專利名稱：N-取代的喹啉衍生物、其制法、中間 體、用途和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的N-取代的喹啉衍生物及其制備方法;涉及得到的新的中間體;涉及它們的藥物用途及含有它們的藥用組合物。
本發(fā)明的目的是提供式(ⅠD)化合物
D1、D2、D3和D4可相同或不同，它們分別代表氮原子，次甲基或亞甲基，并可被選自RB、R2B和R3B的基團(tuán)取代，應(yīng)當(dāng)理解為D1、D2、D3和D中在多數(shù)情況下兩個代表氮原子;
R1B代表氫原子，含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基，含3-7個碳原子的環(huán)烷基，上述所有基團(tuán)可以被取代，或者代表?；杌?，游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基;
RB、R2B和R3B可相同或不同，它們代表a)氫原子，囟原子，下列基團(tuán)之一羥基，巰基，氰基，硝基，磺基，甲?；郊柞；?，含多至12個碳原子的酰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，含3至7個碳原子的環(huán)烷基，含多至12個碳原子的酰氧基;
b)含有多至6個碳原子并可被取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基或烷硫基;
c)芳基、芳烷基、芳烯基、芳氧基或芳硫基，其中的烷基和烯基部分是含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基和烯基，而芳基、芳烷基、芳烯基或芳硫基的芳基部分是含五或六個環(huán)原子的單環(huán)基團(tuán)或含八至十個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，它們可含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可被取代;
d)下式的基團(tuán)
式中R17、R6B和R7B或者R8B和R9B可相同或不同，它們代表-氫原子;
-游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基;
-含多至6個碳原子的烷基或鏈烯基，它們可被一個或多個選自囟原子和羥基的基團(tuán)取代;
-含2至6個碳原子的烷基或鏈烯基，并由含多至6個碳原子的烷氧基取代;
-芳基或芳烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈并含多至6個碳原子，芳基部分是含5個或6個環(huán)原子的單環(huán)或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)，所述芳環(huán)可含有一個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，并可被一個或多個下述基團(tuán)取代囟原子，羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6個碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基和酰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，-(CH2)m1-S(O)m2-Z-R14基團(tuán)，其中m1代表整數(shù)0至4，m2代表整數(shù)0至2，最好為2，和-Z-R14代表-NH2，或者Z代表基團(tuán)-N-(R15)、-N(R15)-CO-、-N(R15)-CO-N-(R16)-或單鍵，R14代表可被取代的烷基、烷氧基、鏈烯基或芳基，R15和R16可相同或不同，它們代表氫原子或上述的R14;
或者R6B和R7B或R8B和R9B與它們相連的氮原子分別形成含5個或6個環(huán)原子的單環(huán)基團(tuán)或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)可含一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可被一個或多個下述基團(tuán)取代囟原子，羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6個碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基和?；坞x的、成鹽的或酯化的羧基;
或者R8B和R9B可相同或不同，它們或者R6B或R7B代表含多至6個碳原子的羧酸衍生的?；?
e)基團(tuán)-(CH2)m1-S(O)m2-Z′-R′14，其中m1代表整數(shù)0至4，m2代表整數(shù)0至2，最好是2，當(dāng)m1不是0時，Z′-R′14代表可由一個或兩個選自含多至6個碳原子的烷基和鏈烯基及苯基取代，而這些取代基本身還可以被一個或多個下述基團(tuán)取代囟原子，羥基，含多至4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，氰基或四唑基;
當(dāng)m1為任何值時-R′14代表含多至6個碳原子的烷基或鏈烯基，或芳基，所述基團(tuán)本身可被一個或多個下述基團(tuán)取代囟原子，羥基，含多至4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的、成鹽的或酯化的或酰胺化的羧基，氰基或四唑基;和Z′代表單鍵或下述基團(tuán)N(R′15)-，-N(R′15)-CO-，-N(R′15)-CO2-，-N(R′15)-CO-N(R′16)-和-N(R′15)-SO(O)m3-或者-Z′-R′14代表
其中R′15和R′16可相同或不同，它們代表氫原子或選自R′14代表的基團(tuán)，m3代表整數(shù)0至2，R6B和R7B的定義同前;
X代表氧或硫原子;
A代表氮原子或C-R4基團(tuán)，其中R4的定義同R1B，顯然，當(dāng)A代表氮原子或CH基團(tuán)時，R1B并不代表氫原子;
R5代表含多至4個碳原子的直鏈或支鏈二價亞烷基團(tuán);
YB代表基團(tuán)-Y1B-B-Y2B，其中Y1B代表含5或6個環(huán)原子的單環(huán)芳基或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)可含有一個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，并可被一個或多個選自R、R或R代表的基團(tuán)所取代;
B代表Y1B和Y2B間的一個單鍵，或下述二價基團(tuán)之一-CO-，-NH-CO-，-CO-NH-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，其中n代表0至4;
Y2B代表當(dāng)B代表單鍵時，Y2B代表氫原子，囟原子，羥基，氰基，硝基，三氟甲基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，四唑基或異噁唑基;或者當(dāng)B為定義的任意基團(tuán)時，Y2B可與Y1B相同或不同，它代表Y1B定義的基團(tuán)，但不包括下述的式(ⅠD)化合物，即其中
RB代表氫原子;
D1、D2、D3、和D4分別代表次甲基;
X代表氧原子;和A代表甲基取代的CH基團(tuán)，而甲基本身又可被游離的或酯化的羧基取代;R1B、R2B和R3B相同，它們?nèi)齻€均為氫原子;-R5-YB代表氟原子取代的芐基;或者A代表基團(tuán)CH;R1B、R2B和R3B相同，均代表甲基;-R5-YB代表芐基;或者A代表氮原子;R1B代表由游離的或酯化的羧基取代的乙基，氰基或氨基甲?；?R2B和R3B中的一個代表氫原子，而另一個代表烷基，烷氧基或苯基;-R5-YB代表可被烷基、烷氧基或苯基取代的芐基;
或者代表
A和R1B代表下述基團(tuán)A代表烷基取代的次甲基和R1B代表氫原子;或者A代表次甲基和R1B代表烷基;
R5代表CH2;和YB代表聯(lián)苯基，在不與R5相連的那個苯環(huán)的鄰位由羧基或四唑基取代。
上述的式(ⅠD)化合物包括其所有可能的外消旋體、對映體和非對映體，以及其與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿形成的式(ⅠD)化合物的加成鹽。
于是，本發(fā)明的目的是提供符合于式(ⅠE)的上述定義的式(ⅠD)化合物，式(ⅠE)為
式中
D5和D6可相同或不同，它們分別代表氮原子，次甲基或亞甲基，并可被選自RB、R2B和R3B的基團(tuán)取代，顯然，至少D5和D6中有一個代表氮原子;
R1B代表氫原子，含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基，含3-7個碳原子的環(huán)烷基，上述所有基團(tuán)可以被取代，或者代表?；?，氰基，游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基;
RB、R2B和R3B可相同或不同，它們代表a)氫原子，囟原子，下列基團(tuán)之一羥基，巰基，氰基，硝基，磺基，甲酰基，苯甲?；嘀?2個碳原子的?；?，游離的、成鹽的或酯化的羧基，含3至7個碳原子的環(huán)烷基，含多至12個碳原子的酰氧基;
b)含有多至6個碳原子并可被取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基或烷硫基;
c)芳基、芳烷基、芳烯基、芳氧基或芳硫基，其中的烷基和烯基部分是含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基和烯基，而芳基、芳烷基、芳烯基或芳硫基的芳基部分是含五或六個環(huán)原子的單環(huán)基團(tuán)或含八至十個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，它們可含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可被取代;
d)下式的基團(tuán)
d)
式中R6B和R7B或者R8B和R9B可相同或不同，它們代表-氫原子;
-含多至6個碳原子的烷基或鏈烯基，它們可被一個或多個選自囟原子和羥基的基團(tuán)取代;
-含2至6個碳原子的烷基或鏈烯基，并由含多至6個碳原子的烷氧基取代;
-芳基或芳烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈并含多至6個碳原子，芳基部分是含5個或6個環(huán)原子的單環(huán)或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)，所述芳環(huán)可含有一個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，并可被一個或多個下述基團(tuán)取代;囟原子，羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6個碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基和?；?，游離的、成鹽的或酯化的羧基，-(CH2)m1-S(O)m2-Z-R14基團(tuán)，其中m1代表整數(shù)0至4，m2代表整數(shù)0至2，最好為2，和-Z-R14代表-NH2，或者Z代表基團(tuán)-N-(R15)、-N(R15)-CO-、-N(R15)-CO-N-(R16)-或單鍵，R14代表可被取代的烷基、鏈烯基或芳基，R15和R16可相同或不同，它們代表氫原子或上述的R14;
或者R6B和R7B或R8B和R9B與它們相連的氮原子分別形成含5個或6個環(huán)原子的單環(huán)基團(tuán)或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)可含一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可被一個或多個下述基團(tuán)取代囟原子，羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6個碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基和?；?，游離的、成鹽的或酯化的羧基;
或者R8B和R9B可相同或不同，它們或者R6B或R7B代表含多至6個碳原子的羧酸衍生的?；?
e)上述定義的-(CH2)m1-S(O)m2-Z-R14X代表氧原子或硫原子;
A代表氮原子或C-R4，其中R4的定義同R1B，顯然，當(dāng)A代表氮原子或CH基團(tuán)時，R1B并不代表氫原子;
R5代表含多至4個碳原子的直鏈或支鏈二價亞烷基;
YB代表基團(tuán)-Y1B-B-Y2B，其中Y1B代表含5或6個環(huán)原子的單環(huán)芳基或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)可含有一個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，并可被一個或多個選自RB、R2B和R3B代表的基團(tuán)所取代;
B代表Y1B和Y2B間的一個單鍵，或下述二價基團(tuán)之一-CO-，-NH-CO-，-CO-NH-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，其中n代表0至4;
Y2B代表當(dāng)B代表單鍵時，Y2B代表氫原子，囟原子，羥基，氰基，硝基，三氟甲基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，四唑基或異噁唑基;當(dāng)B代表所定義的任意基團(tuán)時，Y2B與Y1B可相同或不同，它代表Y1B定義的基團(tuán);
上述的式(ⅠE)化合物包括其所有可能的外消旋體、對映體和非對映體異構(gòu)體及其與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿形成的式(ⅠE)化合物加成鹽。
當(dāng)D1、D2、D3、D4、D5或D6代表-NRB，-NR2B或-NR3B基團(tuán)時，所述RB、R2B和R3B基團(tuán)最好不選自囟原子、巰基、氰基、硝基、磺基、羧基和酰氧基。
本發(fā)明的目的也是提供符合于式(ⅠB)的上述的式(ⅠD)化合物，式(ⅠB)為
R1代表氫原子，含多至6個碳原子并可被取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基，?；杌?，游離的、成鹽的或酯化的羧基;
R2B和R3B可相同或不同，它們代表a)氫原子，囟原子，下列基團(tuán)之一羥基，巰基，氰基，硝基，磺基，甲酰基，苯甲?；?，含多至12個碳原子的?；坞x的、成鹽的或酯化的羧基，含3至7個碳原子的環(huán)烷基，含多至12個碳原子的酰氧基;
b)含有多至6個碳原子并可被取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基或烷硫基;
c)芳基、芳烷基、芳烯基、芳氧基或芳硫基，其中的烷基和烯基部分是含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基和烯基，而芳基、芳烷基、芳烯基或芳硫基的芳基部分是含五或六個環(huán)原子的單環(huán)基團(tuán)或含八至十個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，它們可含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可被取代;
d)下式的基團(tuán)
式中R6B和R7B或者R8B和R9B可相同或不同，它們代表-氫原子;
-含多至6個碳原子的烷基或鏈烯基，它們可被一個或多個選自囟原子和羥基的基團(tuán)取代;
-含2至6個碳原子的烷基或鏈烯基，并由含多至6個碳原子的烷氧基取代;
-芳基或芳烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈并含多至6個碳原子，芳基部分是含5個或6個環(huán)原子的單環(huán)或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)，所述芳環(huán)可含有一個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，并可被一個或多個下述基團(tuán)取代囟原子，羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6個碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基和?；?，游離的、成鹽的或酯化的羧基;
-(CH2)m1-S(O)m2-Z-R14基團(tuán)，其中m1代表整數(shù)0至4，m2代表整數(shù)0至2，最好為2，和-Z-R14代表-NH2，或者Z代表基團(tuán)-N-(R15)、-N(R15)-CO-、-N(R15)-CO-N-(R16)-或單鍵，R14代表可被取代的烷基、烷氧基、鏈烯基或芳基，R15和R16可相同或不同，它們代表氫原子或上述的R14定義的基團(tuán);
或者R6B和R7B或R8B和R9B與它們相連的氮原子分別形成含5個或6個環(huán)原子的單環(huán)基團(tuán)或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)可含一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可被一個或多個下述基團(tuán)取代囟原子，羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6個碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基和?；?，游離的、成鹽的或酯化的羧基;
或者R8B和R9B可相同或不同，它們或者R6B或R7B代表含多至6個碳原子的羧酸衍生的?；?
