本發(fā)明涉及一種法匹拉韋的合成方法。

背景技術(shù)：

法匹拉韋(favipiravir)，化學(xué)名為6-氟-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺，分子式為：c5h4n3o2f，分子量為：157.1，具有如下結(jié)構(gòu)式：

法匹拉韋由日本富山化學(xué)有限公司研究開發(fā)，2011年，在日本完成iii期臨床試驗(yàn)，2014年批準(zhǔn)上市，臨床上主要用于流感治療，它是rna依賴的rna聚合酶抑制劑類的廣譜抗病毒藥物。研究表明，法匹拉韋在細(xì)胞內(nèi)酶的作用下形成法匹拉韋-呋喃核糖基-5-三磷酸(t-705rtp)，競爭性地抑制病毒rna依賴的rna聚合酶，從而抑制病毒基因組復(fù)制和轉(zhuǎn)錄；同時(shí)也可以浸入到病毒基因，誘發(fā)突變發(fā)揮抗病毒作用。

目前，國內(nèi)外法匹拉韋的主要合成方法大致如下：

路線一：專利wo00/01569報(bào)道，用6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯經(jīng)重氮化后用甲醇醇解、鈀催化下氨基取代及氨解制得6-氨基-3-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，經(jīng)重氮化及氟取代，然后在三甲基硅烷和碘化鈉作用下得到目標(biāo)化合物(合成線路見方程式1)。此法將氨基取代反應(yīng)中所使用的催化劑(二亞芐基丙酮)二鈀和(s)-(-)-2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘價(jià)格較昂貴，且在最后一步反應(yīng)中用三甲基氯硅烷和碘化鈉去甲基化反應(yīng)難以控制，收率低，不適合于工業(yè)生產(chǎn)。另外，該合成線路的最后需要制備成二環(huán)己胺鹽，成鹽之后再進(jìn)行腈水解反應(yīng)，兩步的收率為26.4％，且水分對二環(huán)己胺成鹽反應(yīng)的影響很大，水分過多則不易成鹽，導(dǎo)致收率降低，對實(shí)驗(yàn)操作要求較高。

路線二：專利cn102775358a報(bào)道，用3-氨基-2-吡嗪甲酸作為起始原料經(jīng)過羥基化、酯化、胺化、硝化、還原、氟化六步反應(yīng)制得目標(biāo)化合物(合成線路見方程式2).雖然反應(yīng)路線較短，但由于6-硝基-3-羥基-2-吡嗪酰胺在一般有機(jī)溶劑中溶解度有限，將其還原成氨基化合物較困難，該步驟使用了昂貴鈀試劑，總收率較低。

路線三：李行舟等以氨基丙二酸二乙酯鹽酸鹽為原料，經(jīng)中和、氨解、環(huán)合、溴化、氯代及脫水、氟化、選擇性水解、成鹽純化、水解得到法匹拉韋。該路線較長，收率較低，只有9％(合成線路見方程式3)。肖新榮等同樣以氨基丙二酸二乙酯鹽酸鹽為起始原料，氨水氨解后與乙二醛環(huán)合直接制得3-羥基-2-吡嗪酰胺、經(jīng)硝化、氯代、氟代、水解成鹽后、再經(jīng)過氧化氫氧化，制得法匹拉韋。該法收率偏低，只有5.6％.專利us8835636有類似報(bào)道，只不過是以氨基丙二酰胺為原料，經(jīng)環(huán)合、溴化、氯代及脫水、氟化、3位-選擇性水解、腈水解得到法匹拉韋。

路線四：fangyuanshi等以3-羥基吡嗪-2-羧酸為原料，經(jīng)過酯化、氨解、硝化、還原、氟化6步合成法匹拉韋(合成線路見方程式4)，此路線中有硝化反應(yīng)，對設(shè)備要求較高，收率較低。

路線五：cn104496917以6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸為原料，經(jīng)過酯化、在重氮化水5解反應(yīng)、羥基保護(hù)、氟代、脫保護(hù)、氨化得到法匹拉韋(合成線路見方程式5)。此路線使用pd催化劑脫保護(hù)，成本較高。

由上可知，現(xiàn)有合成方法中還存在諸多技術(shù)問題，難于適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種法匹拉韋的合成方法，以解決上述背景技術(shù)中提出的問題。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

一種法匹拉韋的合成方法，按下述工藝路線進(jìn)行：

其中，吡嗪化合物中的r為-cn或-conh2。

按上述方案，所述有機(jī)試劑i為有機(jī)酸或乙酸乙酯，所述的有機(jī)酸為冰醋酸、濃硫酸、甲酸和三氟乙酸中的一種或它們的混合；氧化劑m為雙氧水、間氯過氧苯甲酸或過氧酸。

