抗病毒吲哚并[2,3-b]喹喔啉的制作方法
【專利說明】抗病毒吲哚并[2,3-6]喹喔啉
[0001] 發(fā)明技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明涉及吲哚并喹喔啉衍生物、其制備方法以及其藥物用途。具體而言，本發(fā)明涉及 新吲哚并喹喔啉衍生物及其在治療病毒感染中的用途。
[0002] 發(fā)明背景 眾所周知，病毒是人和動物中許多有時危及生命的疾病的發(fā)病原因。例如，皰疹病毒 例如1型單純皰疹（HSV-I)、2型單純皰疹（HSV-2)、巨細(xì)胞病毒（CMV)、埃-巴二氏病毒 (Epstein-Barrvirus，EBV)、水痘帶狀皰疹病毒（VZV)和人皰疹病毒6(HHV6)與許多常見 的病毒疾病相聯(lián)。
[0003] 在初次感染單純皰疹后，在患者余生中該病毒在感覺神經(jīng)細(xì)胞中建立潛伏并且隨 后可能發(fā)生反復(fù)的病毒再活化。在神經(jīng)細(xì)胞中再活化之后，病毒經(jīng)由神經(jīng)傳輸?shù)狡つw且隨 后產(chǎn)生損傷。在病毒復(fù)制爆發(fā)后，將緊隨著炎癥。炎癥造成與皰疹病毒復(fù)發(fā)相關(guān)聯(lián)的癥狀 例如發(fā)紅、腫脹、搔癢和疼痛以及損傷。
[0004] 單純皰疹病毒可分成兩種血清型：1型HSV(HSV-I)和2型HSV(HSV-2)，其臨床表 現(xiàn)為從良性自限性口面和生殖器感染到潛在危及生命的病狀例如腦炎和全身性新生兒感 染?？诿鍴SV感染主要由HSV-I引起，其在例如童年初次感染之后變?yōu)闈摲?。在再活化?后，發(fā)生復(fù)發(fā)性口面HSV感染，更常稱為唇皰疹（coldsore)。大約一半的患者經(jīng)歷早期癥 狀，例如在后續(xù)損傷部位處的疼痛、灼燒或搔癢感。病狀一般快速自限，且典型發(fā)作的愈合 時間為初期癥狀后約10天。早期引發(fā)嘴唇處的病毒復(fù)制，且在再活化開始之后24小時達(dá) 到最大病毒負(fù)載。隨后病毒濃度急劇降低，且通常病毒在該開始之后70-80小時無法分離。
[0005] 生殖器HSV感染的臨床表現(xiàn)類似于口面感染，有一些重要的例外。生殖器HSV感 染最常由HSV-2引起，且在初次感染后病毒將潛伏地感染感覺或自主神經(jīng)節(jié)。再活化將在 生殖器上或附近生成局部的復(fù)發(fā)性損傷，這是皰疹感染的特征。
[0006] 水痘-帶狀皰疹病毒（VZV)的初次感染引起水痘。與HSV相似，VZV在初次感染 后變?yōu)闈摲?，且可在以后的壽命期間活化成為帶狀皰疹。帶狀皰疹通常導(dǎo)致皮疹和強(qiáng)烈的 急性疼痛。在30%的患者中，疼痛可能延長，且在皮疹已消除后持續(xù)幾周或幾個月，或者甚 至可能持續(xù)終身。除了黏液或皮膚表現(xiàn)以外，HSV和VZV還可引起眼的角膜炎。這種病狀 也是復(fù)發(fā)性的，且可致盲。
[0007] 存在許多具有對抗人皰疹病毒的活性的抗病毒劑。但是，迄今為止臨床成功治 療復(fù)發(fā)性皰疹病毒感染只是有限的，且仍然無法治愈皰疹。使用各種抗病毒劑獲得了不 同的成功，例如：阿昔洛韋（acyclovir,aciclovir)、伐昔洛韋（valacyclovir)、泛昔洛 韋（famciclovir)和噴昔洛韋（penciclovir)。例如，用于局部施用的阿昔洛韋的霜劑由 Ranbaxy以通用名稱Zovirax銷售。
[0008]PCT申請WO2005/123741公開了通式（I)的烷基取代的吲哚并喹喔啉及其藥學(xué)上 可接受的鹽：
其中R1為氫或代表選自例如氯、氟、溴的鹵素、低級烷基/烷氧基、羥基、三氟甲基、三 氯甲基、三氟甲氧基的在位置7-10處的一個或多個類似或不同的取代基，R2代表類似或不 同的C1-C4烷基取代基，X為CO或CH2,Y為OH、NH2、NH-(CH2)n-R3,其中R3代表低級烷基、 OH、NH2、NHR4或NR5R6,其中R4、R5和R6獨(dú)立地為低級烷基或環(huán)烷基且n為2-4的整數(shù)，條件 是，當(dāng)X為CH2時，Y為OH或NH-(CH2)n-0H。據(jù)稱所述化合物可用于預(yù)防和/或治療自身免 疫疾病。