e)上述定義的-(CH2)m1-S(O)m2-Z′-R14X代表氧原子或硫原子;
A代表氮原子或C-R4基團(tuán)，其中R4的定義同R1，顯然，當(dāng)A代表氮原子或CH基團(tuán)時，R1并不代表氫原子;
R5代表含多至4個碳原子的直鏈或支鏈二價亞烷基團(tuán);
YB代表基團(tuán)-Y1B-B-Y2B，其中Y1B代表含5或6個環(huán)原子的單環(huán)芳基或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)可含有一個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，并可被一個或多個選自R2B或R3B代表的基團(tuán)所取代;
B代表Y1B和Y2B間的一個單鍵，或下述二價基團(tuán)之一-CO-，-NH-CO-，-CO-NH-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，其中n代表0至4;
Y2B代表當(dāng)B代表單鍵時，Y2B代表氫原子，囟原子，羥基，氰基，硝基，三氟甲基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，四唑基或異噁唑基;當(dāng)B代表所定義的任意基團(tuán)時，Y2B與Y1B可相同或不同，它代表Y1B定義的基團(tuán);
但不包括下述的(ⅠB)化合物，即式中
X代表氧原子;和A代表由甲基取代的CH基團(tuán)，而甲基本身又被游離的、酯化的羧基取代;R1、R2B和R3B相同，它們均代表氫原子;和-R5-YB代表由氟原子取代的芐基;或者A代表基團(tuán)CH，R1、R2B和R3B相同，均為甲基，-R5-YB代表芐基;或者A代表氮原子;R1代表由游離的或酯化的羧基取代的乙基，氰基或氨基甲?；?R2B和R3B中的一個代表氫原子，而另一個代表烷基、烷氧基或苯基;-R5-YB代表可被烷基、烷氧基或苯基取代的芐基。
上述的式(ⅠB)化合物包括其所有可能的外消旋體、對映體和非對映體，以及其與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿形成的式(ⅠB)化合物的加成鹽。
本發(fā)明顯而易見的目的是提供上述的與下式(ⅠG)一致的式(ⅠD)和(ⅠE)化合物，式(ⅠG)為
式中D5和D6可相同或不同，它們代表可被選自R、R2和R3代表基團(tuán)取代的氮原子或次甲基;
R1B代表氫原子，含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基，含3-7個碳原子的環(huán)烷基，上述所有基團(tuán)可以被取代，或者代表?；?，氰基，游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基;
R、R2和R3可相同或不同，它們代表a)氫原子，囟原子，下列基團(tuán)之一羥基，巰基，氰基，硝基，磺基，甲?；?，苯甲酰基，含多至12個碳原子的?；?，游離的、成鹽的或酯化的羧基，含3至7個碳原子的環(huán)烷基，b)含有多至6個碳原子并可被取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基或烷硫基;
c)芳基、芳烷基、芳烯基、芳氧基或芳硫基，其中的烷基和烯基部分是含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基和烯基，而芳基、芳烷基、芳烯基或芳硫基的芳基部分是含五或六個環(huán)原子的單環(huán)基團(tuán)或含八至十個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，它們可含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可被取代;
d)下式的基團(tuán)
式中R6和R7或R8和R9可相同或不同，它們代表-氫原子;
-含多至6個碳原子的烷基或鏈烯基，并可被一個或多個選自囟原子和羥基的基團(tuán)取代;
-含2至6個碳原子的烷基或鏈烯基，并由含多至6個碳原子的烷氧基取代;
-芳基或芳烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈并含多至6個碳原子，芳基部分是含5個或6個環(huán)原子的單環(huán)或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)，所述芳環(huán)可含有一個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，并可被一個或多個下述基團(tuán)取代囟原子，羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6個碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基和?；?，游離的、成鹽的或酯化的羧基，或者R6和R7或R8和R9與它們相連的氮原子分別形成含5個或6個環(huán)原子的單環(huán)基團(tuán)或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)可含一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可被一個或多個下述基團(tuán)取代囟原子，羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6個碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基和?；坞x的、成鹽的或酯化的羧基;或者R8和R9可相同或不同，它們或R6或R7代表含多至6個碳原子的羧酸衍生的?；?
X代表氧原子或硫原子;
A代表氮原子或C-R4基團(tuán)，其中R4的定義同R1B，顯然，當(dāng)A代表氮原子或CH基團(tuán)時，R1B并不代表氫原子;
R5代表含多至4個碳原子的直鏈或支鏈二價亞烷基;
Y代表基團(tuán)-Y1-B-Y2，其中Y1代表含5或6個環(huán)原子的單環(huán)芳基或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)可含有一個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，并可被一個或多個選自R、R2或R3代表的基團(tuán)所取代;
B代表Y1和Y2間的一個單鍵，或下述二價基團(tuán)之一-CO-，-NH-CO-，-CO-NH-，-O-(CH)n-或-S-(CH2)n-，其中n代表0至4;
Y2代表當(dāng)B代表單鍵時，Y2代表氫原子，囟原子，羥基，氰基，硝基，三氟甲基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，四唑基或異唑基;或者當(dāng)B代表所定義的任意基團(tuán)時，Y.與Y可相同或不同，它代表Y1定義的基團(tuán);
應(yīng)該知道式(ⅠG)化合物不包括下述化合物，即其中X代表氧原子;D5和D6分別代表次甲基;R代表氫原子;和A代表由甲基取代的CH基團(tuán)，而甲基本身又被游離的、酯化的羧基取代;R1、R2和R3相同，它們均代表氫原子;和-R5-Y代表由氟原子取代的芐基;或者A代表基團(tuán)CH;R1、R2和R3相同，均代表甲基;-R5-Y代表芐基;或者A代表氮原子;R1代表由游離的或酯化的羧基取代的乙基，氰基或氨基甲?；?R2和R3中的一個代表氫原子，而另一個代表烷基、烷氧基或苯基;-R5-Y代表可被烷基、烷氧基或苯基取代的芐基。
上述的式(ⅠG)化合物包括其所有可能的外消旋體、對映體和非對映體，以及其與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿形成的式(ⅠG)化合物的加成鹽。
本發(fā)明的特別目的是提供符合式(Ⅰ)的上述的式(ⅠB)化合物，式(Ⅰ)為
式中R1代表氫原子，含多至6個碳原子并可被取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基，?；杌?，游離的、成鹽的、或酯化的羧基;
R2和R3可相同或不同，它們代表a)氫原子，囟原子，下列基團(tuán)之一羥基，巰基，氰基，硝基，磺基，甲?；郊柞；嘀?2個碳原子的?；坞x的、成鹽的或酯化的羧基，含3至7個碳原子的環(huán)烷基;
b)含有多至6個碳原子并可被取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基或烷硫基;
c)芳基、芳烷基、芳烯基、芳氧基或芳硫基，其中的烷基和烯基部分是含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基和烯基，而芳基、芳烷基、芳烯基或芳硫基的芳基部分是含五或六個環(huán)原子的單環(huán)基團(tuán)或含八至十個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，它們可含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可被取代;
d)下式的基團(tuán)
式中
R6和R7或R8和R9可相同或不同，它們代表-氫原子;
-含多至6個碳原子的烷基或鏈烯基，它們可被一個或多個選自囟原子和羥基的基團(tuán)取代;
-含2至6個碳原子的烷基或鏈烯基，并由含多至6個碳原子的烷氧基取代;
-芳基或芳烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈并含多至6個碳原子，芳基部分是含5個或6個環(huán)原子的單環(huán)或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)，所述芳環(huán)可含有一個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，并可被一個或多個下述基團(tuán)取代囟原子，羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6個碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基和?；坞x的、成鹽的或酯化的羧基;或者R6和R7或R8和R9與它們相連的氮原子分別形成含5個或6個環(huán)原子的單環(huán)基團(tuán)或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)可含一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可被一個或多個下述基團(tuán)取代囟原子，羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6個碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基和酰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基;或者R8和R9可相同或不同，它們或者R6或R7代表含多至6個碳原子的羧酸衍生的?；?
X代表氧原子或硫原子;
A代表氮原子或C-R4基團(tuán)，其中R4的定義同R1，顯然，當(dāng)A代表氮原子或CH基團(tuán)時，R1并不代表氫原子;
R5代表含多至4個碳原子的直鏈或支鏈二價烷基;
Y代表基團(tuán)-Y1-B-Y2，其中Y1代表含5或6個環(huán)原子的單環(huán)芳基或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)可含有一個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，并可被一個或多個選自R2或R3代表的基團(tuán)所取代;
B代表Y1和Y2間的一個單鍵，或下述二價基團(tuán)之一-CO-，-NH-CO-，-CO-NH-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，其中n代表0至4;
Y2代表當(dāng)B代表單鍵時，Y2代表氫原子，囟原子，下述基團(tuán)之一羥基，氰基，硝基，三氟甲基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，四唑基或異噁唑基;或者當(dāng)B代表所定義的任意基團(tuán)時，Y2與Y1相同或不同，它代表Y1定義的基團(tuán);
應(yīng)該知道式(Ⅰ)化合物不包括下述化合物，即其中X代表氧原子;和A代表甲基取代的CH基團(tuán)，而甲基本身又可被游離的或酯化的羧基取代;R1、R2和R3相同，它們均代表氫原子;和-R5-Y代表由氟原子取代的芐基;或者A代表基團(tuán)CH;R1、R2和R3相同，均代表甲基;-R5-Y代表芐基;或者A代表氮原子;R1代表由游離的或酯化的羧基取代的乙基，氰基或氨基甲?；?R2和R3中的一個代表氫原子，而另一個代表烷基、烷氧基或苯基;-R5-Y代表可被烷基、烷氧基或苯基取代的芐基。
上述的式(Ⅰ)化合物包括其所有可能的外消旋體、對映體和非對映體，以及其與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿形成的式(Ⅰ)化合物的加成鹽。
在式(ⅠD)、(ⅠE)、(ⅠB)、(ⅠG)和(Ⅰ)中，所用術(shù)語定義如下
-“直鏈或支鏈烷基”最好指的是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基，但也可代表戊基或己基，特別是異戊基和異己基;
-“直鏈或支鏈烯基”最好指的是乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，丁烯基，特別是丁烯-1-基或戊烯基;
-“直鏈或支鏈炔基”最好是乙炔基，炔丙基，丁炔基或戊炔基;
-“?；笨梢允枪秕；；?，但最好是乙?；?，丙?；?，丁?；虮郊柞；?，也可以是戊?；?，己?；?，丙烯酰基，丁烯酰基或氨甲?；?，還包括甲?；?
