本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種經(jīng)由環(huán)酮腙與α,β-飽和酮反應(yīng)合成側(cè)鏈官能團(tuán)化4-?；吝蝾?lèi)化合物的方法。

背景技術(shù)：

作為一種重要的雜環(huán)結(jié)構(gòu)單元，吡唑是眾多醫(yī)藥、農(nóng)藥和功能材料分子的核心組成部分。其中側(cè)鏈上帶有羰基等官能團(tuán)的4-酰基取代吡唑類(lèi)化合物具有抗炎、殺菌、抗病毒等功效，是藥物發(fā)現(xiàn)的重要來(lái)源之一。另一方面，盡管該類(lèi)化合物具有重要的應(yīng)用價(jià)值，但現(xiàn)有的合成方法卻非常有限，且存在原料價(jià)格昂貴、合成路線長(zhǎng)、產(chǎn)物收率低等問(wèn)題。因此，研究并開(kāi)發(fā)以簡(jiǎn)單易得的試劑為原料、經(jīng)由簡(jiǎn)便的操作步驟來(lái)合成側(cè)鏈官能團(tuán)化4-?；吝蝾?lèi)化合物，不僅具有重要的理論意義，而且具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了一種由環(huán)酮腙合成側(cè)鏈官能團(tuán)化4-?；吝蝾?lèi)化合物的方法，該合成方法通過(guò)α,β-飽和酮類(lèi)化合物與環(huán)酮腙類(lèi)化合物在銅鹽催化下一鍋多步串聯(lián)反應(yīng)合成側(cè)鏈官能團(tuán)化4-酰基吡唑類(lèi)化合物，具有操作簡(jiǎn)便、條件溫和和底物適用范圍廣等優(yōu)點(diǎn)，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問(wèn)題采用如下技術(shù)方案，一種由環(huán)酮腙合成側(cè)鏈官能團(tuán)化4-酰基吡唑類(lèi)化合物的方法，其特征在于具體合成過(guò)程為：將α,β-飽和酮類(lèi)化合物1溶于溶劑中，再依次加入催化劑、配體和氧化劑，在氮?dú)鈿夥罩杏?00-140℃攪拌反應(yīng)，然后將環(huán)酮腙類(lèi)化合物2加入到反應(yīng)體系中，在空氣氣氛中于100-140℃繼續(xù)反應(yīng)制得側(cè)鏈官能團(tuán)化4-酰基吡唑類(lèi)化合物3，該合成過(guò)程中的反應(yīng)方程式為：

其中r¹為苯基或取代苯基，取代苯基苯環(huán)上的取代基是氟、氯、溴、三氟甲基、甲基或甲氧基，r²為氫或甲基，r³為苯基或取代苯基，取代苯基苯環(huán)上的取代基為氟、氯、溴、三氟甲基、甲基或甲氧基，n為1-3之間的整數(shù)，溶劑為氯苯，催化劑為醋酸銅，配體為2,2'-聯(lián)吡啶，氧化劑為2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(tempo)。

進(jìn)一步優(yōu)選，所述的α,β-飽和酮類(lèi)化合物1、環(huán)酮腙類(lèi)化合物2、催化劑、配體與氧化劑的投料物質(zhì)的量之比為1.2-2.4:1:0.2-0.4:0.2:1-2。

一種由環(huán)酮腙合成側(cè)鏈官能團(tuán)化4-?；吝蝾?lèi)化合物的方法，其特征在于具體合成過(guò)程為：將α,β-飽和酮類(lèi)化合物1溶于溶劑中，再依次加入催化劑、配體和氧化劑，在氮?dú)鈿夥罩杏?00-140℃攪拌反應(yīng)，然后將苯并環(huán)酮腙類(lèi)化合物4加入到反應(yīng)體系中，在空氣氣氛中于100-140℃繼續(xù)反應(yīng)制得側(cè)鏈官能團(tuán)化4-?；吝蝾?lèi)化合物5，該合成過(guò)程中的反應(yīng)方程式為：

