一種11H-吲哚并[3,2-c]喹啉類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于嗎I噪并哇嘟類化合物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種11滬嗎I噪并 [3, 2-C]哇嘟類化合物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 嗎I噪并哇嘟類化合物廣泛存在于具有廣譜生物活性的天然產(chǎn)物及合成藥物中，近 年來引起了化學(xué)家的廣泛關(guān)注。其中，11/^嗎I噪并化2-C]哇嘟類化合物不僅可W用作 抗追疾和抗癌的候選藥物、蛋白激酶DYRK1A的高效抑制劑，而且還可W作為DNA嵌入劑用 來抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，在生物及醫(yī)藥等領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價(jià)值。相關(guān)文獻(xiàn)中報(bào)道的 11滬嗎I噪并巧，2-C]哇嘟類化合物的合成方法主要是通過鈕催化異臘的插入反應(yīng)、金催化 的非環(huán)烘控的環(huán)化反應(yīng)W及異氯酸醋的氮雜Wittig反應(yīng)制得的。運(yùn)些文獻(xiàn)方法具有起始 原料難W獲得、使用昂貴的催化劑、底物適用范圍窄、反應(yīng)條件苛刻和產(chǎn)率低等缺點(diǎn)，運(yùn)在 很大程度上限制了該類合成方法的應(yīng)用范圍。鑒于11/^嗎|噪并b，2-c]哇嘟類化合物的 重要性W及現(xiàn)有合成方法的不足，發(fā)展簡(jiǎn)捷、高效的此類化合物的合成方法非常必要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種起始原料簡(jiǎn)單易制備、底物適用范圍廣、區(qū) 域選擇性高和操作簡(jiǎn)單的11/^嗎1噪并b，2-c]哇嘟類化合物的合成方法。
[0004] 本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，一種11滬嗎I噪并巧，2-C]哇嘟類 化合物的合成方法，其特征在于W2-(2-漠芳基嗎|噪、氨水和醒類化合物為原料，W 二甲基亞諷或N，N-二甲基甲酯胺為溶劑，W過渡金屬鹽為催化劑，W碳酸鐘為堿，Wk脯 氨酸為配體，經(jīng)過一鍋、兩步、S組份串聯(lián)反應(yīng)合成嗎I噪并巧，2-C]哇嘟類化合物，其 中過渡金屬鹽為艦化亞銅、氯化亞銅、漠化亞銅、醋酸銅或氯化銅，該合成方法中的反應(yīng)方 程式為：
其中Ri為氨或氯，R2為氨、甲氧基或氯，R3為1-糞基、2-嚷吩基、苯基、取代苯基、締基 或烷基，該取代苯基苯環(huán)上的取代基為甲基、甲氧基或氯，取代基的位置為苯環(huán)上的對(duì)位。
[0005] 本發(fā)明所述的11滬嗎I噪并巧，2-C]哇嘟類化合物的合成方法的具體步驟為：依次 將2-(2-漠芳基）-1滬嗎I噪、氨水、醒類化合物、碳酸鐘、k脯氨酸、過渡金屬鹽和溶劑加到 密封管中，將混合物密封加熱到80-120°C，氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)12h，然后向密封管中加入鹽酸 調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的抑為5-6,再于80-120°C敞口加熱化制得11滬嗎I噪并化2-C]哇嘟類化 合物。
[0006] 進(jìn)一步限定，所述的2- (2-漠芳基）-1滬嗎I噪、氨水和醒類化合物的投料物質(zhì)的量 之比為n(2-(2-漠芳基）-1滬嗎I噪）：n(畑3-&0):11(醒類化合物）=1:7:2。
