一種2,3-二取代吲哚衍生物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種式(III)所示的2,3?二取代吲哚衍生物的制備方法，所述的制備方法為：在球磨罐中，加入式(I)所示的2?苯基?3?芳甲基吲哚、式(II)所示的丙二酸酯化合物、金屬鐵鹽、DDQ、硅膠、不銹鋼球，密封球磨罐后置于球磨機中，設定球磨機運行頻率為5～30Hz進行球磨反應，TLC跟蹤監(jiān)測，反應結(jié)束后，反應混合物經(jīng)后處理，得到式(III)所示的2,3?二取代吲哚衍生物；本發(fā)明所述的制備方法具有原料易得、反應收率高、時間短、區(qū)域選擇性好、操作簡便、后處理簡單、污染少等優(yōu)點，是一種具有較好推廣應用前景的綠色化學合成方法；
【專利說明】
一種2,3-二取代吲P朵衍生物的制備方法 (一)
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及一種2,3_二取代吲哚衍生物的制備方法。 (二)
【背景技術】
[0002] 吲哚及其衍生物廣泛存在于自然界中，主要用于制造香料、染料、材料、農(nóng)藥、醫(yī)藥 等，是重要的有機合成中間體，具有廣闊的應用前景。尤其在醫(yī)藥領域，吲哚結(jié)構(gòu)因其具有 顯著的生理活性，是新藥設計研發(fā)的重要前體之一。據(jù)研究表明，大部分活性吲哚類物質(zhì)為 2,3-二取代吲哚衍生物，比如褪黑素受體階1和階2的激動劑111(-301，褪黑素161&切1^11，生 物堿Communesin B，分離自深海鏈霉菌Streptomyces sp.SCSIO 03032的抗菌分子 Spiroindimicin A，存在于哺乳動物組織中的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)5-HT，有效治療偏頭痛的曲 坦類藥物Zolmitriptan，及抗癌藥物長春瑞濱Vinorelbine等。然而，這些剛噪類衍生物在 自然界中含量極其有限，嚴重影響了其活性篩選和藥理學的研究進度，因此通過化學合成 的方法來獲得2,3_二取代吲哚衍生物具有非常重要的意義。
[0003] 迄今為止，眾多學者致力于吲哚衍生物的合成研究并取得了一定成果，其中2,3_ 二取代吲哚衍生物的合成方法主要有以下幾種途徑：
[0005] -類是通過直接構(gòu)建吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)來制備，包括：
[0006] (a)分子內(nèi)脫氫偶聯(lián)構(gòu)建吲哚結(jié)構(gòu)，比如文獻：Angew.Chem.Int.Ed.，2014,53 (48)，13264;US 20130018073;J.Am.Chem.Soc.,2012,134(22),9098等。
[0007] (b)N-H、C-H與炔烴脫氫偶聯(lián)構(gòu)建吲哚結(jié)構(gòu)，比如文獻：Chem.Commun. ,2014,50 (33),4331;CN 105218426;CN 105237458;US 20050209465等。
[0008] (c)芳基肼類衍生物與炔烴的環(huán)化反應構(gòu)建吲哚結(jié)構(gòu)，比如文獻：0rg. Lett.， 2015，17(2)，310;Tetrahedron Lett.，2014,55,3302;W0 2012126084等。
[0009] (d)C-H鍵胺基化反應構(gòu)建吲哚結(jié)構(gòu)，比如文獻：US 20 1 500 3 1 8 33 ; J.Am.Chem.Soc.,2013,135(5),1823等。
[0010] 另一類為通過對取代吲哚底物進一步反應修飾來制備，包括：
[0011] (e)取代吲哚3-位親核反應，比如文獻：J.Org.Chem.，2015,80, 10421 ; Eur·J·0rg·Chem·，2010，（36)，7027等。
[0012] (〇取代吲哚3-位亞甲基脫氫偶聯(lián)反應，比如文獻4即冊.0^111.11^』(1.，2010,49 (32),5558。
[0013] 上述構(gòu)建吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)的制備方法大多使用釕、銠、鉑、鈀等貴金屬作為催化劑，且 反應底物制備繁瑣，不易獲得，且易變質(zhì)，使得該類反應的應用受到一定的限制。通過對取 代吲哚底物進行3-位反應修飾制備2，3-二取代吲哚衍生物的方法雖然較易操作，但仍存在 催化體系成本較高，使用大量環(huán)境不友好的有機溶劑，或進行長時間的催化反應等問題，使 得該類反應的應用也受到一定限制。
[0014] 無溶劑反應作為綠色化學發(fā)展的一個重要方向，已成為近年來有機合成領域的研 究熱點之一。機械球磨法是促進無溶劑反應的一種新興有效方法，不僅可以大大降低反應 過程中的溶劑使用，還可以一定程度上增大反應接觸面積，減少反應時間，提高反應效率。 迄今，已有多類貴金屬催化的C-C鍵偶聯(lián)反應，如Suzuki-Miyaura反應、Mizoroki-Heck反 應、Sonogashira反應等，能夠在機械球磨方式促進下實現(xiàn)快速、高效的反應。但目前還未見 采用機械球磨方式促進廉價鐵催化的脫氫偶聯(lián)反應的報道。
[0015] 因此，在機械球磨條件下進行鐵催化的取代吲哚3-位亞甲基脫氫偶聯(lián)反應制備2， 3_二取代吲哚衍生物是對傳統(tǒng)合成吲哚衍生物方法的重大突破。 (三)
【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明的目的是提供一種催化成本低、操作簡便、反應時間短、效率高的2,3_二取 代吲哚衍生物的制備方法。
[0017] 本發(fā)明采用如下技術方案：
[0018] -種式(III)所示的2，3-二取代吲哚衍生物的制備方法，所述的制備方法為：