其中r¹為苯基或取代苯基，取代苯基苯環(huán)上的取代基為氟、氯、溴、三氟甲基、甲基或甲氧基，r³為苯基或取代苯基，取代苯基苯環(huán)上的取代基為氟、氯、溴、三氟甲基、甲基或甲氧基，n為1-2之間的整數(shù)，溶劑為氯苯，催化劑為醋酸銅，配體為2,2'-聯(lián)吡啶，氧化劑為2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(tempo)。

進(jìn)一步優(yōu)選，所述的α,β-飽和酮類(lèi)化合物1、苯并環(huán)酮腙類(lèi)化合物4、催化劑、配體與氧化劑的投料物質(zhì)的量之比為1.2-2.4:1:0.2-0.4:0.2:1-2。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)合成過(guò)程簡(jiǎn)單、高效，通過(guò)一鍋多步串聯(lián)反應(yīng)直接得到側(cè)鏈官能團(tuán)化4-酰基吡唑類(lèi)化合物，合成效率高，同時(shí)避免了對(duì)反應(yīng)中間體的純化處理等引起的資源浪費(fèi)和環(huán)境污染；(2)反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性高，符合綠色化學(xué)的要求；(3)原料價(jià)廉易得或者原料易于制備；(4)反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便；(5)底物的適用范圍廣。因此，本發(fā)明為側(cè)鏈官能團(tuán)化4-?；吝蝾?lèi)化合物的合成提供了一種經(jīng)濟(jì)實(shí)用且綠色環(huán)保的新方法。

具體實(shí)施方式

以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

在15ml耐壓管中加入1a(0.6mmol,80mg)、醋酸銅(cu(oac)2,0.1mmol,18mg)、2,2'-聯(lián)吡啶(bpy,0.1mmol,16mg)、2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(tempo,0.5mmol,78mg)和氯苯(phcl,3ml)，抽真空充氮?dú)庵髮⒎磻?yīng)管密封，并置于120℃油浴中攪拌反應(yīng)10h。然后向反應(yīng)體系中加入2a(0.5mmol,87mg)，在空氣氣氛中于120℃油浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h。加入10ml水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得無(wú)色油狀液體3a(78mg,36％)。該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.42-1.52(m,4h),1.72-1.84(m,4h),2.96(t,j＝7.6hz,2h),3.04(t,j＝7.6hz,2h),7.31(t,j＝7.6hz,1h),7.41-7.59(m,8h),7.67(d,j＝8.0hz,2h),7.82(d,j＝8.0hz,2h),7.94(d,j＝8.4hz,2h),8.11(s,1h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ:24.4,28.0,28.8,29.1,29.4,38.6,119.6,120.7,127.3,128.1,128.5,128.8,129.6,132.1,132.2,132.8,137.1,139.3,140.1,157.4,190.0,200.6.hrms:calcdforc29h29n2o2:437.2224[m+h]⁺,found:437.2224。

實(shí)施例2

在15ml耐壓管中加入1a(1.2mmol,161mg)、cu(oac)2(0.1mmol,18mg)、bpy(0.1mmol,16mg)、tempo(0.5mmol,78mg)和氯苯(3ml)，抽真空充氮?dú)庵髮⒎磻?yīng)管密封，并置于120℃油浴中攪拌反應(yīng)10h。然后向反應(yīng)體系中加入2a(0.5mmol,87mg)，在空氣氣氛中于120℃油浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h。加入10ml水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得無(wú)色油狀液體3a(91mg,42％)。

實(shí)施例3

在15ml耐壓管中加入1a(1.2mmol,161mg)、cu(oac)2(0.2mmol,36mg)、bpy(0.1mmol,16mg)、tempo(0.5mmol,78mg)和氯苯(3ml)，抽真空充氮?dú)庵髮⒎磻?yīng)管密封，并置于120℃油浴中攪拌反應(yīng)10h。然后向反應(yīng)體系中加入2a(0.5mmol,87mg)，在空氣氣氛中于120℃油浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h。加入10ml水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得無(wú)色油狀液體3a(109mg,55％)。

