Behav.Brain Res.31，47-59所述進(jìn)行對(duì)物識(shí)別實(shí)驗(yàn)。
盡管本發(fā)明已經(jīng)參考具體實(shí)施方案進(jìn)行描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，可以進(jìn)行各種改變和等價(jià)物替代，只要不偏離本發(fā)明的真正精神和范圍即可。此外，可以進(jìn)行各種修飾以適應(yīng)于特定情形、材料、組合物質(zhì)、方法、方法步驟或步驟以及本發(fā)明的目標(biāo)精神和范圍。所有這些改變均應(yīng)處于所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽或前藥， 其中Y為C或S；當(dāng)Y為C時(shí)，m為1，當(dāng)Y為S時(shí)，m為2；n為1或2；p為0至3；q為1至3；Z為-(CRaRb)r-或-SO2-，其中每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地為氫或烷基；r為0至2；X為CH或N；每個(gè)R1獨(dú)立地為鹵代、烷基、鹵代烷基、雜烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rc、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Rc)-C(＝O)-Rd或-C(＝O)-Rc，其中每個(gè)Rc和Rd獨(dú)立地為氫或烷基；s為0至2；R2為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；每個(gè)R3和R4獨(dú)立地為氫或烷基，或R3和R4與它們所共享的碳一起可形成3至6元環(huán)烷基；且每個(gè)R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為氫或烷基，或R5和R6之一與R7、R8和R9之一與其間的原子一起可形成5至7元環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為C或S；當(dāng)Y為C時(shí)，m為1，當(dāng)Y為S時(shí)，m為2；n為1；p為0或1；q為2；Z為-(CRaRb)r，其中每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地為氫或烷基；r為1；X為N；R2為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；每個(gè)R3和R4獨(dú)立地為氫或烷基，或R3和R4與它們所共享的碳一起可形成3至6元環(huán)烷基；且每個(gè)R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為氫或烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地為氫或甲基；R2為任選取代的苯基、萘基或任選取代的吡啶；每個(gè)R3和R4獨(dú)立地為氫或甲基，或R3和R4一起形成環(huán)丁基環(huán)。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R2為2-鹵代苯基、3-鹵代苯基、4-鹵代苯基、萘-2-基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-甲氧基苯基、3-脲苯基、3-甲基磺?；被?苯基或吡啶-4-基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是下式化合物或其可藥用鹽或前藥， 其中Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、n和p如權(quán)利要求1中所定義。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是下式化合物或其可藥用鹽或前藥， 其中Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、n和p如權(quán)利要求1中所定義。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是下式化合物或其可藥用鹽或前藥， 其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb、n、r和p如權(quán)利要求1中所定義，且其中t為0至4；且每個(gè)R10獨(dú)立地為氫、鹵代、烷基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、脲或乙磺酰氨基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是下式化合物或其可藥用鹽或前藥， 其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb、n、r和p如權(quán)利要求1中所定義，且其中t為0至4；且每個(gè)R10獨(dú)立地為氫、鹵代、烷基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、脲或乙磺酰氨基。
9.權(quán)利要求1至8的化合物，其中所述化合物選自4-芐基-6-甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-芐基-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(2-氟-芐基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(2-氯-芐基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氯-芐基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-芐基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-芐基-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(2-氟-芐基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(4-氟-芐基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(4-氯-芐基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(4-氟-芐基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(2-氟-芐基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(2-氯-芐基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(4-氯-芐基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；6-氟-4-萘-2-基甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氯-芐基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；3-(3-氧代-8-哌嗪-1-基-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基甲基)-芐腈；4-(3-氟-芐基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-芐基-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-芐基-2-甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-芐基-6-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(4-氟-芐基)-6-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(S)-4-芐基-2-甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；8-哌嗪-1-基-4-吡啶-4-基甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-芐基-6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-芐基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(1-苯基-乙基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-甲氧基-芐基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-硝基-芐基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氨基-芐基)-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；3-(3-氧代-8-哌嗪-1-基-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基甲基)-芐腈；N-[3-(3-氧代-8-哌嗪-1-基-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基甲基)-苯基]-甲磺酰胺；4-(4-氟-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氟-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；[3-(3-氧代-8-哌嗪-1-基-2，3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-基甲基)-苯基]-脲；4-(3-氯-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-芐基-8-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(4-氯-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-芐基-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(4-氯-芐基)-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；6-氟-4-(3-氟-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；6-氟-4-(2-氟-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；6-氟-4-(4-氟-芐基)-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-(3-氯-芐基)-6-氟-2，2-二甲基-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-芐基-8-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；l-芐基-5-哌嗪-1-基-1H-苯并[1，3，4]噁噻嗪2，2-二氧化物；和4-芐基-2，2-螺-環(huán)丁烷-8-哌嗪-1-基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮。
10.包含有效量的權(quán)利要求1的化合物以及可藥用載體的藥物組合物。
11.制備取代的苯并噁嗪酮化合物的方法，所述方法包括在鈀催化劑的存在下使式i的N-芳基烷基苯并噁嗪酮 其中A1為離去基團(tuán)；Z、Y、R1、R3、R4、m、n和p如權(quán)利要求1中所定義；R2為任選被(R10)t取代的雜芳基或芳基，其中t為0至4；每個(gè)R10獨(dú)立地為氫、鹵代、烷基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、脲或乙磺酰氨基；與式g的雜環(huán)化合物接觸， 其中q為1至3；且每個(gè)R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為氫或烷基，或R5和R6之一與R7、R8和R9之一一起可形成5至7元環(huán)；以制備式I的雜環(huán)基取代的N-芳基烷基苯并噁嗪酮化合物
12.權(quán)利要求11的方法，所述方法包括使式j(luò)的N-芳基烷基苯并噁嗪酮 與式h的雜環(huán)化合物接觸， 從而雜環(huán)基取代的N-芳基烷基苯并噁嗪酮化合物為式Ic 且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、n、p、r和t如權(quán)利要求11中所述。
13.權(quán)利要求11的方法，其中離去基團(tuán)A1為鹵代。
14.一種或多種任意權(quán)利要求1至9的化合物在制備用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病狀態(tài)的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求14的用途，其中所述疾病狀態(tài)選自精神病、精神分裂癥、躁郁、神經(jīng)系統(tǒng)障礙、記憶障礙、注意缺陷障礙、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化、阿爾茨海默病和亨庭頓舞蹈病。
16.一種或多種任意權(quán)利要求1至9的化合物在制備用于治療或預(yù)防胃腸道病癥的藥物中的用途。
17.以上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物及其可藥用鹽或前藥，其中Y、Z、R
文檔編號(hào)C07D413/06GK1723205SQ200380105386
公開日2006年1月18日 申請(qǐng)日期2003年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月8日
發(fā)明者H·馬格, M·隋, S-H·趙 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司