專利名稱：咪唑并吡啶paf/h的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及咪唑并吡啶類化合物，尤其是某些4-取代的1-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)-苯和烷基苯衍生物。該類化合物具有組胺(H1)和血小板激活因子(PAF)的拮抗活性，可用于呼吸道過敏性炎癥(例如過敏性鼻炎、鼻竇炎和氣喘)和皮膚過敏性炎癥(例如特應(yīng)性皮炎和蕁麻疹)的臨床治療。
H拮抗劑通常能很好地控制過敏性鼻炎的急性癥狀，例如噴嚏、鼻眼分泌物過多和瘙癢。但是，該藥物并不能或只能少許減輕由增加的血管通透性引起的水腫和血管擴(kuò)張所導(dǎo)致的充血。此外，H1-拮抗劑并不影響炎癥細(xì)胞的聚集，而這種聚集便是慢性病中對過敏原應(yīng)答遲緩和應(yīng)答過快的成因。PAF的潛在的致水腫作用及其已知的釋放形式和許多種炎癥細(xì)胞的作用表明PAF拮抗劑對與組胺無關(guān)的充血和過敏性鼻炎的炎癥是有效的。本發(fā)明化合物是PAF和H1-拮抗劑，因而具有使所有慢性過敏性鼻炎的主要癥狀轉(zhuǎn)佳的能力。
此外，盡管組胺對氣喘過敏原引起的支氣管收縮有貢獻(xiàn)，但對由下呼吸道的炎癥細(xì)胞聚集引起的延遲的支氣管縮肌反應(yīng)或非特定支氣管過敏幾乎沒效。在該炎癥反應(yīng)中包括PAF及其支氣管縮肌活性，在氣喘的治療中都表明PAF/H1二元拮抗劑的潛在作用。類似地，對于過敏性皮膚病(如特應(yīng)性皮炎和蕁麻疹)的治療，PAF/H1二元拮抗劑比起單獨(dú)抗組胺劑更好，因而，抗組胺劑可減輕瘙癢和發(fā)紅，而對于由炎癥細(xì)胞流入引起的疹塊反應(yīng)幾乎沒效。本發(fā)明化合物也可期望對由組胺和組胺無關(guān)的炎癥參與的病理生理改變的其它疾病具有治療價(jià)值。
在我們的歐洲申請No.0310386中，我們公開了一系列二氫吡啶PAF拮抗劑，其中2位取代基特別包括(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)苯基。美國專利No.3326924公開了某些作為抗組胺劑的氮雜-二苯并環(huán)庚烯類化合物，包括3-氮雜-5-(4-亞哌啶基)-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯及其4-氮雜類似物(5，6-二氫-11-(4-亞哌啶基)-11H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶)及其7-氯和8-氯和7，8和9-甲基衍生物。
本發(fā)明提供如下通式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
式中X是CH或N;
Z是CH＝CH或S;
A是CH2CH2，CH＝CH，CH(OH)CH2，或COCH2;
B是連接鍵或-CH2-，-CH(CH3)-或-C(CH3)2-，或者，當(dāng)Z是CH＝CH時(shí)，B可與相連的苯環(huán)稠合形成環(huán)戊烷環(huán);
Y形成的稠環(huán)是
或中R是氫、囟素或C1-C4烷基;
n是0，1或2;
m是0或1。
在上述定義中，囟素一詞指氟、氯、溴或碘;含3個(gè)或更多碳原子的烷基和烷氧基可以是直鏈或支鏈的，當(dāng)連接基團(tuán)A是對稱的時(shí)，它可以兩個(gè)方向任意連接。當(dāng)化合物包含不對稱中心時(shí)，該化合物可以對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的形式存在。所述異構(gòu)體可通過物理方法分離，例如將母體化合物或適當(dāng)?shù)柠}或其衍生物分餾或?qū)游?。本發(fā)明包括所有分離或未分離的對映異構(gòu)體。
式(Ⅰ)化合物藥學(xué)上可接受的酸加成鹽是指式(Ⅰ)化合物與酸形成的無毒性的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽和酒石酸鹽。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，X是N，Z是CH＝CH且Y形成下式苯并稠環(huán)
尤其是當(dāng)R是H或氯時(shí)。B最好是一個(gè)連接鍵或CH2，且n和m都是0。特別優(yōu)選的是式中R是Cl、B是連接鍵、A是CH2CH2、n是0和m是0的那些化合物。
化合物4-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]-環(huán)庚烷[1，2-b]-亞吡啶-11-基)-1-[4-(2-甲基咪唑[4，5-C]吡啶-1-基)苯甲酰基]哌啶特別優(yōu)選。
式中m是0的本發(fā)明化合物可通過下述路線制備，它包括使式(Ⅱ)哌啶衍生物與式(Ⅲ)酸(或其活化衍生物)反應(yīng)。