-“酯化的羧基”最好是如上文和下文所指明的可取代的低級烷氧基酯化的羧基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，氨基烷氧羰基(如氨基丁氧羰基)，其中的氨基可被取代或環(huán)合成上文和下文定義的下式所示的結(jié)構(gòu)
叔丁氧羰基或芐氨羰基;
-“酰胺化的羧基”最好是下式所示的基團(tuán)
其中R6B和R7B的定義同前;
-“囟原子”最好是氯，但也可是氟，溴或碘原子;
-“環(huán)烷基”最好是環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，也包括環(huán)丁基;
-“酰氧基”是指這樣的基團(tuán)，即其中的?；糠质巧鲜龆x的?；?，例如乙酰氧基和丙酰氧基;
-“直鏈或支鏈烷氧基”最好是甲氧基或乙氧基，也包括丙氧基，異丙氧基，伯、仲或叔丁氧基;
-“直鏈或支鏈烷硫基”是指烷基部的定義同上述烷基的那些基團(tuán)，烷硫基最好是甲硫基或乙硫基，也包括丙硫基，異丙硫基，正丁硫基，仲丁硫基或叔丁硫基，異戊硫基或異己硫基;
-“芳基”是指碳環(huán)的或雜環(huán)的單環(huán)基團(tuán)或稠環(huán)基團(tuán)，應(yīng)該明白雜環(huán)基團(tuán)可含有一個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，當(dāng)雜環(huán)基團(tuán)含有一個以上雜原子時，所述雜原子可相同也可不同;
-“單環(huán)基團(tuán)”最好是指含5或6個環(huán)原子的基團(tuán)，值得提及的碳單環(huán)基團(tuán)是苯基，雜單環(huán)基團(tuán)是例如噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，噻唑基，噁唑基，呋咱基，吡咯啉基如δ-2-吡咯啉基，咪唑啉基如δ-2-咪唑啉基，吡唑啉基如δ-3-吡唑啉基，以及上述基團(tuán)含有的雜原子的位置不同而產(chǎn)生的異構(gòu)體，例如，四唑基，異噻唑基或異噁唑基;
-“稠環(huán)基團(tuán)”最好是指含8至14個環(huán)原子的基團(tuán)，其中值得提及的碳稠環(huán)包括例如萘基和菲基;值得提及的雜稠環(huán)包括例如苯并噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，2，3-二氫茚基，茚基，噻蒽基，異苯并呋喃基，色烯基，呫噸基，苯并氧硫環(huán)己烯基，中氮茚基，異吲哚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，喹嗪基，異喹啉基，喹啉基，二氮雜萘基，1，5-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，1，2-二氮雜萘基，蝶啶基，咔唑基，β-咔啉基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，吲哚滿基，異吲哚滿基，咪唑并吡啶基，咪唑并嘧啶基，也包括由上述的雜單環(huán)構(gòu)成的稠多環(huán)系，例如呋喃并[2，3-b]吡咯或噻吩[2，3-b]呋喃;作為芳基的實例值得提及的是下述基團(tuán)苯基，萘基，噻吩基如噻吩-2-基和噻吩-3-基，呋喃基如呋喃2-基，吡啶基如吡啶-3-基，嘧啶基，吡咯基，噻唑基，異噻唑基，二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，噻三唑基，噁唑基，噁二唑基，3-或4-異噁唑基，含至少一個選自硫、氮和氧雜原子的稠雜環(huán)基，例如苯并噻吩基(如苯并噻吩-3-基)，苯并呋喃基，苯并吡咯基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，硫雜萘基，吲哚基或嘌呤基;上述的芳基也可被取代，例如N-取代的吡咯基(如N-甲基吡咯基)，取代的3-或4-異噁唑基(如3-芳基-5-甲基異噁唑-4-基，所述芳基是例如苯基或囟代苯基，-“芳烷基和芳烯基”指的是它們分別代表上述定義的烷基、鏈烯基和芳基而構(gòu)成的那些基團(tuán)，作為芳烷基的實例包括下述基團(tuán)芐基，二苯甲基，三苯甲基，萘甲基，茚甲基，噻吩甲基(如噻吩-2-甲基)，呋喃甲基(如糠基)，吡啶甲基，嘧啶甲基或吡咯甲基，可以理解上述基團(tuán)的實例不能一一列出，烷基也可由下述基團(tuán)代表乙基，丙基或丁基，例如苯乙基;芳烯基的實例是上述芳烷基的那些實例，只是其中的烷基由鏈烯基取代，例如苯乙烯基或苯烯丙基，顯然，在這些基團(tuán)中苯基也可被萘基或吡啶基取代，或者被上述定義的未能一一列出的芳烷基中的一個芳基取代;
-“芳氧基和芳硫基”指的是這些基團(tuán)，即其中的芳基部分是上述定義的芳基;在無窮盡的芳氧基和芳硫基實例中可提及的實例是例如苯氧基，萘氧基，吡啶氧基，苯硫基和萘硫基。
在式(ⅠD)、(ⅠE)、(ⅠB)、(ⅠG)和(Ⅰ)中，所用術(shù)語定義如下-“單環(huán)基團(tuán)和稠環(huán)基團(tuán)”指的是芳基，即上述定義的不飽和碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，但也指飽和的雜環(huán)基團(tuán)，應(yīng)該明白上面定義的雜環(huán)基團(tuán)含有一個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，而且當(dāng)這些雜環(huán)基團(tuán)含有一個以上雜原子時，這些雜環(huán)基團(tuán)的雜原子可相同或不同在飽和的雜單環(huán)基團(tuán)中可提及的是例如吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基或嗎啉基;在飽和的雜稠環(huán)基團(tuán)中可提及的是例如二氮雜-1，10-蒽-4-基;
-“直鏈或支鏈亞烷基”最好指亞甲基和亞乙基，也包括正亞丙基，異亞丙基，正亞丁基，異亞丁基，仲亞丁基和叔亞丁基;
-“氨甲?；笔侵肝慈〈陌奔柞；蛉〈陌奔柞；缦率降娜〈陌奔柞；?
具體的取代的氨甲?；抢绲图塏-單烷基氨甲?；?如N-甲基氨甲酰基，N-乙基氨甲酰基)，低級N，N-二烷基氨甲?；?例如N，N-二甲基氨甲?；?，N，N-二乙基氨甲?；?，N-(低級羥烷基)氨甲?；鵞例如，N-(羥甲基)氨甲?；?，N-(羥乙基)氨甲酰基]，氨甲?；图壨榛?例如，氨甲?；谆?，氨甲酰基乙基。
可由在式(ⅠD)、(ⅠE)、(ⅠB)、(ⅠG)和(Ⅰ)化合物及其定義中定義的一個或多個任選取代基代表的氨基，特別是可由下述各式代表的氨基
指的是這樣的基團(tuán)，即其中與氮原子相連的兩個基團(tuán)可相同或不同，它們選自氫原子和下列基團(tuán)上面定義的烷基，最好得到單烷基氨基或二烷基氨基，其中的烷基是含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別是下述烷基，甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、五氟乙基、羥甲基、羥乙基、甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧甲基;上面定義的鏈烯基，最好是乙烯基和烯丙基;上面定義的芳基或芳烷基，包括碳環(huán)和雜環(huán)，特別是苯基、四唑基、芐基、苯乙基、萘基、吲哚基、吲哚滿基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基，這些基團(tuán)可由上述定義的一個或多個基團(tuán)取代，例如，甲基哌嗪基、氟甲基哌嗪、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪基或芐基哌嗪基。
上述的基團(tuán)不可能一一列出，只能舉例代表-NH-芳基，例如-NH-四唑基;-NH-烷基如-N-(烷基)2;-NH-CO-NH-烷基，如-NH-CO-NH-叔丁基，-NH-CO-NH-正丙基;-NH-CO-NH-芳基，如-NH-CO-NH-四唑基或-NH-CO-NH-吡啶基，或-N(烷基)-CO-NH-四唑基。應(yīng)該明白在所有的這些基團(tuán)中，烷基和芳基的定義同前，并可被上面定義的能取代它們的取代基取代。
當(dāng)一邊的R6和R7或另一邊的R8和R9與它們相連的氮原子形成雜環(huán)時，例如它可以是下列雜環(huán)之一吡咯基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，吲哚滿基，嘌呤基，喹啉基，吡咯烷基，哌啶基，哌啶子基，嗎啉代，哌嗪基;這些基團(tuán)可被前述的取代基取代，特別是可被一個或多個選自氯原子和氟原子以及下述基團(tuán)取代甲基、乙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯甲?；⒓籽豸驶?、乙氧羰基;實例包括例如甲基哌嗪基，乙基哌嗪基，丙基哌嗪基，苯基哌嗪基或芐基哌嗪基，后兩個基團(tuán)中的苯基和芐基如前述的芳基、芳烷基和芳烯基一樣可被取代。
由R8和R9代表的酰基的定義同前，可選自下列基團(tuán)例如，乙?；?、丙?；⒍□；?、戊?；虬奔柞；?。
Y1和Y2基團(tuán)的定義同前面的單環(huán)芳基，或者它們可構(gòu)成稠環(huán)。顯然，當(dāng)B代表單鍵時，Y2也可代表不能環(huán)合的基團(tuán)，如氫原子，氰基或游離的、成鹽的或酯化的羧基，所述酯化的羧基最好是低級烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基或芐氧羰基。
Y1和Y2基團(tuán)可相同或不同，代表可被一個或多個取代基取代的芳基，所述取代基最好選自囟原子和下列基團(tuán)
-(CH2)n1-S(O)n2-Z′-R′14;
羥基;硝基;四唑基;異噁唑基;烷基;鏈烯基;烷氧基;?；?和游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基;上述基團(tuán)的定義同上文和下文。
式(Ⅰ)化合物中的一個或多個羧基可以用專業(yè)人員公知的各種基團(tuán)成鹽、酯化或酰胺化，在這些基團(tuán)中舉例敘述如下-在成鹽化合物中，包括與等當(dāng)量的無機(jī)堿形成的鹽(例如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或銨鹽);與有機(jī)堿形成的鹽，例如與甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羥甲基)甲銨、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環(huán)己基胺、嗎啉、芐胺、普魯卡因、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、N-甲基谷氨酸形成的鹽;
-在酯化化合物中，包括烷基以形成烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基或芐氧羰基，上述的烷基可被下列取代基取代例如囟原子、羥基，烷氧基、?；ⅤＱ趸?、烷硫基、氨基或芳基;所述取代烷基的實例是氯甲基、羥丙基、甲氧甲基、丙酰氧甲基、甲硫甲基、二甲氨基乙基，芐基或芐乙基;
-在酰胺化化合物中包括下列基團(tuán)-CO2-NH-COOH;-CO2-NH-COO芳基;-CO2-NH-COO烷基;-CO2-NH-SO2-O烷基;-CO2-NH-SO2-O芳基;-CO2-NH-SO2-N(烷基)2;其中的烷基和芳基的定義同前，而且如前所述它們可被取代，值得注意的是芳基代表可成鹽的苯基或四唑基。
式(ⅠD)、(ⅠE)、(ⅠB)、(ⅠG)和(Ⅰ)化合物與無機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽可包括，例如與下述酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝基、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、乙醛酸、天氡氨酸、抗壞血酸、烷基單磺酸(如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸)、烷基二磺酸(如甲二磺酸、α，β-乙二磺酸)、芳單磺酸(如苯磺酸)和芳二磺酸。
式(ⅠD)、(ⅠE)、(ⅠB)、(ⅠG)和(Ⅰ)化合物的一個或多個羧基可以與等當(dāng)量的無機(jī)堿例如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或銨成鹽，或者與有機(jī)堿例如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羥甲基)甲胺、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環(huán)己胺、嗎啉、芐胺、普魯卡因、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、N-甲基谷氨酸成鹽。
上述定義的烷基、鏈烯基和炔基以及在烷硫基、芳烷基和芳烯基中的烷基或鏈烯基可以沒有取代基，也可以帶有一個或多個取代基，所述取代基選自例如由囟原子(如氯或溴)形成的基團(tuán)(如2-溴乙基);羥基;上述的芳基，所述芳基是碳環(huán)的或雜環(huán)的單環(huán)基團(tuán)或稠環(huán)基團(tuán)，應(yīng)該明白上述的雜環(huán)基團(tuán)可含有一個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，而且當(dāng)這些雜環(huán)基含有一個以上雜原子時，所含的雜原子可相同或不同，這些雜環(huán)基團(tuán)可通過碳原子連接，必要時也可通過氮原子連接;芳烷基，其中芳基部分的定義同前;環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基;環(huán)烯基，例如環(huán)己烯基，可被取代，其中被提及的是1，3-二甲基環(huán)己烯;上述的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基，甲氧甲基或1-乙氧乙基;取代的烷氧基如(三囟烷基)氧基，例如三氟甲氧基;芳氧基如苯氧基;(芳烷基)氧基，如芐氧基;巰基;烷硫基，如甲硫基或乙硫基;取代的烷硫基如三囟代烷硫基(例如三氟甲硫基);芳硫基;芳烷硫基;氨基，例如2-氨基乙基;被一個或多個選自上述定義的烷基、鏈烯基、芳基和芳烷基取代的氨基，例如單烷基氨基(如甲氨基或乙氨基)、二烷基氨基(例如二甲氨基);硝基;氰基;疊氮基，羧基;酯化的羧基如甲氧羰基或乙氧羰基;甲酰基;?；缫阴；?、丙?；虮郊柞；?由上述氨基或通過氮原子與酰基相連的環(huán)狀基團(tuán)取代的?；摥h(huán)狀基團(tuán)可含有一個或多個選自氮、氧或硫原子的雜原子，其定義同前;酰氧基，如乙酰氧基或丙酰氧基;氨甲?；?取代的氨甲?；?，例如低級N-單烷基氨甲?；?如N-甲基氨甲?；-乙基氨甲?；?，低級N，N-二烷基氨甲酰基(例如N，N-二甲基氨甲?；琋，N-二乙基氨甲?；?;N-(低級羥烷基)氨甲?；?，例如N-(羥甲基)氨甲酰基，N-(羥乙基)氨甲酰基;低級氨甲酰烷基例如氨甲酰甲基，氨甲酰乙基;酞酰亞氨基;酰氨基，例如乙酰氨基或苯甲酰氨基;烷氧羰基氨基，例如甲氧羰基氨基或乙氧羰基氨基;或芳基烷氧羰基氨基，例如苯甲氧基羰基氨基。