實(shí)施例4

在15ml耐壓管中加入1a(1.2mmol,161mg)、cu(oac)2(0.2mmol,36mg)、bpy(0.1mmol,16mg)、tempo(1.0mmol,156mg)和氯苯(3ml)，抽真空充氮?dú)庵髮⒎磻?yīng)管密封，并置于120℃油浴中攪拌反應(yīng)10h。然后向反應(yīng)體系中加入2a(0.5mmol,87mg)，在空氣氣氛中于120℃油浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h。加入10ml水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得無(wú)色油狀液體3a(141mg,65％)。

實(shí)施例5

在15ml耐壓管中加入1a(1.2mmol,161mg)、cu(oac)2(0.2mmol,36mg)、bpy(0.1mmol,16mg)、tempo(1.0mmol,156mg)和氯苯(3ml)，抽真空充氮?dú)庵髮⒎磻?yīng)管密封，并置于100℃油浴中攪拌反應(yīng)10h。然后向反應(yīng)體系中加入2a(0.5mmol,87mg)，在空氣氣氛中于100℃油浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h。加入10ml水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得無(wú)色油狀液體3a(111mg,51％)。

實(shí)施例6

在15ml耐壓管中加入1a(1.2mmol,161mg)、cu(oac)2(0.2mmol,36mg)、bpy(0.1mmol,16mg)、tempo(1.0mmol,156mg)和氯苯(3ml)，抽真空充氮?dú)庵髮⒎磻?yīng)管密封，并置于140℃油浴中攪拌反應(yīng)10h。然后向反應(yīng)體系中加入2a(0.5mmol,87mg)，在空氣氣氛中于140℃油浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h。加入10ml水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得無(wú)色油狀液體3a(120mg,55％)。

實(shí)施例7

在15ml耐壓管中加入1b(1.2mmol,178mg)、cu(oac)2(0.2mmol,36mg)、bpy(0.1mmol,16mg)、tempo(1.0mmol,156mg)和氯苯(3ml)，抽真空充氮?dú)庵髮⒎磻?yīng)管密封，并置于120℃油浴中攪拌反應(yīng)10h。然后向反應(yīng)體系中加入2a(0.5mmol,87mg)，在空氣氣氛中于120℃油浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h。加入10ml水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得無(wú)色油狀液體3b(155mg,67％)。該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ:1.42-1.51(m,4h),1.71-1.76(m,2h),1.77-1.82(m,2h),2.39(s,3h),2.43(s,3h),2.92(t,j＝7.2hz,2h),3.03(t,j＝7.2hz,2h),7.23(d,j＝7.8hz,2h),7.25-7.32(m,3h),7.44(t,j＝7.8hz,2h),7.68(d,j＝7.8hz,2h),7.74(d,j＝7.8hz,2h),7.84(d,j＝7.8hz,2h),8.11(s,1h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ:21.6,24.5,27.9,28.9,29.2,29.4,38.5,119.5,120.8,127.2,128.2,129.0,129.2,129.3,129.6,131.9,134.7,137.4,139.4,142.8,143.5,157.3,189.8,200.3.hrms:calcdforc31h32n2o2na:487.2356[m+na]⁺,found:487.2366。