式(Ⅱ)和式(Ⅲ)化合物的反應(yīng)可采用常規(guī)的酰胺偶合技術(shù)完成。因而，在一個(gè)方法中，將反應(yīng)物溶于有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷)，采用二酰亞胺縮合劑(例如3-(二甲氨基丙基)-1-乙基碳化二亞胺或N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺)，最好在1-羥基苯并三唑和有機(jī)堿(如N-甲基嗎啉的存在下完成反應(yīng)。通常反應(yīng)在室溫下經(jīng)2～24小時(shí)完成，產(chǎn)物用常規(guī)方法分離，例如用水洗，或過濾，除去脲副產(chǎn)物并蒸發(fā)溶劑的方法。必要時(shí)，產(chǎn)物還可用結(jié)晶或?qū)游龅姆椒ㄟM(jìn)一步純化。
還可以進(jìn)行許多后續(xù)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)。例如用硼氫化鈉還原A是COCH2的產(chǎn)物得到相應(yīng)A是CH(OH)CH2的化合物。用例如3-氯過苯甲酸氧化相應(yīng)咪唑并吡啶(m＝0)可制得N-氧化物(式中m是1)。
式(Ⅱ)的原料可按下列文獻(xiàn)所述的方法制備Engehardt等人J.Med.Chem.，1965，8，829;Waldvogel等人Helvetica Chimica Acta，1976，59，866和美國專利No.3326924。式(Ⅲ)的原料可按照歐洲專利0310386和下文給出的制備方法制備。
本發(fā)明化合物作為H1拮抗劑的活性通過其體外抑制組胺引起豚鼠氣管收縮的能力而顯示出來。試驗(yàn)按下述方法進(jìn)行將螺旋形切割的豚鼠氣管條在張力(2g)下懸浮于含有15ml不斷充氣(95%O2，5%CO2)的Krebs緩沖液(118mM Nacl，4.62mM KCl，1.16mM MgSO4，1.18mM KH2PO4，25mM NaHCO3，11mM葡萄糖，2.5mM CaCl2)，(含2μm消炎痛)的組織浴中。經(jīng)45分鐘平衡后，將組胺二鹽酸鹽加入組織浴中至最終濃度為10-5M，等距離記錄所得收縮。收縮30分鐘后，用緩沖液洗滌組織直至松弛到基線。接著再進(jìn)行組胺收縮(30分鐘)，并洗滌。用組胺第三次收縮組織，但不要洗滌。經(jīng)30分鐘延遲收縮之后，將受試化合物的第一劑量加到組織浴中，記錄效果20分鐘。增加化合物的累積劑量，每20分鐘加入組織浴中并將效果記錄。將松弛第三延遲組胺收縮50%所需的化合物濃度作為IC50值，計(jì)算IC50。
本發(fā)明化合物作為PAF拮抗劑的活性通過其體外抑制血小板凝聚活性的能力顯示出來。試驗(yàn)按下述方法進(jìn)行從兔子身上提取血樣，置入0.1vol(77mM)四乙酸乙二胺二鈉中，試樣在150×g離心15分鐘，得到血小板富集血漿。將血漿再在2000×g離心10分鐘，得到血小板小丸，將其用緩沖液(4mM KH2PO4，6mM Na2HPO4，100mM NaCl，55mM葡萄糖和0.1%牛血清白蛋白，pH7.25)洗滌，最后以2×108血小板/ml的濃度再懸浮于緩沖溶液中。洗過的血小板在攪拌下、在ADP清除體系(1mM磷酸肌酸酐，27U/ml肌酸酐磷酸肌酶和10mM MgCl2)、1mM CaCl2和單獨(dú)載體(二甲基亞砜)或含有特定受試化合物的載體存在下，在37℃的凝集計(jì)中攪拌預(yù)孵化兩分鐘。加入足夠濃度的C18-PAF，以便在無受試化合物(10-8至10-9M)時(shí)得到最大的凝集反應(yīng)，血小板的凝集通過跟蹤溶液的光透過率的增加來測定。該實(shí)驗(yàn)在受試化合物的濃度范圍內(nèi)重復(fù)，將使反應(yīng)降至極大值的50%所需的受試化合物的濃度記為IC50值。
式(Ⅰ)化合物作為PAF和H1二元拮抗劑的活性通過下述體內(nèi)試驗(yàn)證明它們具有抑制向小鼠皮內(nèi)注射PAF或組胺而引起的皮膚血管滲透性增加的能力。給動(dòng)物以口服或靜脈注射受試化合物，給藥45分鐘(口服)或10分鐘(靜脈注射)后，每個(gè)動(dòng)物都在背部、正頭后單一皮內(nèi)注射組胺(13.5nmol)或PAF(30pmol)。注射后，立即靜脈注射Evans蘭染料(250μl，6.25mg/ml)。30分鐘后，注射戊巴比妥將動(dòng)物處死，剝離背部皮膚，切出皮內(nèi)染蘭的部分。通過用甲酰胺從切出皮膚中提取染料(70℃下，24小時(shí))，并用分光光度計(jì)在620nm處記錄吸收來測定染蘭的程度。將與對照組相比降低50%吸收(染蘭)的化合物的劑量作為ID50。
在治療中，式(Ⅰ)化合物通常與藥學(xué)載體混合給藥。載體可根據(jù)給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐選擇。例如，它們可以以含有象淀粉或乳糖那樣的賦形劑的片劑形式口服，或者單獨(dú)或與賦形劑混合以膠囊或卵狀小體的形式口服，或者以含調(diào)味劑或著色劑的酏劑或混懸劑的形式口服。它們可非腸道注射給藥，例如靜脈注射、肌內(nèi)注射或皮下注射。對于非腸道給藥，它們最好為無菌水溶液的形式，溶液中可含其它物質(zhì)，例如，含足夠的鹽或葡萄糖使溶液與血液等滲。