[0019] 在球磨罐中，加入式（I)所示的2-苯基-3-芳甲基吲哚、式（II)所示的丙二酸酯化 合物、金屬鐵鹽(催化劑）、DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌，氧化劑）、硅膠(助磨劑）、 不銹鋼球(研磨介質(zhì)，其總體積不超過球磨罐總體積的2/3)，密封球磨罐后置于球磨機中， 設定球磨機運行頻率為5~30Hz (優(yōu)選20~30Hz)進行球磨反應，TLC跟蹤監(jiān)測，反應結(jié)束后， 反應混合物經(jīng)后處理，得到式（III)所示的2，3-二取代吲哚衍生物；
[0021]式（1)、（11)或（III)中，
[0022 ] Ar 為 Ph、4-MeC6H4、4-CH30C6H4、4-FC6H4、3-MeC 6H4、4-BrC6H4、4-N〇2C6H4、3-BrC6H4 或 3-MeOC6H4；
[0023] R 為 COOCH2CH3 或 C00CH2Ph。
[0024] 本發(fā)明所述的制備方法中，所述的式(I)所示2-苯基-3-芳甲基吲哚與式(II)所示 丙二酸酯化合物、金屬鐵鹽、DDQ的投料物質(zhì)的量之比為1:0.5~2.5:0.005~0.5:0.5~4; 優(yōu)選1:1~1.5:0.05~0.2:1~2;所述的式（I)所示2-苯基-3-芳甲基吲哚與硅膠的投料質(zhì) 量比為1:2~8,優(yōu)選1:2~5。
[0025] 所述的金屬鐵鹽選自FeCl3、Fe(N03)3 · 9H20、Fe2(S〇4)3、FeS〇4 · 7H20、FeCl2 · 4H20 中的一種或兩種以上任意比例的混合物，優(yōu)選FeCl3或Fe(N0 3)3 · 9H2O。
[0026] 推薦所述DDQ的投料方式為分批次投料，通常分1~5批次投料，優(yōu)選分3批次投料 (即：每1/3時間投入投料總量1/3的DDQ)。
[0027] 通常，所述不銹鋼球的直徑為8~12mm，優(yōu)選10mm，所述不銹鋼球的個數(shù)為2個，作 為研磨介質(zhì)的不銹鋼球的總體積不超過球磨罐總體積的2/3，一般在1 /4~2/3。
[0028] 所述球磨反應的總時間一般為9~60min，優(yōu)選15~30min。
[0029] 所述反應混合物的后處理方法為:反應結(jié)束后，將反應混合物從球磨罐中倒出，取 出不銹鋼球后進行柱層析分離，以石油醚和乙酸乙酯體積比2~50:1(優(yōu)選5~40:1)的混合 液為洗脫劑，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干燥，得到式（III)所示的2，3-二取 代吲哚衍生物。
[0030] 本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：
[0031] (1)本發(fā)明方法首次將機械球磨方法用于取代吲哚3-位亞甲基脫氫偶聯(lián)反應中， 以此來制備2，3-二取代吲哚衍生物；
[0032] (2)本發(fā)明方法采用廉價且存儲豐富的金屬鐵鹽作為反應催化劑；
[0033] (3)現(xiàn)有技術中，反應都是在溶劑中進行，本發(fā)明方法有效革除了反應過程中易對 環(huán)境產(chǎn)生污染的溶劑；
[0034] (4)本發(fā)明方法大大縮短了反應時間；
[0035] (5)本發(fā)明方法不僅產(chǎn)物的收率較高，區(qū)域選擇性較好，還拓寬了反應底物選擇 面。
[0036] 綜上所述，本發(fā)明所述的制備方法具有原料易得、反應收率高、時間短、區(qū)域選擇 性好、操作簡便、后處理簡單、污染少等優(yōu)點，是一種具有較好推廣應用前景的綠色化學合 成方法。 (四）【具體實施方式】
[0037] 下面通過具體實施例對本發(fā)明作進一步的說明，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于 此。
[0038] 實施例1 2_(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二乙酯的制備
[0039] 在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-芐基吲噪（283mg，lmmol)，丙二酸二乙酯（80mg， 0.5111111〇1)，000(22711^，1111111〇1，分3批次投料，每1/3時間投入1/3量），？62(304)3(4011^， 0. lmmol)，硅膠（566mg)，再加入2顆直徑為8mm的不銹鋼球，蓋上球磨罐蓋，放入球磨機以 30Hz的頻率運行使混合物反應30分鐘。TLC(取樣溶于乙酸乙酯中）跟蹤反應進度，反應結(jié)束 后，將全部反應混合物從研磨罐中倒出，取出不銹鋼球，將固體粉末直接過硅膠柱分離(所 用洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯= 15:1)，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干燥，得到 2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二乙酯127.9mg，收率為29%。
[0040]白色固體，熔點ΙΙΟ-ΙΙΙΓ/Η NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm):8.00(brs，lH)，7.83(d， J = 7.2Hz，lH)，7.57(d，J = 6.8Hz，2H) ,7.48-7.36(m，3H)，7.29-7.25(m，3H)，7.18-7.05(m， 5H)，5 · 24(d，J= 12Hz，1H)，4· 76(d，J = 12Hz，lH)4.02(q，J = 6.8Hz，2H) ,3.88-3.71 (m，2H)， 1.06(t，J = 7.2Hz，3H)，0.72(t，J = 7.2Hz，3H) ;13C 匪R(100MHz，CDCl3)S(ppm) :167.99, 167.73,142.00,135.92,135.77,132.77,128.89(20,128.59(20,128.13(20,128.04, 127.54(2C),127.20,126.22,121.79,120.61,119.65,112.16,110.85,61.40,61.10, 56.40,42.56,13.94,13.47；MS(ESI):464.6([M+Na] + ).