按上述方案，所述吡嗪化合物、有機(jī)試劑i、氧化劑的摩爾比為1:(5～10):(2～8)。

按上述方案，所述有機(jī)試劑ii為1，2-二氯乙烷、氯苯和三氯氧磷的一種或它們的混合；所述縛酸劑為三乙胺、二甲基丙胺、二異丙基乙胺或吡啶。

按上述方案，具體步驟如下：

1)將吡嗪化合物溶于有機(jī)試劑i中，控制溫度-5～5℃，加入氧化劑m，加畢體系室溫或升溫至0～95℃反應(yīng)16-24h，進(jìn)行氮氧化反應(yīng)，所得反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)溶劑重結(jié)晶、真空干燥得白色固體物質(zhì)；

2)將所得白色固體物質(zhì)吡嗪二氮氧化物加入到有機(jī)試劑ii中進(jìn)行氯化反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，沖入到冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，洗滌，干燥，過濾，濾液減壓旋干，柱色譜純化分離后經(jīng)真空干燥得淡黃色固體；

3)將所得淡黃色固體與干燥的非質(zhì)子極性溶劑、干燥的氟離子供體試劑，四丁基溴化銨混合均勻，密封加熱，控制反應(yīng)溫度55-80℃，攪拌反應(yīng)3h，反應(yīng)完成后沖入到冷水中，萃取，合并有機(jī)相，干燥，過濾，濾液減壓旋干，得淡黃色固體；

4)將制得的3，6-二氯吡嗪-2-甲腈與氟化劑進(jìn)行芳環(huán)氟代反應(yīng)；

5)將6氟代反應(yīng)產(chǎn)物直接經(jīng)雙氧水催化，進(jìn)行氰基水解反應(yīng)；

6)氰基水解反應(yīng)產(chǎn)物直接經(jīng)堿水溶液催化，進(jìn)行芳環(huán)羥基取代反應(yīng)，隨后再經(jīng)純化處理，制得法匹拉韋。

按上述方案，步驟1)中所述重結(jié)晶的溶劑為質(zhì)量百分比90％甲醇或水。

按上述方案，步驟2)所述氯化反應(yīng)是先將白色固體物質(zhì)吡嗪二氮氧化物分次加入到有機(jī)試劑ii中，升溫至50℃，攪拌50min，再升溫至70℃攪拌1h，冷卻至室溫再加入縛酸劑，最后升溫至90～110℃反應(yīng)3-8h。

按上述方案，步驟2)中所述吡嗪二氮氧化物、有機(jī)溶劑ii、縛酸劑的摩爾比為1:(3.6～5):(1.2～2.4)。

按上述方案，步驟4)采用串聯(lián)一鍋合成方式制備；所述的串聯(lián)一鍋合成為依次進(jìn)行所述的反應(yīng)，且對各步反應(yīng)的反應(yīng)體系不進(jìn)行純化、分離處理。

按上述方案，步驟4)中，將步驟3)制得的3，6-二氯吡嗪-2-甲腈與氟化劑進(jìn)行芳環(huán)氟代反應(yīng)；無需對氟代反應(yīng)產(chǎn)物(反應(yīng)液)進(jìn)行純化，直接經(jīng)雙氧水催化，進(jìn)行氰基水解反應(yīng)；氰基水解反應(yīng)產(chǎn)物(反應(yīng)液)無需進(jìn)行純化，直接經(jīng)堿水溶液催化，進(jìn)行芳環(huán)羥基取代反應(yīng)，隨后經(jīng)純化處理，制得法匹拉韋。

按上述方案，步驟4)中，反應(yīng)溶劑為二甲基亞砜、1，4-二氧六環(huán)、n，n-二甲基甲酰胺、吡啶中的至少一種，進(jìn)一步優(yōu)選為二甲基亞砜。

按上述方案，步驟4)中，向中間體的溶液體系中投加氟化劑和相轉(zhuǎn)移催化劑，進(jìn)行所述的芳環(huán)氟代反應(yīng)，氟化劑為f-的鹽。

按上述方案，步驟4)中，在進(jìn)行所述的芳環(huán)氟代反應(yīng)前，對反應(yīng)體系，例如溶劑進(jìn)行除水處理，反應(yīng)裝置采用干燥的保護(hù)性氣氛進(jìn)行置換。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明的方法涉及的原料簡單易得，合成工藝簡單，條件溫和，還可明顯控制目標(biāo)產(chǎn)物的雜質(zhì)含量和收率，具有很好的工業(yè)化價(jià)值，且通過本發(fā)明所述的結(jié)晶方法，可以良好的控制關(guān)鍵中間體中的雜質(zhì)含量，進(jìn)而利于提升最終目的產(chǎn)物的質(zhì)量，綠色環(huán)保。

