專利名稱：制備含有喹啉鹽的藥物組合物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及某些喹啉化合物的鹽類、含有它們的藥物組合物以及它們在治療上作為胃酸分泌抑制劑的應用。
現(xiàn)有技術中已知喹啉化合物具有胃酸分泌抑制劑的活性，例如，EP-330485-A公開了一系列4-氨基-3-?；苌?，其中喹啉的8-位上被諸如羥烷基和羥基烷氧基基團所取代。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)EP-330485-A的化合物在水中的溶解速率很差，結果可能會表現(xiàn)為在體內(nèi)很差的生物利用率并因此可能會表現(xiàn)為很低和很差的治療活性再現(xiàn)水平?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，將這些化合物制成特定類別的鹽類可以解決溶解作用差的問題。而且，在選擇治療中使用的化合物時，除了考慮到物理性能，如很好的溶解作用(因此有很好的生物利用率)以外，重要的是要考慮一些或者是原則的東西，例如，要求所選化合物本身具有的效力和作用的時間必須達到理想的水平。已發(fā)現(xiàn)當把EP-330485-A的一種具體化合物生成本文所述鹽的形式時，它除了具有理想的物理性能，如高溶解速率以外，其作用效力和作用時間也達到理想水平，這些構成了本發(fā)明的技術主題。
因此，本發(fā)明的首要方面是提供了鹽類形式的結構式(Ⅰ)的化合物
其特征是該鹽是由所述結構式(Ⅰ)化合物與強酸反應所生成的。
這里所用術語強酸是指PKa小于4.0左右的酸。對本專業(yè)技術人員來說，這些酸的性質(zhì)是顯而易見的，它們包括例如無機酸，如鹽酸，以及磺酸，如烷基磺酸，特別是甲磺酸。
本發(fā)明特別優(yōu)選的鹽是與鹽酸或甲磺酸反應生成的鹽，即是，3-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥基乙氧基)喹啉鹽酸化物，以及3-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥基乙氧基)喹啉甲磺酸鹽。
本發(fā)明的鹽類，特別是上面提到的鹽酸鹽和甲磺酸鹽與EP-330485-A中公開的結構式(Ⅰ)的游離堿化合物相比顯示出特別快的固有溶解速率。因此，由于游離堿的溶解速率低，可預計其在體內(nèi)的再現(xiàn)性生物利用率也差(所以只有不好的治療效果)，但預計本發(fā)明的鹽能顯示出好得多的一致性的生物利用率(因為它們的溶解速率好得多)，并且證明對于患者給藥的每給定劑量更為有效以及更為可靠。
本文所述鹽類可用于治療哺乳動物的胃腸疾病，特別是治療人體的胃腸疾病。這些疾病包括，例如，胃和十二指腸潰瘍、吸入性肺炎以及Zollinger-Ellison綜合癥。另外，這些鹽類可以用于治療要求有抗分泌作用的其它失調(diào)癥，如用于有慢性和過量酒精消耗史的患者，以及用于有胃食管反流癥(GERD)的患者。
在治療應用中，這些鹽類可以含鹽和藥學上可接受載體的標準藥物組合物給藥。因此，另一方面，本發(fā)明還提供了藥物組合物，該藥物組合物含有與藥學上可接受的載體相結合的上述鹽。
適當?shù)乃幬锝M合物如EP-330485-A所述。
對成年患者適當?shù)拿咳談┝繕藴士梢允?，例如口服劑量?至1000mg之間，優(yōu)選1至500mg之間，或靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)給藥劑量為0.1至100mg之間，優(yōu)選0.1至25mg之間上述鹽類，上述鹽類給藥為每天單位劑量1至4次。
此外，這些鹽可與其它活性成分一起給藥，這些活性成分例如制酸藥(如碳酸鎂或氫氧化鎂，以及氫氧化鋁)、非類固醇抗感染藥、類固醇或亞硝酸鹽清洗劑或其它治療胃潰瘍的藥物(如前列腺素或H2-拮抗劑，如西咪替丁)。
實施例13-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基-8-(2-羥基乙氧基)喹啉可用EP-330485-A中所述方法制備。
3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥基乙氧基)喹啉鹽酸化物的制備室溫下將3-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥基乙氧基)喹啉(10g)懸浮于甲醇(100ml)中，緩慢加入濃鹽酸得到澄清溶液，然后蒸出溶劑。而后將殘余物二次溶于2-丙醇并重復蒸出，然后用2-丙醇/乙醚重結晶得到所需鹽(9.7g)，m.p.214-215℃。
C22H24N2O3·HCl·0.2H2O實測值C65.50，H6.21，N6.88計算值C65.32，H6.33，N6.93實施例23-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥基乙氧基)喹啉甲磺酸鹽的制備將3-丁酰基-4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥基乙氧基)喹啉(60g)懸浮于乙酸乙酯(400ml)中，加熱至50℃，在劇烈攪拌下加入甲磺酸(16.3g)。冷卻結晶出所需鹽，將其濾出并用乙酸乙酯洗滌，產(chǎn)率50.1g，m.p.83-85℃。
C22H24N2O3·CH4O3S·H2O實測值C57.78，H6.28，N5.84計算值C57.73，H6.32，N5.85。
權利要求
1.制備結構式(Ⅰ)化合物與強酸的鹽的方法，
其中包括使結構式(Ⅰ)的化合物與強酸反應。
2.按照權利要求1的方法，其中的強酸是鹽酸。
3.按照權利要求1的方法，其中的強酸是甲磺酸。
4.按照權利要求1的方法，其中所制備的鹽是3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥基乙氧基)喹啉鹽酸化物。
5.按照權利要求1的方法，其中所制備的鹽是3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥基乙氧基)喹啉甲磺酸鹽。
6.制備藥物組合物的方法，其中包括使強酸和權利要求1中所述的結構式(Ⅰ)化合物反應生成的鹽與其藥學上可接受的載體結合。
7.按照權利要求6的方法，其中的鹽是3-丁?；?4-(2-甲基苯基氨基)-8-(2-羥基乙氧基)喹啉鹽酸化物。
全文摘要
取代喹啉化合物的鹽及其作為胃酸分泌抑制劑的應用。
文檔編號C07DGK1064268SQ92101029
公開日1992年9月9日 申請日期1992年1月28日 優(yōu)先權日1991年1月29日
發(fā)明者R·J·艾夫, C·A·利奇 申請人:史密絲克萊恩比徹姆相互信用有限公司