[00411 實施例2 2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二乙酯的制備
[0042] 在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-芐基吲噪（283mg，lmmol)，丙二酸二乙酯（160mg， lmmol)，DDQ(227mg，lmmol，分3批次投料，每 1/3時間投入 1/3量），F(xiàn)e(N03)3 · 9H20(40.4mg， 0· lmmol)，硅膠(849mg)，再加入2顆直徑為10mm的不銹鋼球，蓋上球磨罐蓋，放入球磨機以 30Hz的頻率運行使混合物反應30分鐘。TLC(取樣溶于乙酸乙酯中）跟蹤反應進度，反應結(jié)束 后，將全部反應混合物從研磨罐中倒出，取出不銹鋼球，將固體粉末直接過硅膠柱分離(所 用洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯= 15:1)，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干燥，得到 2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基）丙二酸二乙酯374.8mg，收率為85%。物性數(shù)據(jù)同實 施例1。
[0043] 實施例3 2_(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二乙酯的制備
[0044] 在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-芐基吲噪（283mg，lmmol)，丙二酸二乙酯（240mg， 1.5111111〇1)，000(22711^，1111111〇1，分3批次投料，每1/3時間投入1/3量），卩6(腸3) 3.9!120 (40.4mg，0. lmmol)，硅膠（1132mg)，再加入2顆直徑為12mm的不銹鋼球，蓋上球磨罐蓋，放入 球磨機以30Hz的頻率運行使混合物反應30分鐘。TLC(取樣溶于乙酸乙酯中）跟蹤反應進度， 反應結(jié)束后，將全部反應混合物從研磨罐中倒出，取出不銹鋼球，將固體粉末直接過硅膠柱 分離(所用洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯=15:1 )，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干 燥，得到2_(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二乙酯255.8mg，收率為58%。物性數(shù) 據(jù)同實施例1。
[0045] 實施例4 2_(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二乙酯的制備
[0046] 在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-芐基吲噪（283mg，lmmol)，丙二酸二乙酯（320mg， 2謹〇1)，〇〇〇(113.511^，〇.5111111〇1，分1批次投料），卩60〇3)3.9!12〇(2〇.211^，〇.〇5111111〇1)，硅膠 (1132mg)，再加入2顆直徑為10mm的不銹鋼球，蓋上球磨罐蓋，放入球磨機以30Hz的頻率運 行使混合物反應30分鐘。TLC(取樣溶于乙酸乙酯中）跟蹤反應進度，反應結(jié)束后，將全部反 應混合物從研磨罐中倒出，取出不銹鋼球，將固體粉末直接過硅膠柱分離(所用洗脫劑為石 油醚:乙酸乙酯= 15:1)，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干燥，得到2-(苯基(2-苯 基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二乙酯149.9mg，收率為34%。物性數(shù)據(jù)同實施例1。
[0047] 實施例5 2_(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二乙酯的制備
[0048] 在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-芐基吲噪（283mg，lmmol)，丙二酸二乙酯（400mg， 2.5mmol)，DDQ(908mg，4mmol，分3批次投料，每 1/3時間投入 1/3量），F(xiàn)e(N03)3 · 9H20(4mg， 0 · 0lmmo 1)，硅膠（1698mg)，再加入2顆直徑為10mm的不銹鋼球，蓋上球磨罐蓋，放入球磨機 以25Hz的頻率運行使混合物反應30分鐘。TLC(取樣溶于乙酸乙酯中）跟蹤反應進度，反應結(jié) 束后，將全部反應混合物從研磨罐中倒出，取出不銹鋼球，將固體粉末直接過硅膠柱分離 (所用洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯= 15:1)，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干燥， 得至丨」2_(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二乙酯66.2mg，收率為15%。物性數(shù)據(jù)同 實施例1。
[0049] 實施例6 2_(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二乙酯的制備 [0050] 在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-芐基吲噪（283mg，lmmol)，丙二酸二乙酯（160mg， lmmol)，DDQ(227mg，lmmol，分5批次投料，每 1/5時間投入 1/5量），F(xiàn)e(N03)3 · 9H20(161.6mg， 0.4mmol)，硅膠(2264mg)，再加入2顆直徑為10mm的不銹鋼球，蓋上球磨罐蓋，放入球磨機以 30Hz的頻率運行使混合物反應30分鐘。TLC(取樣溶于乙酸乙酯中）跟蹤反應進度，反應結(jié)束 后，將全部反應混合物從研磨罐中倒出，取出不銹鋼球，將固體粉末直接過硅膠柱分離(所 用洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯= 15:1)，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干燥，得到 2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基）丙二酸二乙酯330.7mg，收率為75%。物性數(shù)據(jù)同實 施例1。