就防治人的過敏反應(yīng)和炎癥給藥而定，本發(fā)明化合物的口服劑量通常對平均成年患者(70kg)為每日2-1000mg。從而，對于一般的成年患者，每一片劑或膠囊含1-500mg活性化合物和適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受賦形劑或載體。靜脈給藥的劑量一般需要每單一劑量1-10mg。對于過敏性氣喘和鼻炎的治療，鼻內(nèi)給藥或通過噴霧或氣霧劑吸入的方法可能是優(yōu)選的給藥途徑。這一途徑的劑量水平根據(jù)需要，每單一劑量可在0.1-50mg范圍內(nèi)。實(shí)踐中，醫(yī)師會(huì)根據(jù)具體患者確定最合適的實(shí)際劑量，它隨患者的年齡、體重和反應(yīng)而變化。上述劑量是一般情況的舉例說明，當(dāng)然，也可能存在值得使用更高或更低劑量的個(gè)別情況，這種情形包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
從而，在另一方面，本發(fā)明提供含有式(Ⅰ)化合物或藥學(xué)上可接受稀釋劑或載體的藥用組合物。
本發(fā)明還包括將式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用作藥物，尤其用于人類的過敏反應(yīng)及炎癥的治療。
現(xiàn)在，我們下列實(shí)驗(yàn)實(shí)施例更詳細(xì)地?cái)⑹鍪?Ⅰ)化合物的制備方法?；衔锏募兌扔肕erck Kieselgel 60 F254薄板層析進(jìn)行常規(guī)監(jiān)控。1H-NMR譜用Micolet QE-300或Brucker AC-300波譜儀記錄，全都與預(yù)定的結(jié)構(gòu)結(jié)符?；瘜W(xué)位移以四甲基甲硅烷為內(nèi)標(biāo)，單位為百萬分之一，用常規(guī)縮寫標(biāo)示主要峰S，單峰;d，雙重峰;t，三重峰;m，多重峰;br，寬峰。元素分析數(shù)據(jù)中Found表示實(shí)測值;requires表示理論值。
實(shí)施例14-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)-1-[4-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)苯甲?；鵠哌啶半水合物。
將4-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)哌啶(224mg，0.75mmol)和4-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)苯甲酸(190mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(12ml)中，依次用1-羥基苯并三唑水合物(102mg，0.75mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(290mg，1.5mmol)和4-甲基嗎啉(165μl;1.5mmol)處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?6小時(shí)，用水洗滌，硫酸鎂干燥、蒸發(fā)。殘留物用硅膠層析提純，以二氯甲烷加3-4%甲醇洗脫。將適當(dāng)?shù)募壏趾喜ⅲ舭l(fā)得標(biāo)題化合物(113mg，27%)無色泡沫，經(jīng)鑒定為半水合物。
FoundC，71.1;H，5.2;N，12.3.C33H28ClN5O.0.5H2O requires C，71.4;H，5.3;N，12.6%.
實(shí)施例2-6按實(shí)施例1的方法使4-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)哌啶與適當(dāng)?shù)乃岱磻?yīng)可制得下列化合物，其特征列于表中。
實(shí)施例74-(5H-二苯并[a，d]亞環(huán)庚烯-5-基)-1-[4-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)苯甲?；鵠哌啶半水合物采用實(shí)施例1的方法，用4-(5H-二苯并[a，d]亞環(huán)庚烯-5-基)哌啶鹽酸鹽(參見J.Med.Chem.，1965，8，829)替代4-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)哌啶。可制得標(biāo)題化合物無色泡沫，經(jīng)鑒定知為半水合物。
FoundC，78.9;H，5.6;N，11.0.C34H28N4O.0.5H2O requires C，78.9;H，5.8;N，10.8%.
