本發(fā)明涉及一種苯并噻吩類化合物的合成方法，屬于有機(jī)化合物及合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

苯并噻吩類化合物（benzothiophene）是一類重要的雜環(huán)類化合物，在醫(yī)藥，染料，材料等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。許多藥物分子中都含有苯并噻吩結(jié)構(gòu)，如雷洛昔芬（raloxifene）是一種非激素類藥物，對骨骼和心血管系統(tǒng)有雌激素激動作用，對乳房和子宮有雌激素拮抗作用，具有擬雌激素作用，但沒有雌激素的諸多不良作用。齊留通（zileuton）是一種5-脂氧合酶的口服活性抑制劑，主要用于預(yù)防和維持治療12歲以上慢性哮喘患者。苯并噻吩類稠環(huán)化合物可用作場效應(yīng)晶體管、發(fā)光二極管和光電池等。

目前合成苯并噻吩類化合物的方法主要有以下幾種：（1）芳基烯基硫醚的分子內(nèi)環(huán)化。（capozzi,g.;melloni,a.;modena,g.j.chem.soc.c1970,2621.）（2）芳基炔基硫醚的分子內(nèi)環(huán)化。（kunz,t.;knochel,p.angew.chem.,int.ed.2012,51,1958.）（3）鄰-炔基苯硫酚（硫醚）的分子內(nèi)環(huán)化。（larock,r.c.;yue,d.tetrahedronlett.2001,42,6011.;nakamura,i.;sato,t.;yamamoto,y.angew.chem.,int.ed.2006,45,4473.）（4）鄰-烯基苯硫酚的分子內(nèi)環(huán)化。(christophers.bryan,juliaa.braunger,andmarklautensangew.chem.int.ed.2009,48,7064.;stepheng.newman,valentinaaureggi,christophers.bryanandmarklautenschem.commun.,2009,5236.)（5）芳基羰甲基硫醚分子內(nèi)環(huán)化。(pinney,k.g.;bounds,a.d.;dingeman,k.m.;mocharla,v.p.;pettit,g.r.;bai,r.;hamel,e.bioorg.med.chem.lett.1999,9,1081.)（6）β鹵-鄰鹵苯乙烯與無機(jī)含硫化合物。(chun-linli,xing-guozhang,ri-yuantang,pingzhong,andjin-hengli,j.org.chem.2010,75,7037.)（7）鄰鹵苯炔與無機(jī)含硫化合物。(lei-leisun,chen-liangdeng,ri-yuantang,andxing-guozhang,j.org.chem.2011,76,7546.)（8）苯二硫醚與取代炔烴反應(yīng)。(xiao-fengxia,guo-weizhang,su-lizhu,tetrahedron2017,73,2727.;daoshanyang,keluyan,weiwei,laijintian,qingheli,jinmaoyou,huawang,rscadv.,2014,4,48547.;lin-miaoye,luqian,yan-yanchen,xue-jingzhangandmingyan,org.biomol.chem.,2017,15,550.)（9）苯硫酚與取代炔烴。(kaishengliu,fanjia,huixi,yuanmingli,xiaojianzheng,qiaoxiaguo,baojianshen,andzhipingli,org.lett.,2013,15,2026.;keluyan,daoshanyang,mengqizhang,weiwei,yaoliu,laijintian,huawang,synlett.2015,26,1890.)。如下式所示：

r1為氫、烴基、鹵素；r2為烴基；r3為氫、烴基。

在以上苯并噻吩類化合物合成方法中，有一些反應(yīng)的底物局限性較大，很多需要預(yù)合成，有一些方法使用了化學(xué)氧化劑和金屬催化劑，這樣增加了生產(chǎn)成本，并且環(huán)境污染大。有一些方法產(chǎn)生了含鹵素的副產(chǎn)物，這些缺陷限制了其應(yīng)用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)存在的一些問題，提供一種成本低，綠色環(huán)保，適合于工業(yè)化生產(chǎn)的苯并噻吩類化合物的合成方法。

本發(fā)明苯并噻吩類化合物的合成方法，在有機(jī)溶劑中，苯硫酚及衍生物和丁炔二羧酸二酯以1:1~1:3的摩爾比，在空氣或氧氣氛圍下，20~90^oc；反應(yīng)時間為2~8h；減壓蒸餾除去溶劑后進(jìn)行柱層析分離，得到目標(biāo)化合物ⅲ。

