2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-磺酰胺類化合物及其組合物和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及一類2-氧代-1，2-二氫苯并[cd]吲 哚-6-磺酰胺類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體及其前藥分子和制備方法，以 及該類化合物在制備治療由RORy調(diào)控的免疫相關(guān)性疾病的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 維甲酸相關(guān)孤兒核受體（ROR)是核受體家族的成員之一，它能夠調(diào)控多種生理和 生化過程。ROR家族包括三種類型RORa，R0R β，以及RORy。三種不同的ROR可以在不同 的組織中表達(dá)并且調(diào)控不同的生理過程。RORa主要分布在肝臟，骨骼肌，皮膚，肺，脂肪組 織，腎臟，胸腺和大腦.RORe作用范圍很小，主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng).RORy可以在許多 組織中表達(dá)，包括肝臟，動(dòng)物脂肪和骨骼肌。哺乳動(dòng)物缺乏RORy表現(xiàn)出血糖降低的現(xiàn)象。
[0003] ROR γ有兩種亞型：ROR γ 1和ROR γ t (R0R γ 2)。ROR γ 1在許多組織，如：胸腺，肌 肉，腎臟和肝臟中表達(dá)，而RORY t則只在免疫細(xì)胞內(nèi)表達(dá)。RORy t被認(rèn)為能夠調(diào)控T細(xì)胞 輔助T細(xì)胞17 (Thl7)的分化。Thl7是一類輔助T細(xì)胞的細(xì)胞，這種細(xì)胞可以產(chǎn)生白介素 17(IL-17)和其他細(xì)胞激素。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Thl7在小鼠的免疫疾病發(fā)面起著關(guān)鍵的作用，像腦 脊髓炎和膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎。此外，Thl7已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)與人類炎癥疾病和免疫紊亂，如，多發(fā) 性硬化癥，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，克隆疾病和哮喘等疾病有關(guān)系?，F(xiàn)已有文獻(xiàn)報(bào)道RORY 可能與前列腺癌的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)。
[0004] ROR在沒有內(nèi)源配體連接時(shí)也能夠調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，在對(duì)ROR的配體結(jié)合域的晶體 結(jié)構(gòu)測(cè)試中發(fā)現(xiàn)膽固醇以及膽固醇磺酸鹽可以進(jìn)入到配體口袋中。不久，發(fā)現(xiàn)一些列羥膽 固醇衍生物可以調(diào)控ROR的轉(zhuǎn)錄活性，然而，這些膽固醇衍生物是否是ROR的內(nèi)源配體還不 清楚。緊接著有研宄表明一種合成的小分子物質(zhì)T1317可以與RORy和RORa結(jié)合并調(diào)控 它們的活性，但這一化合物還與至少四種其他核受體（LXRa/f3，F(xiàn)XR，PXR)有作用，從而限 制其作為治療免疫性疾病藥物的發(fā)展。目前發(fā)現(xiàn)一類ROR a的選擇性反向激動(dòng)劑SR3335， 對(duì)RORy和ROR a有雙重作用的反向激動(dòng)劑SR1001，RORy的選擇性反向激動(dòng)劑SR2211和 SR1555,它們都可以抑制白細(xì)胞介素17細(xì)胞的分化。目前葛蘭素史克公司發(fā)表了一系列專 利，提到一類芳香胺類化合物可以抑制ROR受體。也有文章報(bào)道天然產(chǎn)物地高辛和熊果酸 可以作為RORY的選擇性調(diào)控物質(zhì)并且都可以抑制白細(xì)胞介素17細(xì)胞的分化。然而進(jìn)一 步的研宄表明地高辛有很強(qiáng)的副作用，熊果酸對(duì)糖皮質(zhì)激素受體也有作用。這些研宄都表 明合成RORy的選擇性抑制劑作為抑制白細(xì)胞介素17表達(dá)的藥物有很大的潛在價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之一是提供一類新型2-氧代-1，2-二氫苯并[cd]吲 哚-6-磺酰胺類化合物。