[0051 ] 實施例7 2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二乙酯的制備 [0052] 在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-芐基吲噪（283mg，lmmol)，丙二酸二乙酯（160mg， lmmol)，DDQ(227mg，lmmol，分3批次投料，每 1/3時間投入 1/3量），F(xiàn)e(N03)3 · 9H20(40.4mg， 0· lmmol)，硅膠(849mg)，再加入2顆直徑為10mm的不銹鋼球，蓋上球磨罐蓋，放入球磨機以 30Hz的頻率運行使混合物反應45分鐘。TLC(取樣溶于乙酸乙酯中）跟蹤反應進度，反應結(jié)束 后，將全部反應混合物從研磨罐中倒出，取出不銹鋼球，將固體粉末直接過硅膠柱分離(所 用洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯= 15:1)，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干燥，得到 2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基）丙二酸二乙酯361.6mg，收率為82%。物性數(shù)據(jù)同實 施例1。
[0053] 實施例8 2_(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二乙酯的制備 [0054] 在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-芐基吲噪（283mg，lmmol)，丙二酸二乙酯（160mg， 1111111〇1)，000(22711^，1_〇1，分3批次投料，每1/3時間投入1/3量），卩6(勵 3)3.9!120(80.811^， 0 · 2mmo 1)，硅膠(849mg)，再加入2顆直徑為10mm的不銹鋼球，蓋上球磨罐蓋，放入球磨機以 30Hz的頻率運行使混合物反應15分鐘。TLC(取樣溶于乙酸乙酯中）跟蹤反應進度，反應結(jié)束 后，將全部反應混合物從研磨罐中倒出，取出不銹鋼球，將固體粉末直接過硅膠柱分離(所 用洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯= 15:1)，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干燥，得到 2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基）丙二酸二乙酯308.7mg，收率為70%。物性數(shù)據(jù)同實 施例1。
[0055] 實施例9 2_(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二乙酯的制備 [0056] 在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-芐基吲噪（283mg，lmmol)，丙二酸二乙酯（160mg， lmmol)，DDQ(227mg，lmmol，分3批次投料，每 1/3時間投入 1/3量），F(xiàn)e(N03)3 · 9H20 (120. lmg，0.3mmol)，硅膠(849mg)，再加入2顆直徑為10mm的不銹鋼球，蓋上球磨罐蓋，放入 球磨機以25Hz的頻率運行使混合物反應30分鐘。TLC(取樣溶于乙酸乙酯中）跟蹤反應進度， 反應結(jié)束后，將全部反應混合物從研磨罐中倒出，取出不銹鋼球，將固體粉末直接過硅膠柱 分離(所用洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯=15:1 )，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干 燥，得到2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二乙酯343 · 9mg，收率為78%。物性數(shù) 據(jù)同實施例1。
[0057] 實施例10 2_(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二乙酯的制備 [0058] 在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-芐基吲噪（283mg，lmmol)，丙二酸二乙酯（160mg， lmmol)，DDQ(227mg，lmmol，分3批次投料，每 1/3時間投入 1/3量），F(xiàn)eS〇4 · 7H20(27.8mg， 0· lmmol)，硅膠(849mg)，再加入2顆直徑為10mm的不銹鋼球，蓋上球磨罐蓋，放入球磨機以 25Hz的頻率運行使混合物反應15分鐘。TLC(取樣溶于乙酸乙酯中）跟蹤反應進度，反應結(jié)束 后，將全部反應混合物從研磨罐中倒出，取出不銹鋼球，將固體粉末直接過硅膠柱分離(所 用洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯= 15:1)，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干燥，得到 2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基）丙二酸二乙酯299.9mg，收率為68%。物性數(shù)據(jù)同實 施例1。
[0059] 實施例11 2_(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二乙酯的制備 [0060] 在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-芐基吲噪（283mg，lmmol)，丙二酸二乙酯（160mg， lmmol)，DDQ(227mg，lmmol，分3批次投料，每 1/3時間投入 1/3量），F(xiàn)eCl2 · 4H20( 19 · 9mg， 0· lmmol)，硅膠(849mg)，再加入2顆直徑為10mm的不銹鋼球，蓋上球磨罐蓋，放入球磨機以 20Hz的頻率運行使混合物反應15分鐘。TLC(取樣溶于乙酸乙酯中）跟蹤反應進度，反應結(jié)束 后，將全部反應混合物從研磨罐中倒出，取出不銹鋼球，將固體粉末直接過硅膠柱分離(所 用洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯= 15:1)，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干燥，得到 2-(苯基（2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基）丙二酸二乙酯185mg，收率為42%。物性數(shù)據(jù)同實施 例1〇