[0007] 進(jìn)一步限定，所述的2-(2-漠芳基）-1滬嗎I噪、碳酸鐘、k脯氨酸和過渡金屬鹽的 投料物質(zhì)的量之比為1:2:0. 2:0. 1。
[0008] 進(jìn)一步限定，所述的溶劑用量為Immol2-(2-漠芳基）-1滬嗎I噪對(duì)應(yīng)二甲基亞諷 或N,N-二甲基甲酯胺的體積為3. 75血。
[0009] 本發(fā)明克服了目前該類化合物合成方法中起始原料難W獲得、使用昂貴的催化 劑、底物適用范圍窄和反應(yīng)條件苛刻等缺點(diǎn)，是一種合成11/^嗎I噪并巧，2-C]哇嘟類化合 物的新方法，該合成方法具有起始原料簡(jiǎn)單易制備、底物適用范圍廣、區(qū)域選擇性高和操作 簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0010] W下實(shí)施例有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容。
[0011] 實(shí)施例1
在15血的密封管中依次加入la化4mmol，109mg)、二甲基亞諷（1. 5血)、碳酸 鐘（0. 8mmo1,lllmg)、艦化亞銅（0. 04mmol, 了.Gmg)、1^-脯氨酸（0.OSmmol, 9.加邑）、 2a(0. 8mmol，86mg)和質(zhì)量濃度為26%的濃氨水化4血，2. 8mmol)，之后將該混合物密封 加熱到l〇〇°C，氮?dú)庀路磻?yīng)12h。接著，向密封管中加入鹽酸化M，ca. 0. 7mL)將反應(yīng)體系 調(diào)到弱酸性（pH=5-6)，之后在120°C下敞口加熱化。反應(yīng)完成后，向密封管中加入飽和碳 酸氨鋼澤滅反應(yīng)，用氯仿萃取，之后有機(jī)相用水和飽和氯化鋼溶液洗涂，無水硫酸鋼干燥。 過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油酸/乙酸乙醋=2/1)，得到白色固體6-苯基-11滬嗎I噪 并化2-C]哇嘟3a巧5mg，81%)。該化合物的表征數(shù)據(jù)如下：古NMR〇)MS〇-成400MHz) 5 7.10-7.13 (m,IH), 7.41-7.45 (m,IH), 7.52 (d, / = 8.0Hz,IH), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.66-7.76 (m, 3H), 7.83 (dd, / = 1. 2, 7.6Hz, 2H), 8.13-8.15 (m, IH), 8. 59 (dd, /= 1.2，8.0Hz,IH), 12.92 (s,IH); 13cNMR值MSO-成 100MHz) 5 112.38, 112.43, 116.7, 120.7, 121.5, 122.2, 122.4, 125.8, 126.0, 128.8, 128. 9，129. 28，129. 31，129. 8，139. 5，141.2，141.5，145. 4，155. 9.MS巧SI) 295[M+ 田+。
[001引 實(shí)施例2 按實(shí)施例1所述的方法，在15mL的密封管中依次加入la化4mmol, 109mg)、二甲 基亞諷（1.5血）、碳酸鐘（O.Smmol,lllmg)、艦化亞銅（0.04mmol, 7.6mg)、k脯氨酸 (0.OSmmol, 9. 2mg)、2a(0. 8mmol, 86mg)和質(zhì)量濃度為 26% 的濃氨水化 4血，2. 8mmol)， 之后將該混合物密封加熱到l00°C，氮?dú)庀路磻?yīng)12h。接著，向密封管中加入鹽酸化M，ca. 0. 7血）將反應(yīng)體系調(diào)到弱酸性（pH=5-6)，之后在100°C下敞口加熱化，得到產(chǎn)物6-苯 基-11滬嗎I噪并化2-C]哇嘟3a(82mg, 70%)。