具體實(shí)施方式

下面對本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

本發(fā)明實(shí)施例中，一種法匹拉韋的合成方法：

1)1.4-二氧吡嗪酰胺(2)的制備：控制溫度-5～5℃，將2-氰基吡嗪(1)5.25g與冰乙酸29.95g、30％的雙氧水45.30g混合均勻，升溫至95℃，回流反應(yīng)22h，tlc顯示無原料后，40℃減壓旋蒸除去溶劑，加入15ml水，減壓旋蒸，重復(fù)數(shù)次除去冰乙酸后加入15ml水，加入熱的氯仿萃取(15ml*3)，水層減壓旋干，90％甲醇重結(jié)晶，過濾，濾餅真空干燥得白色粉末狀1，4-二氧吡嗪酰胺(2)4.45g，熔點(diǎn)大于300℃，收率57.43％。

2)3，6-二氯-2-氰基吡嗪(3)的制備：將1.4-二氧吡嗪酰胺(2)6.20g加入到重蒸后的三氯氧磷24.53g中混合均勻，50℃攪拌50min中，升溫至70℃反應(yīng)1h，冷卻至室溫，再加入三乙胺4.86g，加畢升溫至96℃，回流反應(yīng)6h，tlc顯示反應(yīng)完完成后，減壓旋干，沖入10ml冰水，乙酸乙酯(15ml*3)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌2次，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓旋干，柱色譜純化分離后經(jīng)真空干燥得淡黃色固體3，6-二氯-2-氰基吡嗪(3)3.14g，收率45.15％，熔點(diǎn)90-91℃。

3)3，6-二氟-2-氰基吡嗪(4)的制備：將3，6-二氯-2-氰基吡嗪(3)3.48g與干燥的二甲亞砜10ml、干燥的氟化鉀5.23g和四丁基溴化銨2.15g混合均勻，密封加熱，控制反應(yīng)溫度55℃，攪拌反應(yīng)3h，反應(yīng)完成后沖入到10ml冷水中，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取三次，合并有機(jī)相，經(jīng)飽和食鹽水洗滌2次，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥后過濾，得淡黃色固體3，6-二氟-2-氰基吡嗪(4)1.49g，收率52.80％，熔點(diǎn)56-57℃。

4)kf(1g，6eq)與tbab(372.3mg，0.4eq)溶于甲苯(10ml)與二甲基亞砜(5ml)的混合溶劑中，共沸除去水后，加入化合物6(500mg，1eq)，55℃條件下，攪拌3h。

5)tlc顯示原料反應(yīng)完全后，降至室溫后，冰浴下加入30％h2o2(0.35ml)，在27℃下反應(yīng)2h。

6)加入水(1ml)和nahco3(0.132g，1.57mmol)，50℃反應(yīng)8.5h，冰浴下用6nhcl，調(diào)節(jié)ph＝1.0，乙酸乙酯(4×5ml)萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，蒸除有機(jī)溶劑，用20倍的乙醇重結(jié)晶(粗品與乙醇的重量比為1∶5～30)，得類白色固體(法匹拉韋)，收率為65％(由反應(yīng)物6的量計(jì)算得到)。mp：175-177℃。

本發(fā)明的方法涉及的原料簡單易得，合成工藝簡單，條件溫和，還可明顯控制目標(biāo)產(chǎn)物的雜質(zhì)含量和收率，具有很好的工業(yè)化價(jià)值，且通過本發(fā)明所述的結(jié)晶方法，可以良好的控制關(guān)鍵中間體中的雜質(zhì)含量，進(jìn)而利于提升最終目的產(chǎn)物的質(zhì)量，綠色環(huán)保。

對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯然本發(fā)明不限于上述示范性實(shí)施例的細(xì)節(jié)，而且在不背離本發(fā)明的精神或基本特征的情況下，能夠以其他的具體形式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。因此，無論從哪一點(diǎn)來看，均應(yīng)將實(shí)施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求而不是上述說明限定，因此旨在將落在權(quán)利要求的等同要件的含義和范圍內(nèi)的所有變化囊括在本發(fā)明內(nèi)。

以上的僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以作出若干變形和改進(jìn)，這些也應(yīng)該視為本發(fā)明的保護(hù)范圍，這些都不會影響本發(fā)明實(shí)施的效果和專利的實(shí)用性。