[0061 ] 實施例12 2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二乙酯的制備
[0062] 在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-芐基吲噪（283mg，lmmol)，丙二酸二乙酯（160mg， lmmol)，DDQ(454mg，2mmol，分3批次投料，每 1/3時間投入 1/3量），F(xiàn)e(N03)3 · 9H20(40.4mg， 0· lmmol)，硅膠(849mg)，再加入2顆直徑為10mm的不銹鋼球，蓋上球磨罐蓋，放入球磨機以 5Hz的頻率運行使混合物反應15分鐘。TLC(取樣溶于乙酸乙酯中）跟蹤反應進度，反應結(jié)束 后，將全部反應混合物從研磨罐中倒出，取出不銹鋼球，將固體粉末直接過硅膠柱分離(所 用洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯= 15:1)，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干燥，得到 2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基）丙二酸二乙酯145.5mg，收率為33%。物性數(shù)據(jù)同實 施例1。
[0063] 實施例13 2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二芐酯的制備
[0064] 在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-芐基吲噪（283mg，lmmol)，丙二酸二節(jié)酯（284mg， 1111111〇1)，000(22711^，1_〇1，分3批次投料，每1/3時間投入1/3量），卩6(勵 3)3.9!120(40.411^， 0· lmmol)，硅膠(849mg)，再加入2顆直徑為10mm的不銹鋼球，蓋上球磨罐蓋，放入球磨機以 30Hz的頻率運行使混合物反應60分鐘。TLC(取樣溶于乙酸乙酯中）跟蹤反應進度，反應結(jié) 束后，將全部反應混合物從研磨罐中倒出，取出不銹鋼球，將固體粉末直接過硅膠柱分離 (所用洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯= 20:1)，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干燥， 得到2_(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二芐酯418.1mg，收率為74%。
[0065] 白色固體，熔點159-160。(：，1!1匪1?(4001抱，〇0(：13)3(??111):7.94(1^8，1!〇,7.80((1， J=7.9Hz,lH),7.47-7.40(m,2H),7.39-7.30(m,3H),7.27-7.18(m,6H),7.16-7.01(m, 10H) ,6.68(d ,J = 7.3Hz,2H) ,5.27(d,J=12.2Hz,lH) ,4.95(s , 2H), 4.92(d ,J= 12.2Hz , lH)，4.74(d，J = 4.3Hz，2H);13CMffi(100MHz，CDCl3)S(ppm):167.69，167.53，141.72， 136.00. 135.78.135.07.134.92.132.58.128.88.128.56.128.24.128.03.127.97.127.90， 127.64.127.56.127.46.127.00. 126.29.121.84.120.49.119.84.111.83.111.00.67.15， 66·94，56·27，42·75;MS(ESI):588·2([M+Na] + ) ·
[0066] 實施例14 2-(4-甲基苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二芐酯的制備 [0067] 在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-(4-甲基苯基）甲基吲哚（297mg，lmmol)，丙二酸二 芐酯（28411^，1111111〇1)，000(22711^，1111111〇1，分3批次投料，每1/3時間投入1/3量）^6(^) 3)3· 9H2〇(40.4mg，0. lmmo 1)，硅膠（89lmg)，再加入2顆直徑為10mm的不銹鋼球，蓋上球磨罐蓋， 放入球磨機以30Hz的頻率運行使混合物反應15分鐘。TLC(取樣溶于乙酸乙酯中）跟蹤反應 進度，反應結(jié)束后，將全部反應混合物從研磨罐中倒出，取出不銹鋼球，將固體粉末直接過 硅膠柱分離(所用洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯= 15:1)，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶 劑并干燥，得到2-(4-甲基苯基（2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基）丙二酸二芐酯515.2mg，收率 為 89 %。
[0068] 白色固體，熔點 125-1261:,? NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm):7.90(brs，lH)，7.80(d， J = 7.7Hz,lH),7.45(d,J = 6.9Hz,2H),7.36(d,J = 6.9Hz,3H),7.29-7.18(m,4H),7.16-7.01(m,9H),6.90(d,J = 7.3Hz,2H),6.68(d,J = 7.3Hz,2H) ,5.23(d,J=12.1Hz,lH),4.96 (s，2H) ,4.90(d，J= 12.2Hz，1H) ,4 ·8-4·66(ι?，2H) ,2.20(s，3H);13C NMR(100MHz，CDC13)S (ppm):167.75,167.58,138.71,135.87,135.80,135.71,135.12,134.95,132.63,128.95, 128.88,128.58,128.21,128.03,127.92,127.63,127.56,127.32,127.01,121.82,120.59， 119.81.112.00. 110.97.67.11.66.90.56.34.42.46.21.08；MS(ESI):602.0([M+Na]+).