實(shí)施例81-[4-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基]苯甲酰基]-4-(10-氧-9，10-二氫-4H-苯并[4，5]環(huán)庚烷[1，2-b]硫亞苯-4-基)哌啶采用實(shí)施例1的方法，用4-(10-氧-9，10-二氫-4H-苯并[4，5]環(huán)庚烷[1，2-b]硫亞苯-4-基)哌啶(參見Helv.Chim.Acta，1976，59，866)替代4-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)哌啶，可制得標(biāo)題化合物無色泡沫，經(jīng)鑒定知為一水合物。
FoundC，70.1;H，5.1;N，10.1.C32H26N4O2S.H2O requires C，70.0;H，5.1;N，10.2%.
實(shí)施例94-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)-1-[4-(2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基-5-氧化物)苯甲酰基]哌啶用10分鐘時(shí)間，向攪拌的4-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)-1-[4-(2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯甲?；鵠哌啶半水合物(200mg，0.37mmol)(實(shí)施例1)冰冷卻溶液中滴加3-氯過苯甲酸(50%;126mg，0.37mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液?；旌衔镌?℃下攪拌19小時(shí)，再用3-氯過苯甲酸(25mg)進(jìn)一步處理，冰冷卻下繼續(xù)攪拌25小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘留物用二氧化硅層析提純，用二氯甲烷加5%甲醇和0.1-0.5%飽和氨水溶液的混合液洗脫。合并適當(dāng)級分，蒸發(fā)得標(biāo)題化合物(44mg，21%)無色玻璃體，m.p.176-180℃，用1H-NMR譜表征1H-NMR(CDCl3)δ＝9.03(1H，s)，8.39(1H，d，J＝8Hz)，8.04(1H，s)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，6.95-7.25(6H，m)，3.25-4.15(4H，m)，1.7-3.0(8H，m).
實(shí)施例104-(10-羥基-9，10-二氫-4H-苯并[4，5]環(huán)庚烷[1，2-b]亞苯硫-4-基)-1-[4-(2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯甲?；鵠哌啶將1-[4-(2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯甲?；鵠-4-(10-氧-9，10-二氫-4H-苯并[4，5]環(huán)庚烷[1，2-b]亞苯硫-4-基)哌啶(200mg，0.38mmol)(實(shí)施例8)和硼氫化鈉(200mg)的甲醇(20ml)溶液在室溫下攪拌4小時(shí)并蒸發(fā)之。殘留物分配在二氯甲烷和水中，用水洗滌有機(jī)層，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘留物用己烷研磨得標(biāo)題化合物(70mg，35%)無色泡沫，經(jīng)鑒定為二水合物。
FoundC，67.9;H，5.4;N，9.6.C32H28N4O2S.2H2O requires C，67.5;H，5.6;N，9.9%.
實(shí)施例114-(8-氯-5，6-二氫-6-氧-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)-1-[4-(2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯甲?；鵠哌啶按實(shí)施例1的方法，用4-(8-氯-5，6-二氫-6-氧-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)哌啶(參見J.Org.Chem.，1990，55，3341)替代4-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)哌啶，制得標(biāo)題化合物無色膠狀物，鑒定知含1.5當(dāng)量水。
FoundC，67.2;H，5.2;N，11.4.C33H26ClN5O2.1.5H2Orequires C，67.0;H，4.9;N，11.9%.
實(shí)施例124-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]亞環(huán)庚烯-5-基)-1-[4-(2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯甲?；鵠哌啶按實(shí)施例1的方法，用4-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]亞環(huán)庚烯-5-基)哌啶(參見EP-A-0347123，1989)替代4-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)哌啶，制得標(biāo)題化合物無色泡沫(248mg，48%)，鑒定為半水合物。
FoundC，78.4;H，5.9;N，10.7.C34H30N4O.0.5H2O requires C，78.5;H，6.0;N，10.8%.
實(shí)施例134-(8-氯-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)-1-[4-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)苯甲酰基]哌啶按實(shí)施例1的方法，用4-(8-氯-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)哌啶(參見WO88/03138，1988)替代4-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)哌啶，制得標(biāo)題化合物無色膠狀物。Rf0.25(二氧化硅，溶劑體系CH2Cl2，CH3OH，NH4OH;98∶7∶1)，以質(zhì)譜表征M/e，M+＝543(C33H26ClN5O)實(shí)施例144-(5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)-1-[4-(2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯甲酰基]哌啶按實(shí)施例1的方法，用4-(5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)哌啶(參見J.Med.Chem.，1972，15，750)替代4-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)哌啶，制得標(biāo)題化合物米黃色固體，m.p.243-245℃，經(jīng)鑒定含0.67當(dāng)量水。
FoundC，75.7;H，5.9;N，13.4.C33H29N5O.0.67H2O requires C，75.7;H，5.8;N，13.4%.