上述定義的芳基和烷氧基及芳烷基和芳烯基中的芳基部分可不帶取代基，也可帶有一個或多個取代基，它們選自上述烷基、鏈烯基和炔基的取代基，例如可得到鄰氯苯基;也可被一個或多個選自下述的基團(tuán)取代低級烷基，如甲基、乙基或異丙基或叔丁基;鏈烯基;取代的烷基，例如三囟代烷基(如三氟甲基)，鏈烯基，如乙烯基或烯丙基;炔基，如炔丙基。
本發(fā)明值得注意的目的是提供上面定義的式(ⅠD)、(ⅠE)、(ⅠB)、(ⅠG)和(Ⅰ)化合物，其特征在于它們的一個或多個取代基可相同或不同，包括a)由R1B和R1代表的烷基，鏈烯基和炔基;
b)由RB、R1B、R2B、R3B、R、R1、R2和R3代表的烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基和烷硫基;
c)由RB、R1B、R2B、R3B、R、R1、R2和R3代表的芳基、芳烷基、芳烯基、芳氧基和芳硫基;
d)由R14代表的烷基、鏈烯基和芳基選自下列基團(tuán)-囟原子，羥基，氰基，硝基，甲?；?，含多至6個碳原子的?；蝓Ｑ趸S基，游離的、成鹽的或由多至6個碳原子烷基酯化的羧基;
-含有多至6個碳原子的烷基和鏈烯基，它們可由一個或多個選自下列的取代基取代，這些取代基是羥基，含多至6個碳原子的烷氧基，氨甲酰基，游離的或酯化的羧基，四唑基;
-含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基和烷硫基。
-芳基和芳烷基，其中的烷基部分是含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈，而芳基和芳烷基的芳基部分是含5或6個環(huán)原子的單環(huán)芳基或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)芳基，它們可含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可被一個或多個選自下列的基團(tuán)取代囟原子，羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6個碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基和酰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基;
-下式基團(tuán)
式中R10和R11或R12和R13可相同或不同，它們代表-氫原子;
-含多至6個碳原子的烷基或鏈烯基，并可被一個或多個選自囟原子和羥基的基團(tuán)取代。
-含2至6個碳原子的被含多至6個碳原子的烷氧基取代的烷基或鏈烯基;
-芳基或芳烷基，其中的烷基部分是含多至6個碳原子的直鏈或支鏈，而芳基和芳烷基的芳基部分是含5個或6個環(huán)原子的單環(huán)或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)芳基，所述基團(tuán)可含有一個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，并可由一個或多個選自下述的基團(tuán)取代羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6個碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基和?；?，游離的、成鹽的或酯化的羧基;或者R10和R11或R12和R13與它們相連的氮原子分別形成含5或6個環(huán)原子的單環(huán)基團(tuán)或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)可含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可被一個或多個選自囟原子和下列基團(tuán)所取代羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6個碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基和?；?，游離的、成鹽的或酯化的羧基;或者R12和R13可相同或不同，它們或R10和R11中的一個代表由含多至6個碳原子的羧酸衍生的酰基。
上述的式(ⅠD)、(ⅠE)、(ⅠB)、(ⅠG)和(Ⅰ)化合物包括其所有可能的外消旋體、對映體或非對映體異構(gòu)體，及其與無機(jī)酸和有機(jī)酸或與無機(jī)堿和有機(jī)堿形成的式(ⅠD)、(ⅠE)、(ⅠB)、(ⅠG)和(Ⅰ)化合物的加成鹽。
上式的兩個基團(tuán)的定義可分別與下式的兩個基的定義相同，
在上述的烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳烷基和芳烯基包括的那些取代基中，特別應(yīng)該提到的是囟原子(如氯和溴);羥基;?；?，例如乙?；?，丙?；?，丁?；?，戊酰基，己酰基，丙烯?；∠；虬奔柞；?苯甲?；?酯化的羧基，特別是低級烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基或芐氧羰基);烷基，如甲基或乙基;氨基;取代氨基，如單烷基氨基和二烷基氨基(例如甲氨基，乙氨基或二甲氨基);烷氧基，如甲氧基，乙氧基，異丙氧基;芳基，如苯基，聯(lián)苯基，萘基，茚基，吲哚基或吲哚滿基;芳烷基，如芐基或苯乙基;上述的烷基、烷氧基和芳基本身也可被一個或多個(可相同或不同)選自下述的基團(tuán)取代羥基，直鏈或支鏈烷基和烷氧基(如甲基，乙基，叔丁基，甲氧基，乙氧基或異丙氧基);取代的氨基如單烷基氨基和二烷基氨基(例如甲氨基，乙氨基或二甲氨基);含6個環(huán)原子的碳單環(huán)基或雜單環(huán)基，例如苯基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、哌啶子基和嗎啉代;含5個環(huán)原子的碳單環(huán)基或雜單環(huán)基，例如呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基;碳稠環(huán)基或雜稠環(huán)基，例如萘基、吲哚基、喹啉基或嘌呤基;以及其中雜原子(如氮原子)的位置異構(gòu)產(chǎn)生的異構(gòu)體，例如吲唑基或異喹啉基。
當(dāng)上述的雜環(huán)基團(tuán)含有一個或多個氮原子時，所述氮原子可不帶取代基，也可其中的一個或多個氮原子帶有取代基，例如由上文定義的基團(tuán)取代含1至5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基(例如甲基、乙基、異丙基、叔丁基、甲氧基或乙氧基)，苯基或芐基，而這些基團(tuán)本身又可被上述的取代芳基或芳烷基的取代基取代，值得提出的是下列基團(tuán)，例如甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪或芐基哌嗪基。
上述基團(tuán)中，特別優(yōu)選的是下述基團(tuán)苯基，萘基，吡啶基，哌嗪基，嘧啶基，吡嗪基。
因此，當(dāng)A代表上述定義的C-R4基團(tuán)時，式(ⅠB)和(Ⅰ)化合物代表喹啉衍生物;而當(dāng)A代表氮原子時，式(ⅠB)和(Ⅰ)化合物代表噌啉衍生物。
本發(fā)明的具體目的是提供上面定義的并與式(ⅠC)一致的式(ⅠB)化合物，式(ⅠC)為
式中
R1a代表甲基，乙基，正丙基，正丙烯基，正丁基或丁烯基;
R2C和R3C可相同或不同，它們選自下列基團(tuán)-氫原子;
-囟原子;
-羥基;
-巰基，氰基，硝基，甲?；?，苯甲酰基，含多至6個碳原子的?；?，磺基;
-游離的或成鹽的羧基，由含多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基，四唑基;
-含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、烷氧基和烷硫基，苯基，萘基，芐基和苯硫基，所述基團(tuán)可由一個或多個相同或不同的選自下述的基團(tuán)取代囟原子，羥基，含多至4個碳原子的烷氧基，三氟甲基，氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，四唑基，異噁唑基，吡咯烷基，吡咯烷羰基和可由一個或多個基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)選自囟原子，羥基，含多至4個碳原子的烷基和烷氧基;
-氨基，單或二烷基氨基，氨甲?；?，吡咯基，嗎啉代，哌嗪基，吡咯甲基，嗎啉代甲基，哌嗪甲基，吡咯羰基，嗎啉代羰基，吡咯烷羰基，哌嗪羰基，所有哌嗪基的第二個氮原子上可由烷基或苯基取代，而所述烷基和苯基本身又可被一個或多個選自下述的基團(tuán)取代羥基，囟原子，硝基，含多至4個碳原子的烷基或烷氧基，三氟甲基，氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，四唑基和異噁唑基;
Aa代表氮原子或C-R4a基團(tuán)，其中R4a代表氫原子;含多至6個碳原子的?；?氰基;游離的或成鹽的羧基，或由含多至4個碳原子的烷基酯化的羧基;含多至6個碳原子并可被一個或多個選自羥基和囟原子的基團(tuán)取代的烷基;
X代表氧或硫原子;
R5a代表含多至4個碳原子的直鏈或支鏈二價亞烷基;
YC代表可被一個或多個選自下述基團(tuán)取代的苯基或聯(lián)苯基，所述基團(tuán)包括羥基;囟素;含多至4個碳原子的烷基和烷氧基;三氟甲基;氰基;硝基;游離的、成鹽的或酯化的羧基;四唑基;異！唑基;基團(tuán)-(CH2)P-SO2-ZC-R14C，其中P代表0和1，ZC代表-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-NH-基團(tuán)或一個單鍵，R14C代表下列基團(tuán)之一甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基、吡啶基、苯基、芐基、吡啶甲基、吡啶乙基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氫呋喃基、甲基四氫呋喃基;氨基或氨甲酰基，它們可被一個或多個選自上述-C(CH2)P-SO2-ZC-R14C定義的基團(tuán)取代;和含多至4個碳原子并可被取代的烷基和鏈烯基;
所有的上述基團(tuán)可被一個或多個選自下述的基團(tuán)取代囟原子，羥基，含多至4個碳原子的烷基、鏈烯基和烷氧基，三氟甲基，氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，或四唑基。
上述的式(ⅠC)化合物包括其所有可能的外消旋體、對映體和非對映體異構(gòu)體及其與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿形成的式(ⅠC)化合物鹽。
基團(tuán)-(CH2)m1-S(O)m2-Z′-R′14可代表下述基團(tuán)例如，其中(CH2)m1代表亞烷基如亞甲基、亞乙基、亞正丙基或亞正丁基;和R′14可代表上面定義的烷基或鏈烯基，或上面定義的芳基例如苯基、吡啶基、聯(lián)苯基、萘基或四唑基;R14代表的烷基或鏈烯基可被前面定義的芳基取代而形成芳烷基或芳烯基。
這些烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基如上所述，它們本身也可被取代。
就實例而言，不能一一列舉，僅列出下述部分實例-CH2-SO2-NH2，CH2-SO2-NH-C6H5，SO2-NH-CO-NH-CH3-，-SO2-NH-CO-NH-C6H5-，SO2-NH-CO-NH-CF3-，SO2-NH-CO-NH-烷基，-SO2-NH-CO-NH-tBu，-SO2-NH-CO-NH-CH2-C6H5，-SO2-NH-CO-NH-C6H5-Cl，SO2-NH-CO-NH-芳基，SO2-NH-CO-NH-四唑基，
，SO2-NH-CO-NH-CH＝CH-CH3，其中A和B可相同或不同，它們選自氫原子、苯基、吡啶基和嘧啶基;
;-SO2-NH-四唑基
-SO2-NH-SO2-四唑基;
-SO2-NH-SO2-NH2;-SO2-NH-SO2-NH(tBu);
-SO2-NH-SO2-tBu;
及下列不完全的實例，-NH-(烷基)，-NH-芳基，-NH-四唑基，-SO2-NH-CO2-烷基，SO2-NH-CO2-芳基，-SO2-NH-CO2-四唑基，-NH-CO-NH-芳基，-NH-CO-NH-四唑基，-CO2-NH-CO2-芳基，-CO2-NH-CO2-四唑基，CO2-NH-SO2-O-芳基-CO2-NH-SO2-N(alk)2，CO2-NH-SO2-NY1代表的芳基可被一個或多個下述基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自R2和R3代表的基團(tuán)，特別是基團(tuán)-NH-(CH2)m-SO2-Z-R14和-CO-NH-(CH2)m-SO2-Z-R14，其中基團(tuán)(CH2)m-SO2-Z-R14的定義同前。
例如以不完全的方式列舉下述基團(tuán)-NH-SO2-CH3，-NH-SO2-C6H5，-NH-SO2-CF3，-NH-CH2-SO2-NH-C6H5，-CO-NH-SO2-C2H5，-CO-NH-SO2-CH3，-CO-NH-SO2-CH2-C6H5.