有機(jī)溶劑選自1,2-二氯乙烷、1,4–二氧六環(huán)、氯代苯、苯、硝基甲烷、甲苯、二甲苯中的至少一種（優(yōu)選1,4-二氧六環(huán)）。

苯硫酚及其衍生物(化合物)的結(jié)構(gòu)式為：

r¹為氫、烴基、鹵素。

丁炔二羧酸二酯(化合物)的結(jié)構(gòu)式為：

r²為甲基、乙基、叔丁基等。

得到化合物ⅲ的結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明相對現(xiàn)有技術(shù)具有以下優(yōu)點(diǎn)：

1、在非常溫和的條件下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)無需惰性氣體保護(hù)，反應(yīng)中所使用溶劑是否純化對反應(yīng)影響不大；

2、反應(yīng)試劑來源易得，價格低廉，使用安全性高；

3、反應(yīng)后處理簡單，環(huán)境污染小，生產(chǎn)成本低，反應(yīng)收率高，是一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對發(fā)明苯并噻吩類化合物的合成方法的合成做進(jìn)一步說明。下述各原料無特別說明均從公開商業(yè)途徑獲得。

實(shí)施例1：5-甲基苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物a)的合成

在25ml圓底燒瓶中加入磁子，隨后將化合物對甲基苯硫酚（0.5mmol）和化合物丁炔二酸二甲酯（1mmol），1,2-二氧六環(huán)（10ml）加到圓底燒瓶中，在80^oc下攪拌4h，減壓蒸餾除去溶劑后進(jìn)行柱層析分離，（硅膠：200~300目，洗脫劑為體積比為石油醚:乙酸乙酯=50:1v/v），減壓蒸餾除去溶劑，得到白色粉末狀純產(chǎn)品，即為5-甲基苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯（化合物a），產(chǎn)率為90%。其合成式如下：

化合物a的核磁數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.72(d,j=8.4hz,1h),7.70(s,1h),7.31(d,j=8.3hz,1h),4.02(s,3h),3.93(s,3h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.1,162.2,137.7,137.0,135.7,132.9,129.4,124.0,122.1,52.9,52.8,21.4。

實(shí)施例2：苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯（化合物b）的合成

在25ml圓底燒瓶中加入磁子，隨后將化合物苯硫酚（0.5mmol）和化合物丁炔二酸二甲酯（1mmol），1,2-二氧六環(huán)（10ml）加到圓底燒瓶中，在80^oc下攪拌2h，減壓蒸餾除去溶劑后進(jìn)行柱層析分離，（硅膠：200~300目，洗脫劑為體積比為石油醚:乙酸乙酯=50:1v/v），減壓蒸餾除去溶劑，得到白色粉末狀純產(chǎn)品，即為苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯（化合物b），產(chǎn)率為70%。其合成式如下：

化合物b的核磁數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.93(d,j=7.7hz,1h),7.84(d,j=8.0hz,1h),7.50-7.43(m,2h),4.02(s,3h),3.94(s,3h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ164.9,162.1,140.3,136.7,133.2,133.1,127.4,125.6,124.5,122.5,52.9,52.8。

實(shí)施例3：7-甲基苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物c)的合成

化合物ⅰ為鄰甲基苯硫酚（0.5mol），化合物為丁炔二酸二甲酯（1mol），反應(yīng)時間2h；合成路線和分離方法基本同實(shí)施例1。得到白色粉末狀產(chǎn)品即為7-甲基苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物c)，產(chǎn)率為85%。其合成式如下：

化合物c的核磁數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.76(d,j=8.2hz,1h),7.38(t,j=7.7hz,1h),7.28(d,j=7.2hz,1h),4.02(s,3h),3.95(s,3h),2.56(s,3h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.0,162.2,140.7,136.6,134.0,132.4,132.2,127.5,126.1,122.1,52.9,52.8,20.0。

實(shí)施例4：5-異丙基苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物d)的合成

化合物ⅰ為對異丙基苯硫酚（0.5mol），化合物為丁炔二酸二甲酯（1mol），反應(yīng)時間3h；合成路線和分離方法基本同實(shí)施例1。得到無色油狀液體產(chǎn)品即為5-異丙基苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物d)，產(chǎn)率為93%。其合成式如下：