[0069] 實施例15 2-(4-氟苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二芐酯的制備
[0070] 在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-(4-氟苯基）甲基吲哚（301mg，lmmol)，丙二酸二芐 酯（28411^，1_〇1)，000(2271^，1111111〇1，分3批次投料，每1/3時間投入1/3量）^6(吣3) 3.9!120 (40 · 4mg，0 · lmmol)，硅膠(903mg)，再加入2顆直徑為10mm的不銹鋼球，蓋上球磨罐蓋，放入 球磨機以30Hz的頻率運行使混合物反應9分鐘。TLC(取樣溶于乙酸乙酯中）跟蹤反應進度， 反應結(jié)束后，將全部反應混合物從研磨罐中倒出，取出不銹鋼球，將固體粉末直接過硅膠柱 分離(所用洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯= 50:1)，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干 燥，得到2-(4-氟苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二芐酯402.3mg，收率為69%。
[0071] 白色固體，熔點ΙδΟ-Ιδ?Γ/Η NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm):7.90(brs，lH)，7.73(d， J=7·8Ηζ，1Η)，7.40-7.28(m，5H)，7.26-7.15(m，4H)，7.14-7.08(m，4H)，7.07-6.98(m，5H)， 6.75-6.59(m,4H),5.20(d ,J = 12.1Hz,lH) ,4.95(q ,J= 12.1Hz , 2H), 4.83(d ,J = 12.1Hz , 1H),4.72(q，J=12.lHz，2H);13C 匪R(100MHz，CDCl3)S(ppm):166.99,166.75,161.82, 159.41,137.13,135.67,135.38,134.59,134.50,132.12,128.69,128.62,128.53,128.28， 127.95,127.84,127.72,127.38,127.27,126.49,121.66,120.02,119.69,114.88,114.67， 111.43,110.87,67.30,67.08,56.59,42.38;MS(ESI):606.1([M+Na]+).
[0072] 實施例16 2-(4-甲氧基苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二芐酯的制備 [0073] 在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-(4-甲氧基苯基）甲基吲哚（313mg，lmmo 1)，丙二酸 二芐酯（28411^，1111111〇1)，000(22711^，1111111〇1，分3批次投料，每1/3時間投入1/3量）^6(：1 3 (16 · 2mg，0 · lmmol)，硅膠(939mg)，再加入2顆直徑為10mm的不銹鋼球，蓋上球磨罐蓋，放入 球磨機以30Hz的頻率運行使混合物反應15分鐘。TLC(取樣溶于乙酸乙酯中）跟蹤反應進度， 反應結(jié)束后，將全部反應混合物從研磨罐中倒出，取出不銹鋼球，將固體粉末直接過硅膠柱 分離(所用洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯= 2:1)，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干 燥，得到2-(4-甲氧基苯基（2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基）丙二酸二芐酯511.6mg，收率為 86% 〇
[0074] 白色固體，熔點129-130。(：，1!1匪1?(4001抱，〇0(：13)3(??111):7.94(1^8，1!〇,7.83((1， J=7.9Hz，lH)，7.49-7.44(m，2H),7.43-7.36(m，3H),7.33-7.22(m，4H),7.20-7.14(m，4H), 7.13-7.06(m,5H),6.72(d ,J = 7.2Hz,2H),6.66(d ,J = 8.6Hz,2H),5.23(d ,J=12.2Hz,lH), 5.05-4.94(m,2H),4.89(d,J=12.2Hz,1H),4.82-4.72(m,2H),3.70(s,3H)； 13C NMR (100MHz，CDCl3)S(ppm):167.76，167.52，157.81，135.85，135.80，135.11，134.95，133.94， 132.61,128.86,128.58,128.54,128.24,128.04,127.97,127.94,127.65,127.57,126.98， 121.83,120.56,119.84,113.66,112.12,111.00,67.11,66.90,56.59,55.13,42.16；MS (ESI):618.0([M+Na]+).
[0075] 實施例17 2-(3-甲基苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二芐酯的制備 [0076] 在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-(3-甲基苯基）甲基吲哚（297mg，lmmo 1)，丙二酸二 芐酯（28411^，1111111〇1)，000(22711^，1111111〇1，分3批次投料，每1/3時間投入1/3量）^6(^) 3)3· 9H2〇(40.4mg，0. lmmo 1)，硅膠（89lmg)，再加入2顆直徑為10mm的不銹鋼球，蓋上球磨罐蓋， 放入球磨機以30Hz的頻率運行使混合物反應15分鐘。TLC(取樣溶于乙酸乙酯中）跟蹤反應 進度，反應結(jié)束后，將全部反應混合物從研磨罐中倒出，取出不銹鋼球，將固體粉末直接過 硅膠柱分離(所用洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯= 15:1)，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶 劑并干燥，得到2-(3-甲基苯基（2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基）丙二酸二芐酯509.5mg，收率 為 88 %。
[0077] 白色固體，熔點126-127。(：，1!1匪1?(4001抱，0)(：13)3(??111):7.91(1^8，1!〇,7.81((1， J=7.9Hz,lH),7.46-7.40(m,2H),7.39-7.32(m,3H),7.28-7.19(m,4H),7.16-7.12(m,2H), 7.12-6.96(m,9H),6.87(d ,J = 7.0Hz,lH),6.69(d ,J = 7.2Hz,2H),5.24(d ,J=12.2Hz,lH), 4.96((1, J = 4· 1Hz，2H)，4.91(d，J= 12.3Hz，1H) ,4.79-4.67(m，2H) ,2.14(s，3H) ;13C 匪R (100MHz，CDCl3)S(ppm) :167.71,167.58,141.60,137.62,135.93,135.74,135.13,134.95， 132.67,128.96,128.51,128.23,128.08,128.03,127.94,127.84,127.63,127.56,127.08, 124.45,121.80,120.49,119.80,111.99,110.94,67.09,66.90,56.22,42.60,21.60；MS (ESI):602.1([M+Na]+).