實(shí)施例154-(8-氯-5，6-二氫-6-羥基-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)-1-[4-(2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯甲?；鵠哌啶按實(shí)施例10的方法，用硼氫化鈉還原4-(8-氯-5，6-二氫-6-氧-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)-1-[4-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)苯甲?；鵠哌啶(參見實(shí)施例11)，制得標(biāo)題化合物無色膠狀物，Rf0.30(二氧化硅，溶劑體系CH2Cl2，CH3OH，NH4OH;93∶7∶1)，以質(zhì)譜表征M/e，M+＝561(C33H28ClN5O2)實(shí)施例164-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)-1-[5-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)噻吩-2-?；鵠哌啶按實(shí)施例1的方法，用5-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)噻吩-2-羧酸(參見制備8;185mg)替代4-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)苯甲酸，制得標(biāo)題化合物黃棕色泡沫(121mg，38.5%)，經(jīng)鑒定為倍半水合物。
FoundC，64.3;H，4.8;N，12.0.C31H26ClN5OS.1.5H2O requires C，64.3;H，5.0;N，12.1%.
實(shí)施例174-(8-甲基-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)-1-[4-(2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯甲?；鵠哌啶按實(shí)施例1的方法，用4-(8-甲基-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)哌啶(參見J.Med.Chem.，1991，34，457-461;300mg)替代4-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)哌啶，制得標(biāo)題化合物玻璃體(270mg，49.6%)，經(jīng)鑒定含0.25mol二氯甲烷。
FoundC，74.8;H，6.0;N，12.7.C34H31N5O.0.25CH2Cl2requires C，75.2;H，5.8;N，12.8%.
實(shí)施例184-(8-氯-5，6-二氫-5-氧-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)-1-[4-(2-甲基咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯甲?；鵠哌啶按實(shí)施例1的方法，用4-(8-氯-5，6-二氫-6-氧-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)哌啶(參見J.Org.Chem.，1990，55，3341;80mg)替代4-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)哌啶，制得標(biāo)題化合物棕色泡沫(60mg，43.5%)Rf0.08(二氧化硅，溶劑體系CH3CO2C2H5，CH3OH，NH4OH;80∶20∶1)，M/e，M+＝559(C33H26ClN5O2)
實(shí)施例194-(8-氯-5，6-二氫-5-羥基-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)-1-[4-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)苯甲?；鵠哌啶按實(shí)施例10的方法，用硼氫化鈉還原4-(8-氯-5，6-二氫-5-氧-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)-1-[4-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)苯甲酰基]哌啶(來自實(shí)施例18;40mg)，制得標(biāo)題化合物黃色泡沫(35mg，87%)，經(jīng)鑒定為含0.33當(dāng)量乙酸乙酯的水合物。
FoundC，67.7;H，5.2;N，11.4.C33H28ClN5O2.H2O.0.33 C4H8O2requires C，67.7;H，5.1;N，11.5%.
制備14-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)苯甲酸將4-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)苯腈(參見EP-0310386)(12.0g，51.3mmol)和氫氧化鈉(22.0g，0.55mmol)與乙醇(55ml)和水(55ml)的混合物在氮?dú)夥罩屑訜峄亓?.5小時(shí)，冷卻，減壓濃縮，將棕色殘留物溶于冰水中，加入冰乙酸(33ml)。收集所得沉淀物，水洗，70℃下真空干燥得標(biāo)題化合物(9.1g，70%)米色固體，用其1H-NMR譜表征。
1H NMR(DMSO-d6)，2.50(3H，s)，7.25(1H，d，J＝5Hz)，7.72(2H，d，J＝8Hz)，8.16(2H，d，J＝8Hz)，8.30(1H，d，J＝5Hz)，8.92(1H，s).
制備24-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)苯基乙酸乙酯a)將4-氨基苯基乙酸乙酯(17.7g，0.1mol)和碳酸氫鈉(8.4g，0.1mol)在乙醇(200ml)中攪拌。加入4-氯-3-硝基吡啶(15.9g，0.1mol)的乙醇(50ml)溶液，混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)混合物使體積減小，將其注入乙酸乙酯(500ml)中，水(200ml)洗該溶液。然后用0.5M鹽酸提取有機(jī)相，合并水相提取液，用2M氫氧化鈉堿化，用二氯甲烷提取。合并有機(jī)相提取液，硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)至干。殘留物用乙醇水溶液重結(jié)晶，得4-(3-硝基吡啶-4-基氨基)苯基乙酸乙酯(7.32g)m.p.124-126℃。從母液中還可再回收8.56g。
b)在5%鈀-炭存在下，將上述產(chǎn)物(15.7g)在60p.s.i.(4.1巴)、室溫下氫化3小時(shí)，過濾、蒸發(fā)溶劑得4-(3-氨基吡啶-4-基氨基)苯基乙酸乙酯(14.1g)c)將4-(3-氨基吡啶-4-基氨基)苯基乙酸乙酯(14.1g，52mmol)、乙酸(100ml)和乙酸酐(100ml)混合，氮?dú)夥罩屑訜峄亓?.5小時(shí)。溶液冷卻后蒸發(fā)至干，用10%碳酸氫鈉水溶液堿化，然后用二氯甲烷提取。將合并的有機(jī)相蒸發(fā)至干，用二氧化硅層析提純，以二氯甲烷/乙醇洗脫，得4-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)苯基乙酸乙酯(13.6g)。
制備34-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)苯基乙酸將4-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)苯基乙酸乙酯(750mg，2.54mmol)和硼氫化鈉(160mg，4.0mmol)溶解于乙醇(5ml)和水(5ml)混合溶劑中，室溫下攪拌16小時(shí)并蒸發(fā)之。將殘留物溶于水中，以2M鹽酸酸化至pH4-5，用1-丁醇提取。合并1-丁醇提取液，蒸發(fā)，殘留物用乙醚研制。收集所得固體，用己烷洗滌，干燥得標(biāo)題化合物(267mg，39%)黃棕色固體。m.p.226-230℃，用其1H-NMR譜表征。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.86(1H，s)，8.23(1H，d，J＝8Hz)，7.48(4H，s)，7.15(1H，d，J＝8Hz)，3.70(2H，s)，2.42(3H，s).
