作為pbr配體的四環(huán)吲哚衍生物的s-對(duì)映異構(gòu)體的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】作為PBR配體的四環(huán)間噪衍生物的S-對(duì)映異構(gòu)體
[0001] 發(fā)明技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明設(shè)及體內(nèi)成像，具體地講，設(shè)及易位蛋白（TSP〇，W前稱(chēng)為外周苯并二氮雜灌受 體)的體內(nèi)成像。本發(fā)明提供解決與已知TSP0結(jié)合放射示蹤劑相關(guān)問(wèn)題的嗎I噪基體內(nèi)成像 劑。本發(fā)明還提供可用于合成本發(fā)明的體內(nèi)成像劑的前體化合物及合成所述前體化合物的 方法。本發(fā)明的其它方面包括用本發(fā)明的前體化合物合成本發(fā)明的體內(nèi)成像劑的方法、進(jìn) 行所述方法的試劑盒和用于進(jìn)行所述方法的自動(dòng)方案的盒。另外，本發(fā)明提供包含本發(fā)明 的體內(nèi)成像劑的放射性藥物組合物和使用所述體內(nèi)成像劑的方法。
[0002] 相關(guān)技術(shù)描述 已知TSP0主要位于外周組織和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，但其生理功能還有待清楚地闡明。已知 TSP0亞細(xì)胞位于外線(xiàn)粒體膜上，運(yùn)表明在調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體功能和免疫系統(tǒng)中的潛在作用。還有 人提出，Tsro設(shè)及細(xì)胞增殖、類(lèi)固醇生成、巧流和細(xì)胞呼吸作用。
[000引在檢驗(yàn)TSP0在正常和疾病組織內(nèi)的表達(dá)的研究中，Cosenza-Nashat等（2009 Neuropathol Appl Neurobiol; 35(3) :306-328)證明，在正常腦中TSP0表達(dá)是最小的。運(yùn) 篇相同論文說(shuō)明，在疾病狀態(tài)，提高的TSP0存在于主質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞（parenchymal microglia)、巨隧細(xì)胞和一些增生星形膠質(zhì)細(xì)胞，但TSP0的分布取決于疾病、疾病期和與損 傷的接近度或與感染的關(guān)系。小膠質(zhì)細(xì)胞和巨隧細(xì)胞是有疾病的腦中表達(dá)TSP0的主要細(xì)胞 類(lèi)型，星形膠質(zhì)細(xì)胞也可在人中表達(dá)TSP0。
[0004]用TSP0選擇性配體(R)-[iiC]PK11195正電子發(fā)射斷層攝影(PET)成像已廣泛用作 中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎癥的通用指示。然而，利用(R)-[iiC]PK11195有多個(gè)限制，包括高非特 異性結(jié)合、低腦滲透、高血漿蛋白結(jié)合和合成困難。另外，其放射性標(biāo)記代謝物的作用未知， 并且結(jié)合定量需要復(fù)雜建模。
[000引利用(R)-[iiC]PK11195的問(wèn)題促使研發(fā)了下一代TSP0結(jié)合PET示蹤劑，得到一些顯 示較高特異性到非特異性信號(hào)和較高腦吸收，包括[1咕]-。6??4、[1咕]?8則11、[11(：]-P服28、[llC]-DPA713、[llC]-DAA110巧P[llC]-AC-5126(Chauveau等 2008 EurJNuclMed Mol Imaging; 35:2304-2319)。然而，更近來(lái)，在運(yùn)新一代示蹤劑中已觀察到陽(yáng)T結(jié)果的受 試者內(nèi)變異性。運(yùn)些示蹤劑在來(lái)自不同受試者的腦組織中種方式之一結(jié)合TSP0。高親 和性結(jié)合劑化AB)和低親和性結(jié)合劑(LAB)分別W高或低親和性表達(dá)TSP0的單一結(jié)合部位。 混合親和性結(jié)合劑(MAB)表達(dá)大概相等數(shù)量的HAB和LAB結(jié)合部位（Owen等2011 J Nucl Med; 52:24-32)〇0wen等（J Cerebral Blood Flow Metab 2012; 32:1-5)證明，TSP0 (Alal47化r)中的多晶型造成觀察到的結(jié)合的受試者內(nèi)變異性。
[0006] 化jita等（Neuroimage 2008; 40:43-52)進(jìn)行了健康志愿者的[11C]PBR28成像，并 注意到，在成像的12個(gè)受試者中2個(gè)有腦活動(dòng)時(shí)間過(guò)程，運(yùn)可由TSP0缺乏或阻滯模擬。運(yùn)兩 個(gè)受試者的全身成像顯示對(duì)腎、肺和脾的可忽略結(jié)合，因此，它們似乎缺乏[iiC]PBR28的結(jié) 合部位或缺乏TSP0受體。
[0007] 在檢查[11C]PBR28體內(nèi)成像的另一個(gè)研究中化reisl等Neuroimage 2010; 49: 2924-2932)，高TSP0密度下，在器官中的吸收顯示在LAB中比在HAB中低50%至75%，而對(duì)于
[iiC]PK11195,吸收差異只在屯、臟和肺中見(jiàn)到。在體外分析中，。H]PBR28顯示在LAB中比在 HAB的1/10更低的TSPO親和性。在猴子中，在猴腦中[iiC]PK11195的體內(nèi)特異結(jié)合比關(guān)于 [iiC]PBR2對(duì)良告的低，約為1/80。運(yùn)些結(jié)果支持W下結(jié)論:LAB中[iiC]PBR28的非結(jié)合是由于 對(duì)TSPO的低親和性，且[iiC]PK11195的相對(duì)低的體內(nèi)特異結(jié)合可能使在外周器官中的非結(jié) 合檢測(cè)模糊。