[0078] 實施例18 2-(4-溴苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二芐酯的制備 [0079] 在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-(4-溴苯基）甲基吲哚(362mg，lmmol)，丙二酸二芐 酯（28411^，1111111〇1)，000(22711^，1111111〇1，分3批次投料，每1/3時間投入1/3量）^6(：1 2.4!120 (19.8mg，0. lmmol)，硅膠（1086mg)，再加入2顆直徑為10mm的不銹鋼球，蓋上球磨罐蓋，放入 球磨機以30Hz的頻率運行使混合物反應30分鐘。TLC(取樣溶于乙酸乙酯中）跟蹤反應進度， 反應結(jié)束后，將全部反應混合物從研磨罐中倒出，取出不銹鋼球，將固體粉末直接過硅膠柱 分離(所用洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯=10:1 )，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干 燥，得到2_(4-溴苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二芐酯534.5mg，收率為83 %。
[0080]白色固體，熔點78-7%~ /H NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm):7.95(brs，lH)，7.76(d，J =7·9Ηζ，1H)，7.44-7.34(m，5H)，7.31-7.21(m，4H)，7.19-7.13(m，4H)，7.12-7.00(m，7H)， 6.71(d，J = 7.4Hz，2H)，5.20(d，J= 12.2Hz，1H)，4.99(q，J= 12.2Hz，2H)，4.86(d，J = 12·2Hz，1H),4.82-4.71(m，2H) · ;13C NMR(100MHz，CDCl3)S(ppm):167.52,167.29,140.78， 136.16,135.75,134.88,132.40,131.30,129.19,128.87,128.66,128.34,128.24,128.16， 128.08,127.74,127.62,126.74,122.01,120.24,120.03,111.14,67.33,67.07,56.10， 42.35；MS(ESI):667.9([M+Na] +).
[0081] 實施例19 2-(4-硝基苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二芐酯的制備 [0082] 在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-(4-硝基苯基）甲基吲哚（328mg，lmmol)，丙二酸二 芐酯（28411^，1111111〇1)，000(22711^，1111111〇1，分3批次投料，每1/3時間投入1/3量）^6(^) 3)3· 9H2〇(40 · 4mg，0 · lmmo 1)，硅膠(984mg)，再加入2顆直徑為10mm的不銹鋼球，蓋上球磨罐蓋， 放入球磨機以30Hz的頻率運行使混合物反應30分鐘。TLC(取樣溶于乙酸乙酯中）跟蹤反應 進度，反應結(jié)束后，將全部反應混合物從研磨罐中倒出，取出不銹鋼球，將固體粉末直接過 硅膠柱分離(所用洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯= 18:1)，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶 劑并干燥，得到2-(4-硝基苯基（2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二芐酯500mg，收率為 82%〇
[0083] 白色固體，熔點84-85Γ /H NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm):7.91(brs，lH)，7.74(d，J = 7.9Hz,2H),7.65(d ,J = 7.9Hz,lH),7.34-7.30(m,5H),7.21(d ,J = 7.6Hz,lH),7.16-7.07 (m,7H) ,7.04-6.98(m,5H) ,6.66(d, J = 6.8Hz , 2H), 5.24(d ,J= 12.2Hz , 1H), 4.86(d ,J = 4. lHz，2H) ,4.71 (d，J= 12.3Hz，1H) ,4·64-4·56(ι?，2H);13C 匪R(100MHz，CDCl3)S(ppm): 167.71,167.58,149.60,146.62,136.93,135.74,134.83,134.95,132.67,129.96,128.51， 128.23,128.08,128.03,127.94,127.84,127.73,127.56,127.08,126.54,123.62,122.49， 120.80,119.95,111.94,67.55,67.31，55.57,42.60;MS(ESI):633.1([M+Na]+).
[0084] 實施例20 2-(3-溴苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二芐酯的制備
[0085] 在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-(3-溴苯基）甲基吲哚（362mg，lmmol)，丙二酸二芐 酯（28411^，1_〇1)，000(2271^，1111111〇1，分3批次投料，每1/3時間投入1/3量）^6(吣3) 3.9!120 (40.4mg，0. lmmol)，硅膠（1086mg)，再加入2顆直徑為10mm的不銹鋼球，蓋上球磨罐蓋，放入 球磨機以30Hz的頻率運行使混合物反應30分鐘。TLC(取樣溶于乙酸乙酯中）跟蹤反應進度， 反應結(jié)束后，將全部反應混合物從研磨罐中倒出，取出不銹鋼球，將固體粉末直接過硅膠柱 分離(所用洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯= 12:1)，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并 干燥，得到2_( 3-溴苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二芐酯508.7mg，收率為79 %。
[0086] 白色固體，熔點79-8(TC /H NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm):7.93(brs，lH)，7.74(d，J =7·9Ηζ，1Η)，7.43-7.31(m，5H)，7.28-7.18(m，4H)，7.16-7.10(m，4H)，7.09-7.00(m，7H)， 6.67(d，J = 7.4Hz，2H)，5.17(d，J= 12.2Hz，1H)，4.96(q，J= 12.2Hz，2H)，4.83(d，J = 12·2Hz，1H)，4·78-4·68(m，2H) · ; 13C NMR(100MHz，ΟΧη3)δ(ppm):167·50，167·25，140·74， 136.12,135.72,134.85,132.37,131.28,129.15,128.83,128.65,128.30,128.21,128.12， 128.04,127.72,127.60,126.72,122.00,120.21,120.01,111.10,67.32,67.03,56.07， 42.31；MS(ESI):667.8([M+Na]+).