[0006] 解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下：
[0007] 本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種式（I )所示化合物，其或其各光學(xué)異構(gòu)體、應(yīng)用 上可接受的共結(jié)晶復(fù)合物，水合物或溶劑合物：
【主權(quán)項(xiàng)】
式中：
1. 具有式（I )結(jié)構(gòu)特征的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、外消旋體、前體藥 物共結(jié)晶復(fù)合物、水合物、溶劑合物：
R1任選自： DH ； 2. C1-C5烷基； 3. C3?C 6環(huán)燒基； R2, R3任選自： DH ； 2. CQ?C4亞烷基-R4; 3. CQ?C 4亞烷基-R 5-環(huán)烷基； 4. CQ?C 4亞烷基-R 5_雜環(huán)基； 以上所述 R4任選自-OR 6、-COR6、-COOR6、-S (O)mR6、-S (O)mR6，其中 m 為 O 或 2, R6任選自 氣、C1?C 3燒基； 所述R5任選自-COR 7、-COOR7，其中R7任選自C i?C 3亞烷基； 所述環(huán)烷基任選自苯基、萘基，且所述環(huán)烷基被〇、1、2或3個(gè)任選自鹵素、甲基、乙基、 丙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、氰基、羧基、硝基、氨基、苯基二氮烯基、-conh2、-coor8、-co R 8、-OR8、-NHCOR8、-NHCOOR8、-C 6H5R9、嗎啉基、哌啶基、四氫呋喃基、吡啶基基團(tuán)取代，其中馬任 選自C 1?C 4燒基、苯基，R 9任選自C C 4燒基、齒素、乙醜基、甲氧基，乙氧基； 所述雜環(huán)基任選自咪唑基、三唑基、吡唑基、吠喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、吡嗪 基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、哌嗪基、四氫吡咯基、哌啶基、嗎啉基、1,3-二氧戊環(huán) 基、異喹啉基、吲哚啉基、IH-吲唑基、IH-苯并[d]咪唑基、IH-吲哚基、苯并[d][l，3]二氧 雜環(huán)戊烯基、苯并[d]噻唑基、H-吡唑-3 (2H)-酮基，且所述雜環(huán)基可被0、1、2或3個(gè)任 選自鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、氰基、羧基、硝基、氨基、苯基二氮烯 基、-CONH 2、-COOR8、-COR8、-OR8、-NHCOR 8、-NHCOOR8、-C6H5R9、嗎啉基、哌啶基、四氫呋喃基、吡 啶基基團(tuán)取代，其中R 8任選自C1-C4烷基、苯基，R9任選自C1-C 4烷基、鹵素、乙?；⒓?氧基，乙氧基； 馬和1?3不同時(shí)為!1。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R i選自： DH ； 2)甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基； 3)環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述化合物，其特征在于，所述R 2, R3任選自： 1. H，馬和R3不同時(shí)為H ; 2. C「C3亞烷基-R 4，R4任選自-OR 6、-COR6、-COOR6、-S (O) 2R6、-S (O) 2R6，R6任選自氫、C i? C3燒基； 3. CQ?C 4亞烷基-R 5_環(huán)烷基，R5任選自-COR 7、-COOR7，其中R7任選自C廣C 3亞烷基； 環(huán)烷基任選自苯基、萘基，其中以上所述環(huán)烷基可被〇、1、2或3個(gè)任選自氟、氯、溴、三氟甲 基、羧基、苯基二氮烯基、-CONH 2、-COOR8、-COR8、-OR8、-NHCOR 8、-NHCOOR8、-C6H5R9、嗎啉基、哌 啶基、四氫呋喃基、吡啶基基團(tuán)取代，其中R 8任選自Cl?C4烷基、苯基，R9任選自甲基、乙 基、異丙基、叔丁基、氟、氯、溴、乙?