實(shí)施例8

在15ml耐壓管中加入1a(1.2mmol,161mg)、cu(oac)2(0.2mmol,36mg)、bpy(0.1mmol,16mg)、tempo(1.0mmol,156mg)和氯苯(3ml)，抽真空充氮?dú)庵髮⒎磻?yīng)管密封，并置于120℃油浴中攪拌反應(yīng)10h。然后向反應(yīng)體系中加入2b(0.5mmol,94mg)，在空氣氣氛中于120℃油浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h。加入10ml水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得無(wú)色油狀液體3c(157mg,70％)。該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.40-1.47(m,6h),1.70-1.82(m,4h),2.95(t,j＝7.6hz,2h),3.03(t,j＝7.6hz,2h),7.32(t,j＝7.6hz,1h),7.42-7.47(m,4h),7.49-7.52(m,2h),7.54-7.60(m,2h),7.68(d,j＝7.6hz,2h),7.83(d,j＝7.2hz,2h),7.95(d,j＝7.6hz,2h),8.11(s,1h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ:24.4,28.0,28.9,29.2,29.3,29.5,38.7,119.6,120.7,127.3,128.1,128.5,128.6,128.8,129.6,132.1,132.2,132.8,137.1,139.4,140.1,157.5,190.0,200.7.hrms:calcdforc30h30n2o2na:473.2199[m+na]⁺,found:473.2179。

實(shí)施例9

在15ml耐壓管中加入1a(1.2mmol,161mg)、cu(oac)2(0.2mmol,36mg)、bpy(0.1mmol,16mg)、tempo(1.0mmol,156mg)和氯苯(3ml)，抽真空充氮?dú)庵髮⒎磻?yīng)管密封，并置于120℃油浴中攪拌反應(yīng)10h。然后向反應(yīng)體系中加入2c(0.5mmol,101mg)，在空氣氣氛中于120℃油浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h。加入10ml水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得無(wú)色油狀液體3d(174mg,75％)。該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.36(s,6h),1.42-1.46(m,2h),1.68-1.81(m,4h),2.94(t,j＝7.6hz,2h),3.03(t,j＝7.6hz,2h),7.31(t,j＝7.6hz,1h),7.42-7.51(m,6h),7.53-7.59(m,2h),7.68(d,j＝7.6hz,2h),7.82(d,j＝6.8hz,2h),7.95(d,j＝7.6hz,2h),8.11(s,1h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ:24.4,28.0,28.9,29.2,29.3,29.4,29.6,38.7,119.6,120.7,127.3,128.1,128.5,128.6,128.8,129.6,132.1,132.2,132.9,137.1,139.3,140.1,157.5,190.0,200.7.hrms:calcdforc31h32n2o2na:487.2356[m+na]⁺,found:487.2330。

實(shí)施例10

在15ml耐壓管中加入1b(1.2mmol,178mg)、cu(oac)2(0.2mmol,36mg)、bpy(0.1mmol,16mg)、tempo(1.0mmol,156mg)和氯苯(3ml)，抽真空充氮?dú)庵髮⒎磻?yīng)管密封，并置于120℃油浴中攪拌反應(yīng)10h。然后向反應(yīng)體系中加入2c(0.5mmol,101mg)，在空氣氣氛中于120℃油浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h。加入10ml水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得白色固體3e(167mg,68％)。該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.35(s,6h),1.40-1.45(m,2h),1.68-1.72(m,2h),1.73-1.81(m,2h),2.38(s,3h),2.42(s,3h),2.90(t,j＝7.6hz,2h),3.01(t,j＝7.6hz,2h),7.22(d,j＝8.0hz,2h),7.27-7.31(m,3h),7.43(t,j＝8.0hz,2h),7.67(d,j＝8.0hz,2h),7.74(d,j＝8.0hz,2h),7.83(d,j＝8.0hz,2h),8.11(s,1h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ:21.6,24.5,28.0,29.0,29.3,29.4,29.6,38.5,119.5,120.8,127.2,128.2,129.0,129.2,129.3,129.6,131.9,134.7,137.4,139.4,142.8,143.5,157.4,189.7,200.3.hrms:calcdforc33h36n2o2na:515.2669[m+na]⁺,found:515.2623。