[0009] 并且已經(jīng)描述了一些吲哚并喹喔啉作為抗病毒物質(zhì)使用。因此，在W087/04436 中，示出了例如2,3-二甲基-6-沉^二甲基氨基乙基）-611-吲哚并（2,3-13)喹喔啉 (B-220)的許多吲哚并喹喔啉抗1型單純皰疹病毒和2型單純皰疹病毒的抗病毒效果。
[0010] WO2012/110631公開了用于局部施用的包含在藥學(xué)上可接受的載體中的B-220 或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。該組合物可用于治療哺乳動物受試者中皮膚或粘膜 的皰疹病毒感染。
[0011] 然而，仍然存在用于原發(fā)性和復(fù)發(fā)性皰疹感染的有效藥物和治療方法的需要。
[0012] 發(fā)明概述 根據(jù)第一方面，提供了用于治療皰疹病毒感染的根據(jù)式（I)的化合物：
其中： m為0-4的整數(shù)；n為0-4的整數(shù)； P為1-4的整數(shù)；q為〇或1 ; X為C=0、C=S或CH2; R1各自獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷 氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C6環(huán)烷氧基和0H，任何烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基任 選被至少一個鹵素取代； R2各自獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷 氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C6環(huán)烷氧基和0H，任何烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基任 選被至少一個鹵素取代； R3為OH、NH2、NHR4、NR4R5或（NR4R5R6)+Y; R4選自C1-C6烷基； R5選自C1-C6烷基； R6選自任選被鹵素或OH取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；和C2-C6炔基； Y為藥學(xué)上可接受的陰離子； 及其藥學(xué)上可接受的鹽； 條件是，如果X為012且q為0,則R3為OH或（NR3R4R5) +Y。
[0013] 在一個特定實施方案中，提供了局部施用到罹患特別是口面型的原發(fā)或復(fù)發(fā)性皰 疹病毒感染的哺乳動物受試者的式（I)化合物。
[0014] 根據(jù)另一方面，提供了如上文定義的化合物用于制造用于治療皰疹病毒感染的藥 物的用途。
[0015] 在一個實施方案中，如果X為CHdq為0,則R3為（NR3R4R5)+Y。
[0016] 在另一實施方案中，如果X為CH2且q為0,則1?3為011。
[0017] -些式⑴化合物為新的，且因此，一方面，提供了式⑴化合物
其中 m為0-4的整數(shù)；n為0-4的整數(shù)； P為1-4的整數(shù)；q為〇或1 ; X為C=0、C=S或CH2; R1各自獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷 氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C6環(huán)烷氧基和0H，任何烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基任 選被至少一個鹵素取代； R2各自獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷 氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C6環(huán)烷氧基和0H，任何烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基任 選被至少一個鹵素取代； R3為OH、NH2、NHR4、NR4R5或（NR4R5R6)+Y; R4選自C1-C6烷基； R5選自C1-C6烷基； R6選自任選被鹵素或OH取代的C1-C6烷基；C2-C6烯基；和C2-C6炔基； Y為藥學(xué)上可接受的陰離子； 及其藥學(xué)上可接受的鹽； 條件是，如果R3與（NR3R4R5) +Y不同，則X為C=S。