[0087] 實施例21 2-(3-甲氧基苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基)丙二酸二芐酯的制備
[0088] 在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-(3-甲氧基苯基）甲基吲哚(313mg，lmmol)，丙二酸 二芐酯（28411^，1111111〇1)，000(22711^，1111111〇1，分3批次投料，每1/3時間投入1/3量）^6(：1 3 (16 · 2mg，0 · lmmol)，硅膠(939mg)，再加入2顆直徑為10mm的不銹鋼球，蓋上球磨罐蓋，放入 球磨機以30Hz的頻率運行使混合物反應15分鐘。TLC(取樣溶于乙酸乙酯中）跟蹤反應進度， 反應結(jié)束后，將全部反應混合物從研磨罐中倒出，取出不銹鋼球，將固體粉末直接過硅膠柱 分離(所用洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯= 4:1)，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干 燥，得到2-(3-甲氧基苯基（2-苯基-1H-吲哚-3-基）甲基）丙二酸二芐酯511.7mg，收率為 86% 〇
[0089]白色固體，熔點 130-1311:,? NMR(400MHz，CDCl3)S(ppm):7.93(brs，lH)，7.82(d， J=7.9Hz，lH)，7.48-7.42(m，2H),7.41-7.34(m，3H),7.32-7.21(m，4H),7.18-7.12(m，4H), 7.10-7.06(m,5H),6.71(d ,J = 7.2Hz,2H), 6.64(d,J = 8.6Hz,2H), 5.21 (d,J= 12.2Hz, 1H), 5.03-4.93(m,2H),4.88(d,J=12.2Hz,1H),4.81-4.71(m,2H),3.69(s,3H)； 13C NMR (100MHz，CDCl3)S(ppm):167.73，167.51，157.80，135.85，135.75，135.09，134.93，133.92， 132.60,128.84,128.56,128.52,128.22,128.02,127.95,127.93,127.63,127.55,126.97， 121.82,120.52,119.83,113.64,112.11,110.96,67.10,66.90,56.56,55.12,42.13；MS (ESI):618.1([M+Na]+)〇
【主權(quán)項】
1. 一種式（III)所示的2,3_二取代吲哚衍生物的制備方法，其特征在于，所述的制備方 法為： 在球磨罐中，加入式（I)所示的2-苯基-3-芳甲基吲哚、式(II)所示的丙二酸酯化合物、 金屬鐵鹽、DDQ、硅膠、不銹鋼球，密封球磨罐后置于球磨機中，設定球磨機運行頻率為5~ 30Hz進行球磨反應，TLC跟蹤監(jiān)測，反應結(jié)束后，反應混合物經(jīng)后處理，得到式（III)所示的 2,3-二取代吲哚衍生物； 所述的式（I)所示2-苯基-3-芳甲基吲哚與式（II)所示丙二酸酯化合物、金屬鐵鹽、DDQ 的投料物質(zhì)的量之比為1: 〇. 5~2.5:0.005~0.5:0.5~4;所述的式（I)所示2-苯基-3-芳甲 基吲哚與硅膠的投料質(zhì)量比為1:2~8; 式(Ι)、（Π )或（III)中，Ar 為 Ph、4-MeC6H4、4-CH30C6H4、4-FC6H4、3-MeC 6H4、4-Br C6H4、4-N〇2C6H4、3-BrC6H4或 3-MeOC6H4； R 為 COOCH2CH3 或 COOCH2Ph。2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的式(I)所示2-苯基-3-芳甲基吲哚 與式（Π )所示丙二酸酯化合物、金屬鐵鹽、DDQ的投料物質(zhì)的量之比為1:1~1.5 :0.05~ 0.2:1~2〇3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的式(I)所示2-苯基-3-芳甲基吲哚 與硅膠的投料質(zhì)量比為1:2~5。4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，設定球磨機運行頻率為20~30Hz。5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的金屬鐵鹽選自FeCl3、Fe (N〇3)3 · 9H20、Fe2(S〇4)3、FeS〇4 · 7H20、FeCl2 · 4H20中的一種或兩種以上任意比例的混合物。6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的金屬鐵鹽選自FeCl3或Fe(N03) 3 · 9H20〇7. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述DDQ分1~5批次投料。8. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述不銹鋼球的總體積為球磨罐總體積 的 1/4 ~2/3 〇9. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述球磨反應的總時間為9~60min。10. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應混合物的后處理方法為:反應 結(jié)束后，將反應混合物從球磨罐中倒出，取出不銹鋼球后進行柱層析分離，以石油醚和乙酸 乙酯體積比2~50:1的混合液為洗脫劑，收集含目標化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干燥，得 到式(III)所示的2,3_二取代吲哚衍生物。
【文檔編號】C07D209/18GK105949110SQ201610368881
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月27日
【發(fā)明人】俞靜波, 張揚, 蘇為科
【申請人】浙江工業(yè)大學