實(shí)施例11

在15ml耐壓管中加入1a(1.2mmol,161mg)、cu(oac)2(0.2mmol,36mg)、bpy(0.1mmol,16mg)、tempo(1.0mmol,156mg)和氯苯(3ml)，抽真空充氮?dú)庵髮⒎磻?yīng)管密封，并置于120℃油浴中攪拌反應(yīng)10h。然后向反應(yīng)體系中加入2d(0.5mmol,101mg)，在空氣氣氛中于120℃油浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h。加入10ml水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得無(wú)色油狀液體3f(139mg,60％)。該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ:0.93(d,j＝7.2hz,3h),1.22-1.27(m,1h),1.41-1.47(m,2h),1.49-1.59(m,3h),1.72-1.82(m,3h),2.94-2.98(m,2h),3.04(t,j＝7.2hz,2h),7.32(t,j＝7.2hz,1h),7.43-7.46(m,4h),7.49(t,j＝7.2hz,2h),7.53(t,j＝7.2hz,1h),7.58(t,j＝7.2hz,1h),7.68(d,j＝7.8hz,2h),7.82(d,j＝7.8hz,2h),7.95(d,j＝7.8hz,2h),8.11(s,1h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ:19.3,27.0,28.0,29.2,31.5,32.6,36.4,36.5,119.6,120.7,127.3,128.1,128.5,128.6,128.8,129.6,132.1,132.2,132.8,137.1,139.3,140.1,157.4,190.0,200.9.hrms:calcdforc31h32n2o2na:487.2356[m+na]⁺,found:487.2347。

實(shí)施例12

在15ml耐壓管中加入1b(1.2mmol,178mg)、cu(oac)2(0.2mmol,36mg)、bpy(0.1mmol,16mg)、tempo(1.0mmol,156mg)和氯苯(3ml)，抽真空充氮?dú)庵髮⒎磻?yīng)管密封，并置于120℃油浴中攪拌反應(yīng)10h。然后向反應(yīng)體系中加入2d(0.5mmol,101mg)，在空氣氣氛中于120℃油浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h。加入10ml水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得無(wú)色油狀液體3g(164mg,67％)。該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:0.92(d,j＝6.0hz,3h),1.21-1.28(m,1h),1.39-1.45(m,2h),1.47-1.57(m,3h),1.71-1.78(m,3h),2.40(s,3h),2.44(s,3h),2.90-2.96(m,2h),3.02(t,j＝7.6hz,2h),7.23-7.34(m,5h),7.46(t,j＝8.0hz,2h),7.68(dd,j1＝8.4hz,j2＝1.2hz,2h),7.75(d,j＝8.0hz,2h),7.85(d,j＝8.4hz,2h),8.12(s,1h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ:19.6,21.6,27.0,28.0,29.3,31.6,32.6,36.3,36.5,119.5,120.8,127.2,128.2,129.0,129.1,129.2,129.6,131.9,134.7,137.4,139.4,142.8,143.5,157.3,189.8,200.6.hrms:calcdforc33h36n2o2na:515.2669[m+na]⁺,found:515.2652。

實(shí)施例13

在15ml耐壓管中加入1c(1.2mmol,182mg)、cu(oac)2(0.2mmol,36mg)、bpy(0.1mmol,16mg)、tempo(1.0mmol,156mg)和氯苯(3ml)，抽真空充氮?dú)庵髮⒎磻?yīng)管密封，并置于120℃油浴中攪拌反應(yīng)10h。然后向反應(yīng)體系中加入2e(0.5mmol,104mg)，在空氣氣氛中于120℃油浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h。加入10ml水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得化合物3h。

實(shí)施例14

在15ml耐壓管中加入1d(1.2mmol,254mg)、cu(oac)2(0.2mmol,36mg)、bpy(0.1mmol,16mg)、tempo(1.0mmol,156mg)和氯苯(3ml)，抽真空充氮?dú)庵髮⒎磻?yīng)管密封，并置于120℃油浴中攪拌反應(yīng)10h。然后向反應(yīng)體系中加入2f(0.5mmol,106mg)，在空氣氣氛中于120℃油浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h。加入10ml水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得化合物3i。