；⒓籽趸?，乙氧基； 4. CQ?C 4亞烷基-R 5_雜環(huán)基，R5任選自-COR 7、-COOR7，其中R7任選自C廣C 3亞烷基；雜 環(huán)基任選自咪唑基、吡唑基、吠喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四 氫吡咯基、哌啶基、嗎啉基、1，3-二氧戊環(huán)基、異喹啉基、吲哚啉基、IH-吲唑基、IH-苯并[d] 咪唑基、IH-吲哚基、苯并[d] [1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、苯并[d]噻唑基、H-吡唑-3 (2H)-酮 基，其中所述雜環(huán)基可被〇、1、2或3個(gè)任選自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、 三氟甲基、羧基、-CONH 2、-COOR8、-COR8、-OR8、-NHCOR 8、-NHCOOR8、-C6H5R9、嗎啉基、哌啶基、四 氫呋喃基、吡啶基基團(tuán)取代，其中R 8任選自C^C4燒基、苯基，R9任選自甲基、乙基、異丙基、 叔丁基、氟、氯、溴、乙?；?、甲氧基，乙氧基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述化合物，其特征在于， R1選自： DH ； 2)乙基； R2，R3選自： DH ； 2) 苯基，其可被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)甲氧基、乙氧基、甲?；?、叔丁基、嗎啉基、苯基二氮烯 基、苯氧基、甲酰胺基、氨基甲酸叔丁酯取代； 3) 喹啉、異喹啉、苯并噻唑、其可任選被0或1個(gè)乙氧基取代。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其特征在于，所述化合物現(xiàn)在如下： 1-乙基-2-氧代-N-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-取代）乙基）-1，2-二氫苯并[cd]吲 哚-6-磺酰胺、 N-((1-乙酰基哌啶-4-取代）甲基）-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-磺 酰胺、 1-(1-乙基-2-氧代-1，2-二氫苯并[cd]吲哚-6-亞磺酰氨基）環(huán)己烷甲酰胺、 1-乙基-N-(2-(乙基磺?；┮一?2-氧代-1，2-二氫苯并[cd]吲哚-6-磺酰胺、 N- ((3, 5-二甲基-4, 5-二氫異惡唑-5-取代）甲基）-1-乙基-2-氧代-1，2-二氫苯 并[cd]吲哚-6-磺酰胺、 1-乙基-N- ((3-異丙基-4, 5-二氫異惡唑-5-取代）甲基）-2-氧代-1，2-二氫苯并 [cd] Π 引噪-6-磺酰胺、 N- ((3, 5-二甲基-4, 5-二氫異惡唑-5-基）甲基）-1-乙基-2-氧代-1，2-二氫苯并 [cd] Π 引噪-6-磺酰胺、 1-乙基-N- ((5-甲基-IH-吲唑-3-基）甲基）-2-氧代-1，2-二氫苯并[cd]吲哚-6-磺 酰胺、 1-乙基-N-((4-甲基-6-(三氟甲基）嘧啶-2-取代）甲基）-2-氧代-1，2-二氫苯 并[cd]吲哚-6-磺酰胺、 叔丁基（3-(1-乙基-2-氧代-1，2-二氫苯并[cd]吲哚-6-亞磺酰氨基）苯基）氨基 甲酸叔丁酯、 N-(3, 4-二甲氧基苯基）-1-乙基-2-氧代-1，2-二氫苯并[cd]吲哚-6-磺酰胺 1-乙基-N-((l-甲基-5-(三氟甲基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-取代）甲基）-2-氧 代-1，2-二氫苯并[cd]吲哚-6-磺酰胺、 1-乙基-N- ((5-氟-IH-吲哚-2-取代）甲基）-2-氧代-1，2-二氫苯并[cd]吲哚-6-磺 酰胺、 1-乙基-N-((5-甲氧基-IH-吲哚-2-取代）甲基）-2-氧代基-1，2-二氫苯并[cd] 吲哚-6-磺酰胺、 1-乙基-N-(3-甲基-1-(吡啶-3-取代）丁基）-2-氧代-1，2-二氫苯并[cd]吲 哚-6-磺酰胺、 I-N-(4-氯-3-(三氟甲基）苯基）-1-乙基-2-氧代-1，2-二