本發(fā)明非常具體的目的是提供上述的并與式(Ⅰa)一致的式(ⅠB)、(Ⅰ)和(ⅠC)的化合物，式(Ⅰa)為
R1a代表甲基，乙基，正丙基，正丙烯基，正丁基或丁烯基;
R2a和R3a可相同或不同，它們選自下列基團(tuán)-氫原子;
-囟原子;
-羥基;
-巰基，氰基，硝基，甲?；郊柞；?，含多至6個碳原子的?；腔?
-游離的或成鹽的羧基，由含多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基，四唑基;
-含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基和烷硫基，苯基，萘基，芐基和苯硫基，所述基團(tuán)可由一個或多個相同或不同的選自下述的基團(tuán)取代囟原子，羥基，含多至4個碳原子的烷氧基，三氟甲基，氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，四唑基和異噁唑基，-氨基，單或二烷基氨基，氨甲?；?，吡咯基，嗎啉代，哌嗪基，吡咯甲基，嗎啉代甲基，哌嗪甲基，吡咯羰基，嗎啉代羰基，哌嗪羰基，所有哌嗪基的第二個氮原子上可由烷基或苯基取代，而所述烷基和苯基本身又可被一個或多個選自下述的基團(tuán)取代羥基，囟原子，硝基，含多至4個碳原子的烷基或烷氧基，三氟甲基，氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，四唑基和異噁唑基;
Aa代表氮原子或C-R4a基團(tuán)，其中R4a代表氫原子;含多至6個碳原子的?；?，氰基，游離的或成鹽的羧基，或由含多至4個碳原子的烷基酯化的羧基;含多至6個碳原子并可被一個或多個選自羥基和囟原子的基團(tuán)取代的烷基;
X代表氧或硫原子;
R5a代表含多至4個碳原子的直鏈或支鏈二價亞烷基;
Ya代表可被一個或多個選自下述基團(tuán)取代的苯基或聯(lián)苯基，所述基團(tuán)包括羥基;囟素;含多至4個碳原子的烷基和烷氧基;三氟甲基;氰基;硝基;游離的、成鹽的或酯化的羧基;四唑基;異噁唑基;
上述的式(Ⅰa)化合物包括其所有可能的外消旋體、對映體和非對映體異及其與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿形成的式(Ⅰa)化合物加成鹽。
本發(fā)明非常具體的目的是提供前述定義的式(ⅠD)化合物，其中D1、D2和至少D3和D4中的一個代表次甲基或亞甲基，它們可被選自RB、R2B和R3B的一個基團(tuán)取代;
R1代表甲基，乙基，正丙基，正丙烯基，正丁基，環(huán)丙基，游離的或酯化的羧基;
RB、R2B和R3B可相同或不同，它們選自下列基團(tuán)-氫原子;囟原子;
-巰基和烷硫基;
-含多至6個碳原子并可被一個或多個相同或不同的取代基取代的直鏈或支鏈烷基和鏈烯基，所述取代基選自囟原子，羥基，含1至4個碳原子的烷氧基，烷硫基，苯硫基，吡啶硫基，其中的烷基部分含1至4個碳原子，而且硫原子可被氧化成亞砜或砜的形式;氨基;單和二烷基氨基;吡咯烷基;嗎啉基;哌啶基;苯基;
-游離的或成鹽的羧基，或由含多至4個碳原子并可被取代的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基;
-苯基，吡啶基，吡咯烷基;
-吡咯烷羰基，嗎啉羰基，氨甲?；?，二烷基氨甲酰基，哌啶羰基;
A代表可被游離的或酯化的羰基取代的氮原子或基團(tuán)CH;
X代表氧原子或硫原子;
R5代表亞甲基;
Y代表可被一個或多個選自下述基團(tuán)取代的苯基或聯(lián)苯基，所述基團(tuán)包括氰基;游離的、成鹽的或酯化的羧基;四唑基和異噁唑基;
上述的式(ⅠD)化合物包括其所有的外消旋體、對映體和非對映體異構(gòu)體，以及其與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿形成的式(ⅠD)化合物加成鹽。
本發(fā)明的具體目的還包括提供上述的式(ⅠD)、(ⅠE)、(ⅠB)、(ⅠG)和(Ⅰ)化合物，其中RB或R1代表甲基，乙基，正丙基，正丙烯基，正丁基;
R2B和R3B或R2和R3可相同或不同，它們選自下列基團(tuán)-氫原子;
-巰基和烷硫基;
-含多至6個碳原子并可被一個或多個相同或不同的取代基取代的直鏈或支鏈烷基，所述取代基選自囟原子，氨基，單和二烷基氨基，吡咯烷基，嗎啉基，哌啶基;
吡咯烷基;嗎啉基;哌啶基;苯基;
-游離的或成鹽的羧基，或由含多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基;
-吡咯烷羰基，嗎啉羰基，氨甲?；?，二烷基氨甲酰基，哌啶羰基;
A代表氮原子或基團(tuán)CH;
X代表氧原子或硫原子;
R5代表亞甲基;
YB或Y代表可被一個或多個選自下述基團(tuán)取代的苯基或聯(lián)苯基，所述基團(tuán)包括氰基;游離的、成鹽的或酯化的羧基;四唑基;異噁唑基;
上述的式(ⅠD)、(ⅠE)、(ⅠB)、(ⅠG)和(Ⅰ)化合物包括其所有可能的外消旋體、對映體和非對映異構(gòu)體及其與無機(jī)和有機(jī)酸或其與無機(jī)和有機(jī)堿形成的式(ⅠD)、(ⅠE)、(ⅠB)、(ⅠG)和(Ⅰ)化合物的加成鹽。
在本發(fā)明的目的化合物中，非常特別值得提出的是下述的式(Ⅰ)化合物4′-[(3-丁基-1，4-二氫-4-氧代-1-喹啉基)-甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸;
4′-[(3-丁基-1，4-二氫-4-硫代-1-喹啉基)-甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸;
3-丁基-1-[(2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯基)-4-基)-甲基]-1，4-二氫-4-氧代-7-喹啉甲酸;
4′-[(3-丁基-1，4-二氫-8-溴代-4-氧代-1-喹啉基)-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸;
4′-[(3-丁基-1，4-二氫-7-(羥甲基)-4-氧代-1-喹啉基)甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸;
4′-[(3-丁基-1，4-二氫-4-氧代-7-[(1-吡咯烷基)-羰基]-1-喹啉基)-甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸;
4′-[(3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氫-4-氧代-1-[(1-喹啉基)甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸;
4′-[(3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氫-6-甲基-4-氧代-1-喹啉基)-甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸;
3-丁基，-1，4-二氫-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)-(1，1′-聯(lián)苯基)-4-基]甲基]-8-喹啉甲酸;
1，4-二氫-3-甲基-4-氧代-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)-(1，1′-聯(lián)苯基)-4-甲基]-8-喹啉甲酸;
1，4-二氫-3-乙基-4-氧代-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)-(1，1′-聯(lián)苯基)-4-基]甲基]-8-喹啉甲酸;
本發(fā)明的另一目的是提供制備上面定義的式(ⅠD)化合物的方法，其特征在于將式(ⅡD)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)得到式(ⅣD)化合物，然后將式(ⅣD)化合物環(huán)合，得式(ⅤD)化合物，式(ⅡD)為
式中D′1、D′2、D′3、D′4、R′B、R′2B和R′3B的定義分別與前述的D1、D2、D3、D4、RB、R2B和R3B的定義相同，且其中的反應(yīng)活性官能團(tuán)可用保護(hù)基保護(hù)，式(Ⅲ)為
式中R′1B和R′4的定義分別與前述的R1B和R4的定義相同，且其中的反應(yīng)活性官能團(tuán)可用保護(hù)基加以保護(hù)，alk代表含多至6個碳原子的烷基，式(ⅣD)為
式中D′1、D′2、D′3、D′4、R′B、R′1B、R′2B、R′3B、R′4和alk的定義同前，式(ⅤD)為
式中D′1、D′2、D′3、D′4、R′B、R′1B、R′2B、R′3B和R′4的定義同前;
或者將式(ⅥD)的化合物與式(ⅦD)的反應(yīng)，得到式(ⅧD)化合物，式(ⅧD)化合物經(jīng)受環(huán)合反應(yīng)得式(ⅨD)化合物，式(ⅥD)為
式中D′1、D′2、D′3、D′4、R′B、R′1B、R′2B和R′3B的定義同前，Hal代表囟原子，式(ⅦD)為式中R′1B的定義同前，式(ⅧD)為
式中D′1、D′2、D′3、D′4、R′B、R′1B、R′2B和R′3B的定義同前，式(ⅨD)為
式中D′1、D′2、D′3、D′4、R′B、R′1B、R′2B和R′3B的定義同前;如果需要，將式(ⅤD)化合物和式(ⅨD)化合物經(jīng)受氫化反應(yīng)，分別得到式(ⅤBD)化合物和式(ⅨBD)化合物，式(ⅤBD)和式(ⅨBD)為
式中D′1、D′2、D′3、D′4、R′B、R′1B、R′2B、R′3B和R′4的定義同前;如果需要，將式(ⅤD)、(ⅤBD)、(ⅨD)和(ⅨBD)化合物的氧代官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成硫代官能團(tuán)，并將它們與式(Ⅹ)化合物反應(yīng)，得到式(Ⅰ′D)化合物，式(Ⅹ)為式中Hal代表囟原子，R′5和Y′B的定義分別與前面R5和YB的定義相同，其中反應(yīng)活性官能團(tuán)可用保護(hù)基加以保護(hù)，式(Ⅰ′D)為
D′1、D′2、D′3、D′4、R′B、R′1B、R′2B、R′3B、R′4、R′5和Y′B的定義同前;A代表基團(tuán)C-R′4或氮原子和X的定義同前，其中
的式(Ⅰ′D)化合物必要時可遭受氫化反應(yīng)，以制備式(Ⅰ′D)中
的式(Ⅰ′D)化合物;
需要和必要時，上述的式(Ⅰ′D)化合物可以任何次序經(jīng)受下述的一個或多個反應(yīng)-將氧代官能團(tuán)C＝0轉(zhuǎn)變成硫代官能團(tuán)C＝S的反應(yīng);
-被保護(hù)的反應(yīng)活性官能團(tuán)上的保護(hù)基的消除反應(yīng);