實(shí)施例15

在15ml耐壓管中加入1e(1.2mmol,242mg)、cu(oac)2(0.2mmol,36mg)、bpy(0.1mmol,16mg)、tempo(1.0mmol,156mg)和氯苯(3ml)，抽真空充氮?dú)庵髮⒎磻?yīng)管密封，并置于120℃油浴中攪拌反應(yīng)10h。然后向反應(yīng)體系中加入2g(0.5mmol,102mg)，在空氣氣氛中于120℃油浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h。加入10ml水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物3j。

實(shí)施例16

在15ml耐壓管中加入1f(1.2mmol,202mg)、cu(oac)2(0.2mmol,36mg)、bpy(0.1mmol,16mg)、tempo(1.0mmol,156mg)和氯苯(3ml)，抽真空充氮?dú)庵髮⒎磻?yīng)管密封，并置于120℃油浴中攪拌反應(yīng)10h。然后向反應(yīng)體系中加入2h(0.5mmol,121mg)，在空氣氣氛中于120℃油浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h。加入10ml水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得化合物3k。

實(shí)施例17

在15ml耐壓管中加入1g(1.2mmol,197mg)、cu(oac)2(0.2mmol,36mg)、bpy(0.1mmol,16mg)、tempo(1.0mmol,156mg)和氯苯(3ml)，抽真空充氮?dú)庵髮⒎磻?yīng)管密封，并置于120℃油浴中攪拌反應(yīng)10h。然后向反應(yīng)體系中加入2i(0.5mmol,96mg)，在空氣氣氛中于120℃油浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h。加入10ml水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得化合物3l。

實(shí)施例18

在15ml耐壓管中加入1a(1.2mmol,161mg)、cu(oac)2(0.2mmol,36mg)、bpy(0.1mmol,16mg)、tempo(1.0mmol,156mg)和氯苯(3ml)，抽真空充氮?dú)庵髮⒎磻?yīng)管密封，并置于120℃油浴中攪拌反應(yīng)10h。然后向反應(yīng)體系中加入4a(0.5mmol,111mg)，在空氣氣氛中于120℃油浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h。加入10ml水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得白色固體5a(188mg,78％)。該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.65-1.70(m,4h),2.69(t,j＝6.8hz,2h),2.84(t,j＝6.8hz,2h),7.14-7.18(m,1h),7.24-7.31(m,2h),7.33-7.38(m,6h),7.45-7.49(m,4h),7.75-7.78(m,4h),7.82(d,j＝7.6hz,2h),8.34(s,1h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:24.1,30.7,33.4,38.3,119.4,122.3,125.6,127.5,128.0,128.3,128.5,128.7,129.1,129.2,129.7,130.8,131.3,132.4,132.8,137.0,138.8,139.3,141.1,154.3,189.3,200.3.hrms:calcdforc33h29n2o2:485.2224[m+h]⁺,found:485.2224。

實(shí)施例19

在15ml耐壓管中加入1c(1.2mmol,182mg)、cu(oac)2(0.2mmol,36mg)、bpy(0.1mmol,16mg)、tempo(1.0mmol,156mg)和氯苯(3ml)，抽真空充氮?dú)庵髮⒎磻?yīng)管密封，并置于120℃油浴中攪拌反應(yīng)10h。然后向反應(yīng)體系中加入4a(0.5mmol,111mg)，在空氣氣氛中于120℃油浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h。加入10ml水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得白色固體5b(117mg,45％)。該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ:1.63-1.69(m,4h),2.67(t,j＝7.2hz,2h),2.81(t,j＝7.2hz,2h),7.00-7.04(m,4h),7.16(t,j＝7.2hz,1h),7.22(d,j＝7.2hz,1h),7.26-7.29(m,2h),7.37(t,j＝7.2hz,1h),7.49(t,j＝7.2hz,2h),7.75-7.79(m,4h),7.83-7.85(m,2h),8.37(s,1h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ:24.0,30.6,33.3,38.1,115.3(d,²jc-f＝21.9hz),115.5(d,²jc-f＝21.8hz),119.4,122.3,125.7,127.6,128.8,129.2,129.7,130.6(d,³jc-f＝8.7hz),130.8,130.9,131.1,131.7(d,³jc-f＝8.7hz),133.4(d,⁴jc-f＝2.3hz),134.9(d,⁴jc-f＝3.3hz),139.2,141.0,154.0,165.3(d,¹jc-f＝252.8hz),165.6(d,¹jc-f＝252.6hz),188.0,198.6.hrms:calcdforc33h26f2n2o2na:543.1855[m+na]⁺,found:543.1825。