制備44-[(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)甲基]苯甲酸按上述制備3所述方法，將4-[(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-甲基]苯甲酸乙酯(EP-A-0330327)水解得標(biāo)題化合物無色固體，直接用于實(shí)施例3。
制備55-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基]茚-2-羧酸(a)攪拌下，向乙酸酐(80ml)中滴加發(fā)煙硝酸(40ml，1.5g/ml)，保持混合物溫度為0℃。加完后，保持反應(yīng)溫度在-5℃至0℃之間，用30分鐘時(shí)間攪拌下滴加2-氰基茚(11.33g，79.5mmol)，(J.Chem.Soc.(B)，(1969)，1197)，混合物繼續(xù)攪拌15分鐘后倒在冰上。用二氯甲烷(4×150ml)提取混合物，提取液用碳酸氫鈉飽和水溶液(3×150ml)洗滌，硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物用乙醇重結(jié)晶，得2-氰基-5-硝基茚(12.09g，81%)黃色固體，m.p.80-82℃。
(b)將2-氰基-5-硝基茚(11.90g，63.3mmol)的甲醇/二氯甲烷-1∶1(200ml)溶液在10%鈀-炭(1.2g)存在下，在30p.s.i.、20℃氫化5小時(shí)。濾去催化劑，濾液減壓濃縮得5-氨基-2-氰基茚(10.4g)，直接用于下步反應(yīng)。一部分用乙醇重結(jié)晶得粉紅色針狀體，m.p.73-76℃。
(c)室溫下，將4-氯-3-硝基吡啶(11.46g，72.3mmol)加入5-氨基-2-氰基茚(10.4g，65.7mmol)的乙醇(150ml)懸浮液中，將混合物于室溫下攪拌過夜，然后注入過量冰冷的氨水中，濾去黃色固體，用熱甲醇(150ml)部分蒸煮、冷卻、再過濾得2-氰基-5-(3-硝基吡啶-4-基氨基)茚(13.61g，74%)。
(d)將2-氰基-5-(3-硝基吡啶-4-基氨基)茚(12.46g，445mmol)懸浮在甲醇/二氯甲烷(1∶1，750ml)中，在10%鈀-炭(1.25g)存在下，在20℃、30p.s.i.下氫化2小時(shí)。濾去催化劑，減壓濃縮濾液得5-(3-氨基吡啶-4-基氨基)-2-氰基茚(12.28g，大約定量獲得)黃色固體，m.p.98-100℃。
(e)將5-(3-氨基吡啶-4-基氨基)-2-氰基茚(12.28g，約4.45mmol，來自上面步驟d)、乙酸(70ml)和乙酸酐(70ml)的混合物在氮?dú)夥罩屑訜峄亓?.75小時(shí)。冷卻、減壓濃縮。殘留的棕色膠狀物溶解于2M鹽酸(40ml)中，用乙酸乙酯(50ml)洗滌。向水層中加2M氫氧化鈉水溶液使其堿化，產(chǎn)物用二氯甲烷提取，合并提取液，用水(50ml)洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。殘留物用硅膠柱色譜提純，以乙酸乙酯/甲醇(7∶1)洗脫，得棕色膠狀物，用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶，得2-氰基-5-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)茚灰白色粉末(9.67g，79%)，m.p.174-176℃。
FoundC，74.4;H，5.2;N，20.7.C17H14N4requires C，74.4;H，5.1;N，20.4%.
(f)在氮?dú)夥罩?，?-氰基-5-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)茚(739mg，2.70mmol)、50%氫氧化鈉水溶液(1ml)和甲醇(6ml)混合物加熱回流9小時(shí)、冷卻、倒在冰上，加入2M鹽酸將pH值調(diào)節(jié)至pH5。過濾收集所得沉淀物，真空干燥得標(biāo)題化合物(426mg，54%)無色固體，m.p.264-267℃。
FoundC，68.9;H，5.1;N，14.1;C17H15N3O2.0.2H2O requires C，68.8;H，5.2;N，14.1%.