[000引 Mizrahi等（2012 J Cerebral Blood Flow Metabol; 32:968-972)證明，["F] FEPPA顯示在結(jié)合基團(tuán)之間體內(nèi)成像性質(zhì)的明顯差異。
[0009] 存在HAB、MAB和LAB顯示TSPO放射性配體利用率的問(wèn)題，因?yàn)椴荒芸煽康亟忉屝?號(hào)。期望研發(fā)解決此問(wèn)題的策略。
[0010] 發(fā)明概述 本發(fā)明提供結(jié)合到TSPO并具有與已知TSPO結(jié)合化合物相比改善性質(zhì)的化合物。具體地 講，本發(fā)明的化合物解決HAB、MB和LAB中不均勻結(jié)合的問(wèn)題。
[0011] 優(yōu)選實(shí)施方案詳述 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供W下結(jié)構(gòu)的化合物：
或其鹽或溶劑化物。
[0012] 本發(fā)明的適合鹽包括生理學(xué)上可接受的酸加成鹽，如從無(wú)機(jī)酸得到的那些酸加成 鹽，無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氨漠酸、憐酸、偏憐酸、硝酸和硫酸;和從有機(jī)酸得到的那些酸加成鹽，有 機(jī)酸如酒石酸、Ξ氣乙酸、巧樣酸、蘋(píng)果酸、乳酸、富馬酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、班巧酸、 甲橫酸和對(duì)甲苯橫酸。
[0013] 本發(fā)明的適合溶劑化物包括乙醇、水、鹽水、生理緩沖劑和二醇。
[0014] 本發(fā)明的化合物的合成可基于Okubo等(Bioorg Med化em 2004; 12:3569-80)所 述的方法。W下實(shí)施例2描述如何得到本發(fā)明的化合物1的非放射性形式。對(duì)映異構(gòu)體用WO 2010/109007的實(shí)施例13中所述的方法拆分。
[0015] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供用于制備本發(fā)明的化合物的前體化合物，其中所述前 體化合物為式I的化合物：
或其鹽或溶劑化物； 其中LG為離去基團(tuán)。
[0016] 在本發(fā)明的背景中，"離去基團(tuán)"是指在取代或置換放射性氣化反應(yīng)期間作為穩(wěn)定 物類(lèi)置換的原子或原子團(tuán)。適合離去基團(tuán)的實(shí)例為面素氯、漠和艦和橫酸醋甲橫酸醋、甲苯 橫酸醋、硝基苯橫酸醋和Ξ氣甲橫酸醋。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述離去基團(tuán)選自甲橫酸醋、 甲苯橫酸醋和Ξ氣甲橫酸醋，優(yōu)選為甲橫酸醋。
[0017] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供用于制備本發(fā)明的化合物的方法，其中所述方法包括 使本文限定的式I的前體化合物與適合的[1S鬥氣化物源反應(yīng)，W得到所述化合物。
[0018] 術(shù)語(yǔ)"適合的[1S門(mén)氣化物源"是指在親核取代反應(yīng)中取代LG的化學(xué)形式的[1S門(mén)氣 化物。[1中]-氣離子(1中-)一般從核反應(yīng)is〇(p，n)i中作為水溶液得到，并且一般通過(guò)加入陽(yáng) 離子反離子隨后去除水變得有反應(yīng)性。
[0019] 適合的陽(yáng)離子反離子應(yīng)在無(wú)水反應(yīng)溶劑內(nèi)具有足夠的溶解度，W保持[1中]氣化物 的溶解度。一般使用的反離子包括大但軟的金屬離子，如鋼或飽、與穴狀配體絡(luò)合的鐘(如 K巧ptofix? 2.2.2化222))或四烷基錠鹽。優(yōu)選的反離子為與穴狀配體絡(luò)合的鐘，如K222， 因?yàn)槠湓跓o(wú)水溶劑中溶解度優(yōu)良并且提高[1S鬥氣化物反應(yīng)性。
[0020] 熟知1申標(biāo)記技術(shù)的更詳細(xì)討論可見(jiàn)于"Han化ook of Radiopharmaceuticals"(放 射性藥物手冊(cè)）（2003: John Wiley and Sons:M.J. Welch and C.S. Redvanly, Eds.)的 第6章。
[0021] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，制備本發(fā)明式I化合物的方法是自動(dòng)的?？煞奖愕豔自動(dòng) 方式通過(guò)自動(dòng)放射合成裝置制備[1S門(mén)-放射示蹤劑。有數(shù)個(gè)此類(lèi)裝置的市售實(shí)例，包括 Tracerlab MX?和FASTlab?(GE Healthcare)、FDGPlus SynthesizeHBioscan)和 Synthera? (IBA)。此類(lèi)裝置一般包括其中進(jìn)行放射化學(xué)的"盒"（有時(shí)稱(chēng)為"柱"），通常為一 次性的，盒裝配到裝置上，W進(jìn)行放射合成。盒一般包括流體通道、反應(yīng)容器和用于接收試 劑瓶的口W及用于放射合成后提純步驟的任何固相萃取柱。
[0022] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種用于進(jìn)行本發(fā)明的自動(dòng)