-與無機(jī)或有機(jī)酸或者與無機(jī)或有機(jī)堿的成鹽反應(yīng)，以得到相應(yīng)的鹽;
-酸官能團(tuán)的酯化反應(yīng);
-酯官能團(tuán)皂化成酸官能團(tuán)的反應(yīng);
-烷氧基官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成羥基官能團(tuán)的反應(yīng);
-氰基官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成酸官能團(tuán)的反應(yīng);
-羧基官能團(tuán)還原成醇官能團(tuán)的反應(yīng);
-外消旋體的拆分;
得到的所述式(ⅠD)化合物包括其所有可能的外消旋體、對映體和非對映體異構(gòu)體。
于是，本發(fā)明的目的是提供制備前面定義的式(ⅠB)化合物的方法，其特征在于將式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，制得式(Ⅳ)化合物，然后將式(Ⅳ)化合物環(huán)合得式(Ⅴ)化合物，式(Ⅱ)為
式中R′2B和R′3B的定義分別與前述的R2B和R3B的定義相同，且其中的反應(yīng)活性官能團(tuán)可用保護(hù)基加以保護(hù)，式(Ⅲ)為
式中R′1和R′4的定義分別與前述的R1和R4的定義相同，且其中的反應(yīng)活性官能團(tuán)可用保護(hù)基加以保護(hù)，alk代表含多至6個碳原子的烷基，式(Ⅳ)為
式中R′1、R′2B、R′3B、R′4和alk的定義同前，式(Ⅴ)為
式中R′1、R′2B、R′3B和R′4的定義同前;或者將式(Ⅵ)化合物與式(Ⅶ)化合物反應(yīng)，制得式(Ⅷ)化合物，然后將式(Ⅷ)化合物環(huán)合，得到式(Ⅸ)化合物，式(Ⅵ)為
式中R′2B和R′3B的定義同前，Hal代表囟原子，式(Ⅶ)為式中R′1的定義同前，式(Ⅷ)為
式中R′1、R′2B和R′3B的定義同前，式(Ⅸ)為
式中R′1、R′2B和R′3B的定義同前;
如果需要，將式(Ⅴ)和(Ⅸ)化合物經(jīng)受氫化反應(yīng)，分別制得式(ⅤB)和式(ⅨB)化合物，式(ⅤB)和(ⅨB)為
必要時，可將式(Ⅴ)、(ⅤB)、(Ⅸ)和(ⅨB)化合物的氧代官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成硫代官能團(tuán)，然后與式(Ⅹ)化合物反應(yīng)，制得式(Ⅰ′B)化合物，式(Ⅹ)為式中Hal代表囟原子，R′5和Y′B的定義同前述R5和YB的定義，且其中的反應(yīng)活性官能團(tuán)可用保護(hù)基加以保護(hù)，式(Ⅰ′B)為
R′1、R′2B、R′3B、R′5和Y′B的定義同前，A代表基團(tuán)C-R′4，其中R′4的定義同前或代表氮原子，和X的定義同前;式(Ⅰ′B)中
的式(Ⅰ′B)的化合物，如果必要，可遭受氫化反應(yīng)，得到式(Ⅰ′B)中
的式(Ⅰ′B)化合物;需要和必要時，可將式(Ⅰ′B)化合物以任何順序經(jīng)受下列的一個或多個反應(yīng)-將C＝0氧化官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成C＝S硫代官能團(tuán)的反應(yīng);
-被保護(hù)的反應(yīng)活性官能團(tuán)上的保護(hù)基的消除反應(yīng);
-與無機(jī)或有機(jī)酸或者與無機(jī)或有機(jī)堿的成鹽反應(yīng)，以得到相應(yīng)的鹽;
-酸官能團(tuán)的酯化反應(yīng);
-酯官能團(tuán)皂化成酸官能團(tuán)的反應(yīng);
-烷氧基官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成羥基官能團(tuán)的反應(yīng);
-氰基官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成酸官能團(tuán)的反應(yīng);
-羧基官能團(tuán)還原成醇官能團(tuán)的反應(yīng);
-外消旋體的拆分;
得到的所述式(ⅠB)化合物包括其所有可能的外消旋體、對映體和非對映體異構(gòu)體。
在實施本發(fā)明的優(yōu)選條件中，上述的制備式(ⅠB)化合物的方法可按下述方式實施在溶劑(例如甲苯或醇類如乙醇，或者乙酸)存在并回流狀態(tài)下，將式(Ⅲ)的羰基衍生物與式(Ⅱ)化合物的游離氨基官能團(tuán)反應(yīng)可得到式(Ⅳ)化合物;此反應(yīng)也可不用溶劑，在脫水劑(如SiliporiteR)存在下或無脫水劑存在下將反應(yīng)混合物加熱至熔點溫度而實施反應(yīng)。
生成的式(Ⅳ)化合物環(huán)合成式(Ⅴ)化合物的反應(yīng)按下法進(jìn)行例如，將該化合物加熱至熔點溫度，或在溶劑(如氧化聯(lián)苯或苯和氧化聯(lián)苯混合物)存在下加熱至約100-250℃。
在銅鹽(如碘化銅)和催化劑(如鈀催化劑)存在下，將式(Ⅶ)化合物與式(Ⅵ)的囟素衍生物反應(yīng)可制得式(Ⅷ)化合物。
生成的式(Ⅷ)化合物環(huán)合成式(Ⅸ)化合物的反應(yīng)按下法進(jìn)行例如，通過亞硝酸鈉或鉀在酸性介質(zhì)(例如鹽酸)中直接得到的亞硝酸的作用。
可在專業(yè)人員公知的常用條件下于溶劑(如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸)中和在如氧化鉑、鈀/炭或銠/炭等催化劑存在下實施氫化，將式(Ⅴ)化合物和式(Ⅸ)化合物分別較變成式(ⅤB)化合物和式(ⅨB)化合物。
按照專業(yè)人員熟知的常用方法，例如采用Lawesson試劑或五硫化二磷于溶劑(如甲苯或醇類如乙醇)中回流，可將式(Ⅴ)、(ⅤB)、(Ⅸ)和式(ⅨB)化合物的氧化官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成硫代官能團(tuán)。
式(Ⅹ)化合物與式(Ⅴ)、(ⅤB)、(Ⅸ)或(ⅨB)化合物的游離胺官能團(tuán)反應(yīng)，制備式(Ⅰ′B)化合物可按下法實施例如，在弱堿(如碳酸鈉或鉀)存在下或在氫化鈉存在下于溶劑(如丙酮、乙醚或四氫呋喃)中回流。
也可將式(Ⅴ)、(ⅤB)、(Ⅸ)或(ⅨB)化合物的氧化官能團(tuán)先保護(hù)起來，然后通過簡單加熱與上述的式(Ⅹ)化合物的游離胺官能團(tuán)實施反應(yīng)。
式(Ⅹ)化合物加到式(Ⅴ)化合物的游離胺上生成式(Ⅰ′B)化合物，其中A代表上述定義的基團(tuán)＝C-R′4;式(Ⅹ)化合物加到式(Ⅸ)化合物的游離胺上得到式(Ⅰ′B)化合物，其中A代表氮原子。
式(Ⅹ)化合物也可與式(Ⅴ)、(ⅤB)、(Ⅸ)或(ⅨB)化合物的未保護(hù)的氧代官能團(tuán)反應(yīng)得到下式的式(A)化合物
在這一反應(yīng)中，按上述的條件，將式(Ⅴ)、(ⅤB)、(Ⅸ)或(ⅨB)化合物與式(Ⅹ)化合物反應(yīng)可得到式(Ⅰ′B)和(A)化合物的混合物。
將式(ⅠB)化合物氫化成式(Ⅰ′B)化合物的反應(yīng)按下法實施例如，按上述的把式(Ⅴ)和(Ⅸ)化合物分別氫化成式(ⅤB)和(ⅨB)化合物的同一方法實施。
根據(jù)R′1、R′2B、R′3B、R′5、A、Y′和X的定義范圍，得到的式(Ⅰ′B)化合物構(gòu)成或不構(gòu)成式(ⅠB)化合物。
特別要制備式(ⅠB)化合物，必要和必需時可將得到的式(Ⅰ′B)化合物經(jīng)受上述的一個或多個反應(yīng)。
在所述反應(yīng)中，氧代官能團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼倌軋F(tuán)的反應(yīng)可按上述方法實施。
必要時，上述的某些反應(yīng)化合物的各種反應(yīng)活官能團(tuán)可被保護(hù)。例如可用適宜的保護(hù)基將其含有的羥基、?；?、游離羧基或氨基和單烷基氨基加以保護(hù)。
將反應(yīng)活性官能團(tuán)保護(hù)的部分實例敘述如下-例如，可通過烷基如叔丁基、三烷基甲硅烷基、二氫吡喃、甲氧甲基或四氫呋喃基保護(hù)羥基;
-可通過例如乙?；?、三苯甲基、芐基、叔丁氧羰基，酞亞氨基或肽化學(xué)中的其它基團(tuán)保護(hù)氨基;
-可通過例如環(huán)狀的或非環(huán)狀的縮酮形式(如二甲基或二乙基縮酮或乙二氧基縮酮)保護(hù)?；?如甲酰基);
-上述化合物的酸官能團(tuán)，必要時可在1-乙基-3-(二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽存在下于二氯甲烷中室溫下用伯胺或仲胺酰胺化;
-酸官能團(tuán)也可以以易裂解酯(例如芐基酯或叔丁基酯，或肽化學(xué)中公知的酯)的形式加以保護(hù)。
這些保護(hù)基團(tuán)的消除是采用專業(yè)人員熟知的常用條件進(jìn)行的，值得注意的是采用酸(如鹽酸、苯磺酸或?qū)妆交撬幔姿峄蛉宜?進(jìn)行酸水解。
用肼消除酞酰亞氨基。在BF2，499，995號專利中列出了各種可采用的保護(hù)基團(tuán)。
必要時上述的化合物可以與無機(jī)酸或有機(jī)酸或者與無機(jī)堿或有機(jī)堿進(jìn)行成鹽反應(yīng)，特別是對任意的羧基官能團(tuán)的成鹽反應(yīng)。按照專業(yè)人員公知的常用方法可實施成鹽反應(yīng)。
如果必要，上述的化合物的羧基官能團(tuán)可遭受酯化反應(yīng)，按專業(yè)人員公知的常用方法實施。
如果必要，按專業(yè)人員公知的常用方法可將上述化合物的選擇的酯官能團(tuán)皂化成酸官能團(tuán)。值得注意的是在醇(如甲醇)介質(zhì)中用鹽酸或硫酸的酸水解或用例如碳酸鈉或碳酸鉀的堿水解。
必要時，采用專業(yè)人員熟知的常用條件，例如于溶劑(如二氯甲烷)中通過三溴化硼，或通過吡啶氫溴酸鹽或鹽酸鹽，也可通過在鹽酸水溶液或乙酸中回流，可將上述化合物的選擇的烷氧基官能團(tuán)(例如甲氧基)轉(zhuǎn)變成羥基官能團(tuán)。
必要時，采用專業(yè)人員熟知的常用條件，例如通過在酸性介質(zhì)(如硫酸、冰醋酸和水的混合物，這三種化合物最好是等比例的)或在碳酸鈉、乙醇和水混合物中回流進(jìn)行水解，可將上述化合物的選擇的氰基官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成羧酸官能團(tuán)。
如果必要，上述化合物的選擇的羧基或酯化的羧基官能團(tuán)可按專業(yè)人員公知的方法，特別是用氫化鋁鋰于溶劑(如四氫呋喃或二烷或乙醚)中被轉(zhuǎn)化成醇官能團(tuán)。
按常規(guī)方法拆分外消旋體混合物可制得式(ⅠB)化合物的選擇的光學(xué)活性體。