實(shí)施例20

在15ml耐壓管中加入1b(1.2mmol,178mg)、cu(oac)2(0.2mmol,36mg)、bpy(0.1mmol,16mg)、tempo(1.0mmol,156mg)和氯苯(3ml)，抽真空充氮?dú)庵髮⒎磻?yīng)管密封，并置于120℃油浴中攪拌反應(yīng)10h。然后向反應(yīng)體系中加入4a(0.5mmol,111mg)，在空氣氣氛中于120℃油浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h。加入10ml水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得白色固體5c(192mg,75％)。該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.63-1.69(m,4h),2.35(s,3h),2.36(s,3h),2.71(t,j＝7.2hz,2h),2.79(t,j＝7.2hz,2h),7.16(t,j＝7.6hz,5h),7.22-7.27(m,2h),7.34(t,j＝7.2hz,2h),7.47(t,j＝8.0hz,2h),7.68-7.73(m,4h),7.77(d,j＝7.6hz,2h),8.32(s,1h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:21.6,24.3,30.7,33.4,38.2,119.4,122.5,125.6,127.4,128.1,128.6,129.0,129.2,129.4,129.6,130.8,131.0,131.9,134.6,136.2,139.3,141.1,143.2,143.5,154.2,189.0,200.0.hrms:calcdforc35h32n2o2na:535.2356[m+na]⁺,found:535.2317。

實(shí)施例21

在15ml耐壓管中加入1g(1.2mmol,197mg)、cu(oac)2(0.2mmol,36mg)、bpy(0.1mmol,16mg)、tempo(1.0mmol,156mg)和氯苯(3ml)，抽真空充氮?dú)庵髮⒎磻?yīng)管密封，并置于120℃油浴中攪拌反應(yīng)10h。然后向反應(yīng)體系中加入4a(0.5mmol,111mg)，在空氣氣氛中于120℃油浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h。加入10ml水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得白色固體5d(195mg,72％)。該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ:1.64-1.68(m,4h),2.69(t,j＝7.2hz,2h),2.77(t,j＝7.2hz,2h),3.81(s,3h),3.83(s,3h),6.84(d,j＝8.4hz,4h),7.16(t,j＝7.2hz,1h),7.23-7.27(m,2h),7.32-7.36(m,2h),7.48(t,j＝7.2hz,2h),7.77-7.81(m,6h),8.33(s,1h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ:24.4,30.7,33.4,37.9,55.4,55.5,113.5,113.6,119.4,122.6,125.6,127.3,128.6,129.2,129.6,130.1,130.2,130.7,130.8,131.4,131.6,131.9,139.4,141.1,154.0,163.1,163.2,188.1,198.9.hrms:calcdforc35h33n2o4:545.2435[m+h]⁺,found:545.2397。

實(shí)施例22

在15ml耐壓管中加入1a(1.2mmol,161mg)、cu(oac)2(0.2mmol,36mg)、bpy(0.1mmol,16mg)、tempo(1.0mmol,156mg)和氯苯(3ml)，抽真空充氮?dú)庵髮⒎磻?yīng)管密封，并置于120℃油浴中攪拌反應(yīng)10h。然后向反應(yīng)體系中加入4b(0.5mmol,118mg)，在空氣氣氛中于120℃油浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h。加入10ml水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得白色固體5e(174mg,70％)。該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.30-1.34(m,2h),1.59-1.66(m,4h),2.65(t,j＝7.6hz,2h),2.83(t,j＝7.2hz,2h),7.17(t,j＝7.6hz,1h),7.21-7.27(m,2h),7.31-7.42(m,6h),7.44-7.53(m,4h),7.77(d,j＝8.0hz,4h),7.86(d,j＝7.6hz,2h),8.35(s,1h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ:24.0,29.1,30.9,33.3,38.4,119.5,122.3,125.5,127.5,128.0,128.3,128.5,128.7,129.1,129.2,129.6,130.7,131.3,131.8,132.3,132.8,137.0,138.8,139.3,141.4,154.4,189.3,200.4.hrms:calcdforc34h31n2o2:499.2380[m+h]⁺,found:499.2340。