化合物d的核磁數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.76(d,j=8.5hz,1h),7.74–7.72(m,1h),7.40(dd,j=8.5hz,1.5hz,1h1h),4.03(s,3h),3.94(s,3h),3.08–3.00(m,1h),1.30(d,j=6.9hz,6h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.2,162.2,146.8,138.1,137.0,133.2,132.9,127.0,122.3,121.5,52.9,52.8,34.2,24.0。

實(shí)施例5：5-氟苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物e)的合成

化合物i為對氟苯硫酚（0.5mol），化合物為丁炔二酸二甲酯（1mol），反應(yīng)時間4h；合成路線和分離方法基本同實(shí)施例1。得到白色粉末狀產(chǎn)品即為5-氟苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物e)，產(chǎn)率為87%。其合成式如下：

化合物(e)的核磁數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.78(dd,j=8.9,4.7hz,1h),7.66(dd,j=9.4,2.3hz,1h),7.28–7.22(m,1h),4.01(s,3h),3.94(s,3h).

¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ164.1,162.1,161.9,160.5,137.8,137.8,136.4,135.5,132.0,131.9,123.9,123.9,116.8,116.6,110.2,110.0,77.2,77.0,76.8,53.1,52.8。

實(shí)施例6：5-氯苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物f)的合成

化合物i為對氯苯硫酚（0.5mol），化合物為丁炔二酸二甲酯（1mol），反應(yīng)時間8h；合成路線和分離方法基本同實(shí)施例1。得到白色粉末狀產(chǎn)品即為5-氯苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物f)，產(chǎn)率為77%。其合成式如下：

化合物f的核磁數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.97–7.93(m,1h),7.75(d,j=8.6hz,1h),7.46–7.42(m,1h),4.01(s,3h),3.94(s,3h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ164.1,161.8,138.1,137.7,135.6,132.2,131.8,128.0,124.1,123.6,53.1,52.9.

實(shí)施例7：5-溴苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物g)的合成

化合物i為對溴苯硫酚（0.5mol），化合物為丁炔二酸二甲酯（1mol），反應(yīng)時間8h；合成路線和分離方法基本同實(shí)施例1。得到白色粉末狀產(chǎn)品即為5-溴苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物g)，產(chǎn)率為78%。其合成式如下：

化合物g的核磁數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.12(s,1h),7.71(d,j=8.6hz,1h),7.60–7.56(m,1h),4.02(s,3h),3.95(s,3h).

¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ164.1,161.8,138.6,138.1,135.4,131.7,130.6,127.2,123.9,119.9,53.1,52.9。

實(shí)施例8：萘[2,1-b]并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物h)的合成

化合物i為2-萘硫酚（0.5mol），化合物為丁炔二酸二甲酯（1mol），反應(yīng)時間3h；合成路線和分離方法基本同實(shí)施例1。得到白色粉末狀產(chǎn)品即為萘[2,1-b]并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯5-氯苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物h)，產(chǎn)率為74%。其合成式如下：

化合物h的核磁數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.11(d,j=8.1hz,1h),7.95(dd,j=23.3,6.2hz,1h),7.85(d,j=8.8hz,1h),7.79(d,j=8.8hz,1h),7.64–7.59(m,1h),7.59–7.54(m,1h),4.17(s,3h),3.96(s,3h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ168.1,162.0,140.9,135.7,131.6,131.4,129.3,129.2,129.0,127.6,126.2,122.7,120.2,53.5,52.8。

實(shí)施例9、萘[1,2-b]并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯（化合物i）的合成

化合物i為1-萘硫酚（0.5mol），化合物為丁炔二酸二甲酯（1mol），反應(yīng)時間5h；合成路線和分離方法基本同實(shí)施例1。得到紅色粉末狀純產(chǎn)品萘[1,2-b]并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯（化合物i），產(chǎn)率為43%。其合成式如下：

化合物i的核磁數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.46(d,j=8.3hz,1h),7.28(d,j=8.2hz,1h),7.19–7.12(m,2h),7.00(d,j=7.4hz,1h),6.80(d,j=7.4hz,1h),3.95(s,3h),3.85(s,3h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ167.8,162.2,136.8,135.5,130.5,129.9,129.5,129.4,127.1,126.7,124.5,124.0,123.2,120.2,53.2,52.9。