[001引實(shí)施例3 按實(shí)施例1所述的方法，在15mL的密封管中依次加入la化4mmol，109mg)、二甲 基亞諷（1.5血）、碳酸鐘（0. 8mmol,lllmg)、氯化亞銅（0. 04mmol, 4. 0mg)、k脯氨酸 (0.OSmmol, 9. 2mg)、2a(0. 8mmol, 86mg)和質(zhì)量濃度為 26% 的濃氨水化 4血，2. 8mmol)， 之后將該混合物密封加熱到l00°C，氮?dú)庀路磻?yīng)12h。接著，向密封管中加入鹽酸化M，ca. 0. 7血）將反應(yīng)體系調(diào)到弱酸性（pH=5-6)，之后在100°C下敞口加熱化，得到產(chǎn)物6-苯 基-11滬嗎I噪并化2-C]哇嘟3a化5mg，55%)。
[0014]實(shí)施例4 按實(shí)施例1所述的方法，在15mL的密封管中依次加入la化4mmol, 109mg)、二甲 基亞諷（1. 5血）、碳酸鐘（0. 8mmol, 11Img)、漠化亞銅（0. 04mmol, 5. 7mg)、k脯氨酸 (0.OSmmol, 9. 2mg)、2a(0. 8mmol, 86mg)和質(zhì)量濃度為 26% 的濃氨水化 4mL, 2. 8mmol)， 之后將該混合物密封加熱到l〇〇°C，氮?dú)庀路磻?yīng)12h。接著，向密封管中加入鹽酸化M，ca. 0. 7血）將反應(yīng)體系調(diào)到弱酸性（pH=5-6)，之后在100°C下敞口加熱化，得到產(chǎn)物6-苯 基-11滬嗎I噪并化2-C]哇嘟3a化8mg, 58%)。
[001引實(shí)施例5 按實(shí)施例1所述的方法，在15血的密封管中依次加入la化4mmol，109mg)、二甲基亞 諷（1. 5血)、碳酸鐘（0. 8mmol,lllmg)、醋酸銅（0. 04mmol, 7. 2mg)脯氨酸化OSmmol, 9. 2mg)、2a(0. 8mmol，86mg)和質(zhì)量濃度為26%的濃氨水0). 4血，2. 8mmol)，之后將該混合 物密封加熱到l00°C，氮?dú)庀路磻?yīng)12h。接著，向密封管中加入鹽酸化M，ca. 0. 7mL)將反 應(yīng)體系調(diào)到弱酸性（pH=5-6)，之后在100°C下敞口加熱化，得到產(chǎn)物6-苯基-11滬嗎I噪并 [3,2-c]哇嘟3曰化加邑，53%)。
[001引實(shí)施例6 按實(shí)施例1所述的方法，在15血的密封管中依次加入la化4mmol, 109mg)、二甲基亞 諷（1. 5血)、碳酸鐘（0. 8mmol,lllmg)、氯化銅（0. 04mmol, 5. 4mg)脯氨酸化OSmmol, 9. 2mg)、2a(0. 8mmol，86mg)和質(zhì)量濃度為26%的濃氨水0). 4血，2. 8mmol)，之后將該混合 物密封加熱到l00°C，氮?dú)庀路磻?yīng)12h。接著，向密封管中加入鹽酸化M，ca. 0. 7mL)將反 應(yīng)體系調(diào)到弱酸性（pH=5-6)，之后在100°C下敞口加熱化，得到產(chǎn)物6-苯基-11滬嗎I噪并 [3,2-c]哇嘟 3a(7lmg, 6〇%)。
[0017]實(shí)施例7 按實(shí)施例1所述的方法，在15mL的密封管中依次加入la化4mmol，109mg)、二甲 基亞諷（1. 5血）、碳酸鐘（0. 8mmol, 11Img)、艦化亞銅（0. 04mmol, 7. 6mg)、k脯氨酸 (0.OSmmol, 9. 2mg)、2a(0. 8mmol, 86mg)和質(zhì)量濃度為 26% 的濃氨水化 4mL, 2. 8mmol)， 之后將該混合物密封加熱到80°C，氮?dú)庀路磻?yīng)12h。接著，向密封管中加入鹽酸化M，ca. 0. 7血）將反應(yīng)體系調(diào)到弱酸性（pH=5-6 )，之后在80 °C下敞口加熱化，得到產(chǎn)物6-苯 基-11滬嗎I噪并化2-C]哇嘟3a巧9mg，50%)。
[001引 實(shí)施例8 按實(shí)施例1所述的方法，在15mL的密封管中依次