實(shí)施例23

在15ml耐壓管中加入1b(1.2mmol,178mg)、cu(oac)2(0.2mmol,36mg)、bpy(0.1mmol,16mg)、tempo(1.0mmol,156mg)和氯苯(3ml)，抽真空充氮?dú)庵髮⒎磻?yīng)管密封，并置于120℃油浴中攪拌反應(yīng)10h。然后向反應(yīng)體系中加入4b(0.5mmol,118mg)，在空氣氣氛中于120℃油浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h。加入10ml水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到目標(biāo)產(chǎn)物5f(197mg,75％)。該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ:1.29-1.33(m,2h),1.57-1.63(m,4h),2.36(s,3h),2.37(s,3h),2.65(t,j＝7.8hz,2h),2.78(t,j＝7.2hz,2h),7.17(t,j＝9.0hz,5h),7.23(t,j＝7.2hz,1h),7.27(t,j＝7.2hz,1h),7.33(t,j＝7.2hz,2h),7.45(t,j＝7.2hz,2h),7.70(d,j＝7.2hz,2h),7.76(d,j＝7.2hz,4h),8.31(s,1h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ:21.6,24.2,29.1,30.9,33.4,38.3,119.4,122.4,125.5,127.4,128.2,128.6,129.0,129.1,129.2,129.4,129.6,130.7,131.1,131.9,134.6,136.2,139.3,141.4,143.1,143.5,154.3,188.9,200.1.hrms:calcdforc36h35n2o2:527.2693[m+h]⁺,found:527.2670。

實(shí)施例24

在15ml耐壓管中加入1f(1.2mmol,202mg)、cu(oac)2(0.2mmol,36mg)、bpy(0.1mmol,16mg)、tempo(1.0mmol,156mg)和氯苯(3ml)，抽真空充氮?dú)庵髮⒎磻?yīng)管密封，并置于120℃油浴中攪拌反應(yīng)10h。然后向反應(yīng)體系中加入4c(0.5mmol,125mg)，在空氣氣氛中于120℃油浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h。加入10ml水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到目標(biāo)產(chǎn)物5g。

實(shí)施例25

在15ml耐壓管中加入1d(1.2mmol,254mg)、cu(oac)2(0.2mmol,36mg)、bpy(0.1mmol,16mg)、tempo(1.0mmol,156mg)和氯苯(3ml)，抽真空充氮?dú)庵髮⒎磻?yīng)管密封，并置于120℃油浴中攪拌反應(yīng)10h。然后向反應(yīng)體系中加入4c(0.5mmol,125mg)，在空氣氣氛中于120℃油浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h。加入10ml水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到目標(biāo)產(chǎn)物5h。

實(shí)施例26

在15ml耐壓管中加入1e(1.2mmol,242mg)、cu(oac)2(0.2mmol,36mg)、bpy(0.1mmol,16mg)、tempo(1.0mmol,156mg)和氯苯(3ml)，抽真空充氮?dú)庵髮⒎磻?yīng)管密封，并置于120℃油浴中攪拌反應(yīng)10h。然后向反應(yīng)體系中加入4d(0.5mmol,135mg)，在空氣氣氛中于120℃油浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h。加入10ml水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干，過(guò)硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到目標(biāo)產(chǎn)物5i。

以上實(shí)施例描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說(shuō)明書(shū)中描述的只是說(shuō)明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明原理的范圍下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)均落入本發(fā)明保護(hù)的范圍內(nèi)。