制備63-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)苯甲酸a)將3-氨基苯甲酸乙酯(3.3g，20mmol)和4-氯-3-硝基吡啶(3.17g，20mmol)的乙醇(150ml)溶液在室溫下攪拌16小時(shí)，然后在冰浴中冷卻。收集所得固體，用冰冷的乙醇洗滌，干燥得3-(3-硝基-4-吡啶氨基)苯甲酸乙酯鹽酸鹽(4.17g)黃色結(jié)晶固體，m.p.201-204℃。
FoundC，5.2;H，4.4;N，12.9.C14H13N3O4.HCl requires C，51.9;H，4.3;N，13.0%.
蒸發(fā)母液，殘留物用乙醇重結(jié)晶再得到1.2g產(chǎn)物。
(b)將上述產(chǎn)物分配在乙酸乙酯和10%碳酸鈉水溶液中，用水洗滌有機(jī)層，硫酸鎂干燥、蒸發(fā)。殘留物溶解在乙醇(300ml)中，在5%鈀-炭存在下，室溫下將該溶液在氫氣氛(40p.s.i.，2.76巴)中攪拌16小時(shí)。過濾混合物，蒸發(fā)濾液得3-(3-氨基-4-吡啶氨基)苯甲酸乙酯(4.8g)無色固體;m.p.89-91℃。
(c)將上述產(chǎn)物(4.8g)的乙酸(25ml)和乙酸酐(25ml)溶液加熱回流2小時(shí)并蒸發(fā)之。殘留油狀物注入水中，用固體碳酸鈉堿化，用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)提取液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥、蒸發(fā)。殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶得3-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)苯甲酸乙酯(2.9g)無色固體，m.p.120-121℃。
FoundC，69.1;H，5.4;N，14.8.C15H15N3O2requires C，68.3;H，5.3;N，14.9%.
d)將上述產(chǎn)物(1.0g)和2M氫氧化鈉水溶液(2.2ml)與乙醇(10ml)的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。真空除去乙醇，剩下的水溶液用2M鹽酸中和至PH6。收集所得殘留物，用冰冷的水和乙醚洗滌，干燥得3-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)苯甲酸(830mg)無色粉末，m.p.205-206℃，經(jīng)鑒定含0.75當(dāng)量水。
FoundC，62.8;H，4.5;N，15.5.C13H11N3O2.0.75H2O requires C，63.0;H，4.7;N，15.7%.
制備72-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)苯甲酸(a)將2-氨基苯甲酸乙酯(3.17g，20mmol)和4-氯-3-硝基吡啶(2.8ml)的乙醇(150ml)溶液在室溫下攪拌60小時(shí)。收集所得沉淀物，用乙醇洗滌，干燥得2-(3-硝基-4-吡啶氨基)苯甲酸乙酯鹽酸鹽(3.9g)黃色結(jié)晶固體，m.p.192-205℃。
蒸發(fā)母液，殘留物用乙醇重結(jié)晶再得1.5g產(chǎn)物。
(b)將上述產(chǎn)物(5.3g)分配于乙酸乙酯和10%碳酸鈉水溶液中，有機(jī)層用水洗滌、硫酸鎂干燥、蒸發(fā)。殘留物溶解于乙醇(800ml)中，在5%鈀-炭存在下，將該溶液于氫氣氛(40p.s.i.，2.76巴)中室溫下攪拌16小時(shí)。過濾混合物，蒸發(fā)濾液得2-(3-氨基-4-吡啶氨基)苯甲酸乙酯(5.1g)無色油狀物。
(c)將上述產(chǎn)物(5.0g)的乙酸(25ml)和乙酸酐(25ml)溶液加熱回流4小時(shí)并蒸發(fā)之。將殘留油狀物注入水中，用碳酸鈉固體堿化，用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)提取液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥、蒸發(fā)。殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶得2-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)苯甲酸乙酯(3.20g)無色晶體，m.p.125-127℃。
d)將上述產(chǎn)物(1.0g)和2M氫氧化鈉水溶液(2.2ml)與乙醇(10ml)的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。真空除去乙醇，剩下的水溶液用2M鹽酸中和至PH6。收集所得殘留物，用冰冷的水和乙醚洗滌，干燥得3-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)苯甲酸(760mg)無色粉末，m.p.181-183℃，經(jīng)鑒定含0.75當(dāng)量水。
FoundC，63.4;H，4.8;N，15.8.C13H11N3O2.0.75H2O requires C，63.0;H，4.7;N，15.7%.