本發(fā)明的另一目的是提供制備式(ⅠB)化合物的方法，其特征在于將式(Ⅴ)、(ⅤB)、(Ⅸ)和(ⅨB)作為起始原料，并按前述的方法進(jìn)行制備。
本發(fā)明的目的也是提供制備式(Ⅴ)、(ⅤB)、(Ⅸ)和(ⅨB)化合物的方法，其特征在于以式(Ⅱ)化合物為起始原料，并按前述的方法實施反應(yīng)。
可按上述的制備式(ⅠB)化合物的相同條件進(jìn)行式(ⅠD)化合物的制備。應(yīng)該明白在上述涉及的式(ⅠB)化合物的制備中，式(Ⅱ)，(Ⅳ)，(Ⅴ)，(Ⅵ)，(Ⅷ)，(Ⅸ)，(ⅤB)，(ⅨB)和Ⅰ′B的化合物分別由式(ⅡD)，(ⅣD)，(ⅤD)，(ⅥD)，(ⅧD)，(ⅨD)，(ⅤBD);(ⅨBD)和(Ⅰ′D)的化合物代替，其定義同上。
同樣，本發(fā)明的目的是提供制備與式(ⅠE)化合物一致的上述的式(ⅠEB)化合物的方法，其中A代表基團(tuán)-C-R4E，其中R4E代表氫原子或可酯化的羧基，其特征在于將式(ⅡE)化合物與式(Ⅺ)化合物反應(yīng)，得到式(Ⅻ)化合物，式(ⅡE)為
式中R′B、R′2B和R′3B的定義分別與上述的RB、R2B和R3B的定義相同，其中選擇的反應(yīng)活性基團(tuán)可用保護(hù)基保護(hù);式(Ⅺ)為
式中R′1B的定義與上述的R1B的定義相同，其中選擇的反應(yīng)活性基團(tuán)可用保護(hù)基加以保護(hù)，alk和alk1可相同或不同，它們代表含多至6個碳原子的烷基，式(Ⅻ)為
式中R′B、R′1B、R′2B、R′3B和alk的定義同前;或者將式(ⅡF)化合物與上述的式(Ⅺ)化合物反應(yīng)，得到式(ⅩⅢ)化合物，式(ⅡF)為
式中R′B、R′2B和R′3B的定義同前;式(ⅩⅢ)為
式中R′B、R′1B、R′2B、R′3B、alk和alk1的定義同上;
將式(Ⅻ)和(ⅩⅢ)化合物轉(zhuǎn)變成式(ⅩⅣ)化合物，
式中R′B、R′1B、R′2B、R′3B、alk1、D5和D6的定義同前;必要時式(ⅩⅣ)化合物經(jīng)氫化得到式(ⅩⅤ)化合物，
式中D5、D6、R′B、R′1B、R′2B、R′3B和alk1的定義同前;必要時，將式(ⅩⅣ)和(ⅩⅤ)化合物經(jīng)受皂化反應(yīng)，然后遭受脫羧反應(yīng)，制得相應(yīng)的式(ⅩⅣ′)和(ⅩⅤ′)化合物，
如果必要，將式(ⅩⅣ)，(ⅩⅣ′)，(ⅩⅤ)和(ⅩⅤ′)化合物的氧代官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成硫代官能團(tuán)，然后與式(Ⅹ)化合物反應(yīng)，得到式(Ⅰ′EB)化合物，式(Ⅹ)為式中R′5和Y′B的定義分別與R5和Y的定義相同，其中選擇的反應(yīng)活性官能團(tuán)可用保護(hù)基加以保護(hù)，式(Ⅰ′EB)為
D5、D6、R′B、R′1B、R′2B、R′3B、R′5和Y′B的定義同前，AE代表C-R4E基團(tuán)，其中R4E代表氫原子或可酯化的羧基，X的定義同前;
必要時，式中
的式(Ⅰ′EB)化合物可經(jīng)氫化反應(yīng)，得到式中
的式(Ⅰ′EB)化合物;必要和必需時，式(Ⅰ′EB)化合物可按任何順序遭受下述的一個或多個反應(yīng)-將氧代官能團(tuán)C＝0轉(zhuǎn)變成硫代官能團(tuán)C＝S的反應(yīng);
-被保護(hù)的反應(yīng)活性官能團(tuán)上的保護(hù)基的消除反應(yīng);
-與無機(jī)或有機(jī)酸或者與無機(jī)或有機(jī)堿的成鹽反應(yīng)，以得到相應(yīng)的鹽;
-酸官能團(tuán)的酯化反應(yīng);
-酯官能團(tuán)皂化成酸官能團(tuán)的反應(yīng);
-烷氧基官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成羥基官能團(tuán)的反應(yīng);
-氰基官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成酸官能團(tuán)的反應(yīng);
-羧基官能團(tuán)還原成醇官能團(tuán)的反應(yīng);
-外消旋體的拆分;
得到的所述式(ⅠEB)化合物包括其所有可能的外消旋體、對映體和非對映體異構(gòu)體。
在本發(fā)明的優(yōu)選條件中，上述的制備式(ⅠEB)化合物的方法可按下述方法進(jìn)行按上述的由式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物反應(yīng)制備式(Ⅳ)化合物的條件，可分別由式(ⅡE)和(Ⅺ)化合物制得式(Ⅻ)化合物，和由式(ⅡF)和(Ⅺ)化合物制得式(ⅩⅢ)化合物。
在250-350℃下，例如于導(dǎo)熱姆或石蠟中加熱，可由式(Ⅻ)和(ⅩⅢ)化合物制得式(ⅩⅣ)化合物。由式(Ⅻ)化合物制得的式(ⅩⅣ)化合物，其中D6代表氮原子，D5代表由選自R′B、R′2B和R′3B基團(tuán)取代的次甲基;由式(ⅩⅢ)化合物制得的式(ⅩⅣ)化合物，其中D5代表氮原子，D6代表上述的次甲基。
將式(ⅩⅣ)化合物氫化成式(ⅩⅤ)化合物的反應(yīng)可按上述的將式(Ⅴ)化合物氫化成式(ⅤB)化合物或?qū)⑹?Ⅸ)化合物氫化成式(ⅨB)化合物的條件實施。用專業(yè)人員公知的常用條件可進(jìn)行將式(ⅩⅤ)化合物脫羧成式(ⅩⅤ′)化合物的反應(yīng)，值得注意的方法是在堿(如氫氧化鈉或鉀)存在下將該酯皂化，然后酸化，并于溶劑(如導(dǎo)熱姆)中在大約150-250℃下加熱。
按將式(Ⅹ)化合物加成到式(Ⅴ)、(ⅤB)、(Ⅸ)或(ⅨB)化合物上制備式(Ⅰ′B)化合物的條件，將式(Ⅹ)化合物加成到式(ⅩⅤ)和(ⅩⅤ′)化合物上，得到式(Ⅰ′EB)化合物。
必要時可按上述的將式(Ⅰ′B)化合物經(jīng)受相應(yīng)反應(yīng)、制備式(ⅠB)化合物的條件，使式(Ⅰ′EB)化合物經(jīng)受類似的反應(yīng)，以制備式(ⅠEB)化合物。
上述的式(ⅠD)、(ⅠE)、(ⅠB)、(ⅠG)和(Ⅰ)化合物及其與酸的加成鹽顯示出實用的藥理學(xué)性質(zhì)。
本發(fā)明化合物對血管緊張肽Ⅱ受體具有拮抗作用，因此，它們是血管緊張素Ⅱ作用特別是血管收縮作用的值得注意的抑制劑，同時具有肌細(xì)胞水平的營養(yǎng)作用。
本發(fā)明的某些化合物還具有拮抗內(nèi)皮受體的作用，因此它們是值得注意的內(nèi)皮血管收縮作用的拮抗劑。
式(ⅠD)、(ⅠE)、(ⅠB)、(ⅠG)和(Ⅰ)化合物還具有改善識別功能的作用。
本發(fā)明化合物的上述性質(zhì)確定了它們在治療中的用途。本發(fā)明的另一目的是提供作為藥物的上述式(ⅠD)、(ⅠE)、(ⅠB)、(ⅠG)和(Ⅰ)化合物及它們所有可能的外消旋異構(gòu)體或光學(xué)活性異構(gòu)體和它們與藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的加成鹽。
本發(fā)明的具體目的是提供作為藥物的上面定義的并與式(ⅠC)一致的式(ⅠB)化合物，式(ⅠC)為
R1a代表甲基，乙基，正丙基，正丙烯基，正丁基或丁烯基;
R2C和R3C可相同或不同，它們選自下列基團(tuán)-氫原子;
-囟原子;
-羥基;
-巰基，氰基，硝基，甲?；郊柞；嘀?個碳原子的?；腔?
-游離的或成鹽的羧基，由含多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基，四唑基;
-含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、烷氧基和烷硫基，苯基，萘基，芐基和苯硫基，所有的上述基團(tuán)可由一個或多個相同或不同的選自下述的基團(tuán)取代囟原子，羥基，含多至4個碳原子的烷氧基，三氟甲基，氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，四唑基，異噁唑基，吡咯烷基，吡咯烷羰基和可由一個或多個下述基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)選自囟原子，羥基，含多至4個碳原子的烷基和烷氧基;
-氨基，單或二烷基氨基，氨甲?；?，吡咯基，嗎啉代，哌嗪基，吡咯甲基，嗎啉代甲基，哌嗪甲基，吡咯羰基，嗎啉代羰基，吡咯烷羰基，哌嗪羰基，所有哌嗪基的第二個氮原子上可由烷基或苯基取代，而所述烷基和苯基本身又可被一個或多個選自下述的基團(tuán)取代羥基，囟原子，硝基，含多至4個碳原子的烷基或烷氧基，三氟甲基，氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，四唑基和異噁唑基;
Aa代表氮原子或C-R4a基團(tuán)，其中R4a代表氫原子;含多至6個碳原子的?；?氰基;游離的或成鹽的羧基，或由含多至4個碳原子的烷基酯化的羧基;含多至6個碳原子并可被一個或多個選自羥基和囟原子的基團(tuán)取代的烷基;
X代表氧或硫原子;
R5a代表含多至4個碳原子的直鏈或支鏈二價亞烷基;
YC代表可被一個或多個選自下述基團(tuán)取代的苯基或聯(lián)苯基，所述基團(tuán)包括羥基;囟素;含多至4個碳原子的烷基和烷氧基;三氟甲基;氰基;硝基;游離的、成鹽的或酯化的羧基;四唑基;異噁唑基;基團(tuán)-(CH2)P-SO2-ZC-R14C，其中P代表0和1，ZC代表-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-NH-基團(tuán)或一個單鍵，R14C代表下列基團(tuán)之一甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基、吡啶基、苯基、芐基、吡啶甲基、吡啶乙基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氫呋喃基、甲基四氫呋喃基;氨基或氨甲酰基，它們可被一個或多個選自上述-C(CH2)P-SO2-ZC-R14C定義的基團(tuán)取代;和含多至4個碳原子并可被取代的烷基和鏈烯基;
所有的上述基團(tuán)可被一個或多個選自下述的基團(tuán)取代囟原子，羥基，含多至4個碳原子的烷基、鏈烯基和烷氧基，三氟甲基，氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，或四唑基。
上述的式(ⅠC)化合物包括其所有可能的外消旋體、對映體和非對映體異及其與藥學(xué)上可接受的無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿形成的式(ⅠC)化合物加成鹽。
本發(fā)明更具體的目的是提供作為藥物的相應(yīng)于下式(Ⅰ′a)的上述式(Ⅰ)化合物
式中
R1a代表甲基，乙基，正丙基，正丙烯基，正丁基或丁烯基;
R2a和R3a可相同或不同，它們選自下列基團(tuán)-氫原子;
-囟原子;
-羥基;
-巰基，氰基，硝基，甲?；?，苯甲酰基，含多至6個碳原子的?；腔?