[0018] 根據(jù)又一方面，提供了包含根據(jù)如上文定義的式（I)的化合物以及至少一種藥學(xué) 上可接受的賦形劑的藥物組合物，限制條件是，如果R3與（NR3R4R5) +Y不同，則X為C=S。
[0019] 在一個實施方案中，所述藥物組合物為適合治療例如皰疹病毒感染的病毒感染的 抗病毒組合物。
[0020] 在一個特定實施方案中，本發(fā)明的組合物可用于局部施用到罹患特別是口面型的 原發(fā)或復(fù)發(fā)性皰疹病毒感染的哺乳動物受試者。
[0021] 在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物另外包含至少一種適于局部施用的另外 治療活性成分。
[0022] 根據(jù)一方面，本發(fā)明涉及用于通過局部施用其治療有效劑量到哺乳動物受試者的 皮膚和/或粘膜而用于治療所述哺乳動物受試者的皮膚或粘膜的皰疹病毒感染的如本文 定義的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0023] 根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防性和/或治愈性治療在哺乳動物受試者中的皮膚 或粘膜的皰疹病毒感染的方法，其包括局部施用治療有效劑量的如本文定義的式（I)化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0024] 在一個實施方案中，所述方法還包括組合或依次地局部施用至少一種例如選自抗 病毒劑、抗生素、麻醉劑、鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑和消炎劑的適合局部施用的另外藥學(xué)活性成分。
[0025] 本發(fā)明的另外方面以及其實施方案如下文描述且如在權(quán)利要求書中定義。
[0026] 附圖簡述 圖1為示出在分別用本發(fā)明化合物和阿昔洛韋（Acyclovir)治療的感染HSV-I的THCEC細(xì)胞中的病毒滴度（l〇g1QPFU/ml)的條形圖。
[0027] 發(fā)明詳述 在下文描述中，除非另外指出或從上下文中顯而易見，否則對式（I)化合物的任何提 及還應(yīng)該看作是提及其任何實施方案的化合物，例如，如由式（Ia)-(Is)所表示。
[0028] 此外，除非另外指出或從上下文中顯而易見，以下定義將貫穿本說明書和隨附權(quán) 利要求書適用。
[0029] "藥學(xué)上可接受的"是指可用于制備如下藥物組合物，其通常為安全、無毒且既不 是生物學(xué)上不合需要的也不是別的方式不合需要的并且包括可用于獸醫(yī)用途以及人類醫(yī) 藥用途。
[0030] 本文使用的"治療"包括預(yù)防列舉的病癥或病狀，或者病癥一旦確立，則緩解或消 除該病癥。
[0031] "有效量"是指對所治療的受試者賦予治療效果的化合物的量。治療效果可為客觀 的（即，可通過某一試驗或標(biāo)示物測量）或主觀的（即，受試者給出效果的指示或感覺到效 果）。
[0032] 除非另外陳述或指示，否則術(shù)語"C1-6烷基"表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈 烷基。根據(jù)本發(fā)明的這樣的C1-6烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、仲丁基、叔丁基和直鏈和支鏈戊基和己基。
[0033] "被至少一個鹵素取代的烷基"意指式CnXpH(2n+1p)_的烷基，其中Xp是指置換烷基 CnH2n+1-的相同或不同碳原子處的p個氫原子的p個獨(dú)立選擇的鹵素原子如氟。被至少一個 鹵素取代的烷基