制備85-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)噻吩-2-羧酸a)在30%鈀-炭存在下，將2-氰基-5-硝基噻吩(Berichte，1943，76B 419;7.3g，47mmol)的乙醇(150ml)溶液在室溫、20p.s.i.(1.4巴)下氫化4.5小時(shí)。過濾得2-氨基-5-氰基噻吩的甲醇溶液，立即使用。
(b)將上述產(chǎn)物(5.8g，47mmol)的乙醇溶液在氮?dú)夥张c4-氯-3-硝基吡啶(8.89g，56mmol)一起在黑暗中攪拌18小時(shí)。加入二氯甲烷(100ml)和三乙胺(13ml，94mmol)，接著加入二氧化硅(50g)，真空除去溶劑。殘留物加入色譜柱，先用二氯甲烷、再用二氯甲烷加10%乙酸乙酯洗脫。蒸發(fā)含產(chǎn)物的各級分，將暗紅色固體懸浮于乙醇(100ml)中，混合物加熱回流30分鐘。冷卻后，濾出固體，真空干燥得4-(5-氰基噻吩-2-基)氨基-3-硝基吡啶(6.1g，52%)。
FoundC，48.77;H，2.42;N，23.37.C10H6N4O2S requires C，48.77;H，2.46;N，22.75%.
c)在30%鈀-炭存在下，將上述產(chǎn)物在室溫和20p.s.i.(1.4巴)下氫化4小時(shí)，過濾并蒸發(fā)溶劑得3-氨基-4-(5-氰基噻吩-2-基)氨基吡啶(5.35g，100%)，立即用于環(huán)化步驟，按制備2C所述方法，制得2-氰基-5-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)噻吩(2.25g，46%)。
1H NMR(CDCl3)，δ＝9.10(1H，s)，8.53(1H，d，J＝6Hz)，7.75(1H，d，J＝4Hz)，7.26(1H，d，J＝6Hz)，7.20(1H，d，J＝4Hz)，2.62(3H，s).
d)將2-氰基-5-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)噻吩(2.7g，11mmol)和氫氧化鈉(1.76g，44mmol)溶于乙醇(23ml)和水(5ml)的混合物加熱回流2小時(shí)。用2N鹽酸調(diào)節(jié)PH值至6，用水稀釋反應(yīng)至500ml。將溶液分為兩等分，每一部分均通過XAD-2離子交換樹脂(350g)柱，先用水、接著用乙醇和水(1∶1)洗脫。將含產(chǎn)物的各餾分合并，真空除去溶劑。殘留物用沸騰異丙醇溶解，過濾，真空蒸發(fā)溶劑;與甲苯形成共沸物，得標(biāo)題化合物(1.8g，63%)。
1H NMR(DMSOd6)，δ＝8.91(1H，s)，8.36(1H，d，J＝5.5Hz)，7.79(1H，d，J＝4.0Hz)，7.47(1H，d，J＝6Hz)，7.40(1H，d，J＝6Hz)，2.55(3H，s).
勘誤表 CPCH92605權(quán)利要求
1.下式化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的制備方法
式中X是CH或N；Z是CH=CH或S；A是CH2CH2，CH=CH，CH(OH)CH2，或COCH2；B是連接鍵或-CH2-，-CH(CH3)-或-C(CH3)2-，或者，當(dāng)Z是CH=CH時(shí)，B可形成稠合到相連的苯環(huán)上環(huán)戊烷環(huán)，Y形成的稠環(huán)是
式中R是氫、囟素或C1-C4烷基；n是0，1或2；m是0或1；該方法包括使式(II)哌啶衍生物與式(III)酸或其活性衍生物反應(yīng)
其中X、Y、Z、A、B和n如權(quán)利要求1定義；必要時(shí)，經(jīng)氧化反應(yīng)制得m是1的化合物；還可形成其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中X是N，Z是CH＝CH且Y形成下式稠環(huán)
3.如權(quán)利要求2的方法，其中B是連接鍵或CH2。
4.如權(quán)利要求3的方法，其中n和m均為0。
5.如權(quán)利要求4的方法，其中R是Cl，B是連接鍵且A是CH2CH2。
6.如權(quán)利要求1的方法，其中式(Ⅰ)化合物是4-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]亞吡啶-11-基)-1-[4-(2-甲基咪唑并[4，5-C]吡啶-1-基)苯甲?；鵠哌啶。
7.如權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)在二酰亞胺偶合劑存在下在有機(jī)溶劑中室溫下進(jìn)行。
8.如權(quán)利要求2的方法，其中偶合劑是3-(二甲氨基丙基)-1-乙基碳化二亞胺或N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺。
全文摘要
本發(fā)明公開下式化合物，
文檔編號C07D335/02GK1064275SQ9210097
公開日1992年9月9日 申請日期1992年2月13日 優(yōu)先權(quán)日1991年2月13日
發(fā)明者D·阿爾克, R·J·巴斯, K·庫珀 申請人:美國輝瑞有限公司