實(shí)施例10：5-三氟甲基苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物j)的合成

化合物i為4-（三氟甲基）苯硫酚（0.5mol），化合物為丁炔二酸二甲酯（1mol），反應(yīng)時間4h；合成路線和分離方法基本同實(shí)施例1。得到白色粉末狀純產(chǎn)品5-（三氟甲基）苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯（化合物j），產(chǎn)率為72%。其合成式如下：

化合物j的核磁數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.25(s,1h),7.96(d,j=8.6hz,1h),7.70(d,j=8.5hz,1h),4.04(s,3h),3.96(s,3h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ164.0,161.7,142.8,136.3,135.9,132.7,128.7,128.5,128.3,124.9,123.6,123.5,123.5,123.5,123.3,122.0,122.0,122.0,122.0,53.2,53.0。

實(shí)施例11：5-叔丁基苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物k)的合成

化合物i為對叔丁基苯硫酚（0.5mol），化合物為丁炔二酸二甲酯（1mol），反應(yīng)時間3h；合成路線和分離方法基本同實(shí)施例1。得到無色油狀液體純產(chǎn)品5-叔丁基苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯（化合物k）產(chǎn)率為94%。其合成式如下：

化合物k的核磁數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.86(s,1h),7.76(d,j=8.7hz,1h),7.57(dd,j=8.6hz,1.2hz,1h),4.03(s,3h),3.93(s,3h),1.37(s,9h).

¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.2,162.2,149.1,137.8,136.8,133.5,132.8,126.2,122.0,120.1,52.8,52.8,34.9,31.3。

實(shí)施例12：5,7-二甲基苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物l)的合成

化合物i為2,4-二甲基苯硫酚（0.5mol），化合物為丁炔二酸二甲酯（1mol），反應(yīng)時間3h；合成路線和分離方法基本同實(shí)施例1。得到白色粉末狀純產(chǎn)品5,7-二甲基苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯（化合物l），產(chǎn)率為86%。其合成式如下：

化合物l的核磁數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.54(s,1h),7.12(s,1h),4.02(s,3h),3.93(s,3h),2.51(s,3h),2.44(s,3h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.3,162.3,138.2,136.9,136.2,133.7,132.2,131.7,129.6,121.6,52.8,52.8,21.4,19.9。

實(shí)施例13：5-甲基苯并噻吩-2,3-二甲酸二乙酯(化合物m)的合成

化合物i為對甲基苯硫酚（0.5mol），化合物為丁炔二酸二乙酯（1mol），反應(yīng)時間2h；合成路線和分離方法基本同實(shí)施例1。得到無色油狀液體純產(chǎn)品5-甲基苯并噻吩-2,3-二甲酸二乙酯(化合物m)，產(chǎn)率為87%。其合成式如下：

化合物m的核磁數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.71(d,j=8.4hz,1h),7.69(s,1h),7.30(d,j=8.3hz,1h),4.49(q,j=7.2hz,2h),4.39(q,j=7.1hz,2h),2.47(s,3h),1.43(t,j=7.1hz,3h),1.38(t,j=7.1hz,3h).

¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ164.7,161.8,137.7,137.1,135.6,133.3,133.0,129.3,123.9,122.1,62.0,61.9,21.4,14.2,14.1。

實(shí)施例14：5-甲基苯并噻吩-2,3-二甲酸二叔丁酯(化合物n)的合成

化合物i為對甲基苯硫酚（0.5mol），化合物為丁炔二酸二叔丁酯（1mol），反應(yīng)時間4h；合成路線和分離方法基本同實(shí)施例1。得到無色油狀液體純產(chǎn)品5-甲基苯并噻吩-2,3-二甲酸二叔丁酯(化合物n)，產(chǎn)率為65%。其合成式如下：

化合物n的核磁數(shù)據(jù)如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.70(s,1h),7.67(d,j=8.4hz,1h),7.27(dd,j=8.7,1.6hz,1h),2.47(s,3h),1.66(s,9h),1.60(s,9h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ163.7,160.7,137.5,137.4,135.1,134.6,133.6,128.8,123.9,121.9,82.8,82.6,28.2,28.1,21.5。