-游離的或成鹽的羧基，由含多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基，四唑基;
-含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基和烷硫基，苯基，萘基，芐基和苯硫基，所述基團(tuán)可由一個或多個相同或不同的選自下述的基團(tuán)取代囟原子，羥基，含多至4個碳原子的烷氧基，三氟甲基，氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，四唑基和異噁唑基;
-氨基，單或二烷基氨基，氨甲酰基，吡咯基，嗎啉代，哌嗪基，吡咯甲基，嗎啉代甲基，哌嗪甲基，吡咯羰基，嗎啉代羰基，哌嗪羰基，所有的哌嗪基的第二個氮原子上可由烷基或苯基取代，而所述烷基和苯基本身又可被一個或多個選自下述的基團(tuán)取代羥基，囟原子，硝基，含多至4個碳原子的烷基或烷氧基，三氟甲基，氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，四唑基和異噁唑基;
Aa代表氮原子或C-R4a基團(tuán)，其中R4a代表氫原子，含多至6個碳原子的酰基，氰基，游離的或成鹽的羧基，或由含多至4個碳原子的烷基酯化的羧基;含多至6個碳原子并可被一個或多個選自羥基和囟原子的基團(tuán)取代的烷基;
X代表氧或硫原子;
R5a代表含多至4個碳原子的直鏈或支鏈二價亞烷基;
Ya代表可被一個或多個選自下述基團(tuán)取代的苯基或聯(lián)苯基，所述基團(tuán)包括羥基;囟素;含多至4個碳原子的烷基和烷氧基;三氟甲基;氰基;硝基;游離的、成鹽的或酯化的羧基;四唑基;異噁唑基;
上述的式(Ⅰ′a)化合物包括其所有可能的外消旋體、對映體和非對映體異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿形成的式(Ⅰ′a)化合物加成鹽。
本發(fā)明非常具體的目的是提供作為藥物的前述定義的式(ⅠD)化合物，其中D1、D2和至少D3和D4中的一個代表次甲基或亞甲基，它們可被選自RB、R2B和R3B的一個基團(tuán)取代;
R1代表下述的一個基團(tuán)甲基，乙基，正丙基，正丙烯基，正丁基，環(huán)丙基，游離的或酯化的羧基;
RB、R2B和R3B可相同或不同，它們選自下列基團(tuán)-氫原子;
-囟原子;
-巰基和烷硫基;
-含多至6個碳原子并可被一個或多個相同或不同的取代基取代的直鏈或支鏈烷基和鏈烯基，所述取代基選自囟原子，羥基，含1至4個碳原子的烷氧基，烷硫基，苯硫基，吡啶硫基，其中的烷基部分含1至4個碳原子，而且硫原子可被氧化成亞砜或砜的形式;氨基;單和二烷基氨基;吡咯烷基;嗎啉基;哌啶基;苯基;
-游離的或成鹽的羧基，或由含多至4個碳原子并可被取代的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基;
-苯基，吡啶基，吡咯烷基;
-吡咯烷羰基，嗎啉羰基，氨甲?；?，二烷基氨甲酰基，哌啶羰基;
A代表可被游離的或酯化的羧基取代的氮原子或基團(tuán)CH;
X代表氧或硫原子;
R5代表亞甲基;
Y代表可被一個或多個選自下述基團(tuán)取代的苯基或聯(lián)苯基，所述基團(tuán)包括氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基;四唑基和異噁唑基;
上述的式(ⅠD)化合物包括其所有的外消旋體、對映體和非對映體異構(gòu)體，以及其與藥學(xué)上可接受的無機(jī)和有機(jī)酸或無機(jī)和有機(jī)堿形成的式(ⅠD)化合物加成鹽。
本發(fā)明更具體的目的是提供作為藥學(xué)上可接受的上述的式(ⅠB)化合物，其中R1代表正丁基，R2和R3可相同或不同，它們選自下列基團(tuán)-氫原子;
-巰基和烷硫基;
-含多至6個碳原子并可被一個或多個相同或不同的取代基取代的直鏈或支鏈烷基，所述取代基選自囟原子，羥基，氨基，單和二烷基氨基;吡咯烷基;嗎啉基;哌啶基;
-游離的或成鹽的羧基，或由含多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基;
-吡咯烷羰基，嗎啉羰基，氨甲?；?，二烷基氨甲酰基，哌啶羰基;
A代表氮原子或基團(tuán)CH;
X代表氧原子或硫原子;
R5代表亞甲基;
Y代表可被一個或多個選自下述基團(tuán)取代的苯基或聯(lián)苯基，所述基團(tuán)包括氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基;四唑基和異噁唑基;
上述的式(ⅠB)化合物包括其所有可能的外消旋體、對映體和非對映體異構(gòu)體，及其與藥學(xué)上可接受的無機(jī)和有機(jī)酸或無機(jī)和有機(jī)堿形成的式(ⅠB)化合物鹽。
本發(fā)明更具體的目的是提供作為藥物的下文實施例中描述的化合物和特別值得注意的下列的式(Ⅰ)化合物4′-[(3-丁基-1，4-二氫-4-氧代-1-喹啉基)-甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸;
4′-[(3-丁基-1，4-二氫-4-硫代-1-喹啉基)-甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸;
3-丁基-1-[(2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯基)-4-基)-甲基]-1，4-二氫-4-氧代-7-喹啉甲酸;
4′-[(3-丁基-1，4-二氫-8-溴代-4-氧代-1-喹啉基)-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸;
4′-[(3-丁基-1，4-二氫-7-(羥甲基)-4-氧代-1-喹啉基)甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸;
4′-[(3-丁基-1，4-二氫-4-氧代-7-[(1-吡咯烷基)-羰基]-1-喹啉基)-甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸;
4′-[(3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氫-4-氧代-1-[(1-喹啉基)甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸;
4′-[(3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氫-6-甲基-4-氧代-1-喹啉基)-甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸;
3-丁基，-1，4-二氫-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)-(1，1′-聯(lián)苯基)-4-基]甲基]-8-喹啉甲酸;
1，4-二氫-3-甲基-4-氧代-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)-(1，1′-聯(lián)苯基)-4-甲基]-8-喹啉甲酸;
1，4-二氫-3-乙基-4-氧代-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)-(1，1′-聯(lián)苯基)-4-基]甲基]-8-喹啉甲酸;
以及上述化合物與藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽。
本發(fā)明的目的藥物可用于治療血管舒縮能力改變的心血管疾病心肌梗死，心機(jī)能不全，腎機(jī)能不全，心絞痛，腦血管痙攣，雷諾氏病，動脈高血壓，及缺血引起的其它疾病。本發(fā)明的目的藥物也可用于治療青光眼，動脈粥樣硬化，氣喘和各種類型的內(nèi)臟痙攣，以及用作神經(jīng)元保護(hù)物質(zhì);也可用于預(yù)防后成血管細(xì)胞的再狹窄。
它們也可用于治療某些胃腸疾病和婦科病，特別是用于松弛子宮。
本發(fā)明目的藥物也可用于治療記憶和識別功能紊亂，焦慮，抑郁，老年性癡呆和Alzheimer氏病。
本發(fā)明還涉及含有至少一種上述的藥物作為活性成分的藥用組合物。
這些藥用組合物可以通過口腔或直腸途徑或通過非腸道途徑給藥，還可以局部用于皮膚和粘膜。
本發(fā)明組合物可以是固體或液體，并以目前人體用藥所采用的各種制劑形式提供，例如普通片劑或糖衣片劑，膠囊，粒劑，栓劑，注射劑，油膏，軟膏和氣霧劑，所述制劑按常規(guī)方法制備。將活性成分與藥用組合物中常用的賦形劑混合，所述賦形劑包括例如，滑石粉，阿拉伯膠，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，可可脂，水或非水載體，動物或植物脂肪，石蠟衍生物，乙二醇，各種潤濕劑，分散劑或乳化劑及防腐劑。
使用劑量可隨所用的化合物、受治病人、和病情而變。常用劑量成人每天為1-100mg，口服給藥。
式(ⅡD)、(Ⅱ)、(ⅡE)、(ⅡF)、(Ⅲ)、(ⅥD)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅹ)和(Ⅺ)的起始化合物可以買到，但也可按專業(yè)人員公知的常用方法制得。
在可買到的式(Ⅱ)化合物中，值得提到的是R′2和R′3中之一代表氨基的某些式(Ⅱ)化合物，如間-氨基苯甲酸甲酯，該化合物是LANCASTAR公司銷售的一種產(chǎn)品，可以買到。
作為能夠買到的其它式(Ⅱ)化合物，值得提到的是R′2和R′3中之一代表硝基的某些式(Ⅱ)化合物，例如鄰-硝基苯胺，該化合物是UCB公司銷售的一個產(chǎn)品，可以買到。
可提及的式(ⅡD)起始化合物，例如，下式化合物
它是由Columbia公司出售的;下式化合物
由Aldrich公司銷售。
作為式(ⅡE)和(ⅡF)的起始化合物，可列舉的是
這兩個化合物由Aldrich公司銷售。
式(Ⅲ)化合物可構(gòu)成由甲?；宜嵫苌孽?。
在文獻(xiàn)描述的上述式(Ⅲ)化合物的制備實例中，特別值得提到的是下列參考文獻(xiàn)J.Hel.Chem.20，P.623-628(1983);
Liebigs Ann.Chem.697，P.62-68(1966).
式(Ⅵ)和(ⅥD)化合物特別能構(gòu)成鄰-囟代苯胺。
在文獻(xiàn)描述的上述式(Ⅵ)和(ⅥD)化合物的制備實例中，特別值得一提的是下述參考文獻(xiàn)Ann.Chim.1962，52，P.727式(Ⅶ)化合物特別可構(gòu)成乙炔衍生物。
在文獻(xiàn)描述的上述式(Ⅶ)化合物的制備實例中，特別值得提出的參考文獻(xiàn)是J.Am.Chem.Soc.1937，59，P.1490文獻(xiàn)描述了式(Ⅹ)化合物的制備實例，特別是可參見US4，880，804或EP0，253，310中所述。
上述的某些式(Ⅹ)化合物的制備方法包括將碘代苯甲酸甲酯與碘甲苯作用，反應(yīng)可在例如銅粉存在下于大約100-300℃下進(jìn)行，得到式(ⅩC)化合物
如果必要，可通過專業(yè)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)方法或上述方法，例如酸或堿水解，將該酯化的羧基變成游離羧基。然后用專業(yè)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法例如在四氯化碳中通過N-溴代琥珀酰亞胺作用將其甲基溴代。
作為式(Ⅺ)的起始化合物，可提出的是例如
它們可按下述反應(yīng)制得
可參見J.Het.Chem.20，P.623(1983);另外，下式的草酰丙酸二乙酯由Aldrich公司銷售(J.of Het.Chem.20 p.623，1983)
作為新的工業(yè)產(chǎn)品，特別是作為制備式(ⅠD)、(ⅠE)、(ⅠB)、(ⅠG)和(Ⅰ)化合物必需的中間體化合物，提供式(ⅣD)、(Ⅳ)、(ⅤD)、(Ⅴ)、(ⅨD)、(Ⅸ)、(ⅤBD)、(ⅤB)、(ⅨBD)、(ⅨB)、(Ⅻ)、(ⅩⅣ)和(ⅩⅤ)化合物也是本發(fā)明的目的。
本發(fā)明的一個目的是應(yīng)用式(F)的化合物制備藥物，式(F)如下
式中
R1B代表氫原子，含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基，含3-7個碳原子的環(huán)烷基，所有這些基團(tuán)可被取代，酰基，氰基，游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基;
R2B和R3B可相同或不同，它們代表a)氫原子，囟原子，下列基團(tuán)之一羥基，巰基，氰基，硝基，磺基，甲?；郊柞；?，含多至12個碳原子的?；坞x的、成鹽的或酯化的羧基，含3至7個碳原子的環(huán)烷基，含多至12個碳原子的酰氧基;
b)含有多至6個碳原子并可被取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基或烷硫基;
c)芳基、芳烷基、芳烯基、芳氧基或芳硫基，其中的烷基和烯基部分是含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基和烯基，而芳基、芳烷基、芳烯基或芳硫基的芳基部分是含五或六個環(huán)原子的單環(huán)基團(tuán)或含八至十個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，它們可含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可被取代;
d)下式的基團(tuán)
式中R6B和R7B或者R8B和R9B可相同或不同，它們代表-氫原子;
-含多至6個碳原子的烷基或鏈烯基，它們可被一個或多個選自囟原子和羥基的基團(tuán)取代;
-含2至6個碳原子的烷基或鏈烯基，并由含多至6個碳原子的烷氧基取代;
-芳基或芳烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈并含多至6個碳原子，芳基部分是含5個或6個環(huán)原子的單環(huán)或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)，所述芳環(huán)可含有一個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，并可被一個或多個下述基團(tuán)取代;囟原子，羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6個碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基和?；坞x的、成鹽的或酯化的羧基，-(CH2)m1-S(O)m2-Z-R14基團(tuán)，其中m1代表整數(shù)0至4，m2代表整數(shù)0至2，和-Z-R14代表-NH2，或者Z代表基團(tuán)-N-(R15)、-N(R15)-CO-、-N(R15)-CO-N-(R16)-或單鍵，R14代表可被取代的烷基、烷氧基、鏈烯基或芳基，R15和R16可相同或不同，它們代表氫原子或上述的R14;
或者R6B和R7B或R8B和R9B與它們相連的氮原子分別形成含5個或6個環(huán)原子的單環(huán)基團(tuán)或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)可含一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可被一個或多個下述基團(tuán)取代囟原子，羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6個碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基和?；?，游離的、成鹽的或酯化的羧基;
或者R8B和R9B可相同或不同，代表含多至6個碳原子由羧酸衍生的?；?
e)上述的基團(tuán)-(CH2)m1-S(O)m2-Z-R14X代表氧或硫原子;
A代表氮原子或C-R4基團(tuán)，其中R4的定義同R1，顯然，當(dāng)A代表氮原子或CH基團(tuán)時，R1并不代表氫原子;
R5代表含多至4個碳原子的直鏈或支鏈二價亞烷基;
YB代表基團(tuán)-Y1B-B-Y2B，其中Y1B代表含5或6個環(huán)原子的單環(huán)芳基或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)可含有一個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，并可被一個或多個選自R2B或R3B代表的基團(tuán)所取代;
B代表Y1B和Y2B間的一個單鍵，或下述二價基團(tuán)之一-CO-，-NH-CO-，-CO-NH-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，其中n代表0至4;
Y2B代表當(dāng)B代表單鍵時，Y2B代表氫原子，囟原子，羥基，氰基，硝基，三氟甲基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，四唑基或異噁唑基;或者當(dāng)B為定義的任意基團(tuán)時，Y2B可與Y1B相同或不同，它代表Y1B定義的基團(tuán)，上述的式(F)化合物包括其所有可能的外消旋體、對映體和非對映體，以及其與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿形成的式(F)化合物的加成鹽。
上述化合物制備的藥物用于治療動脈高血壓、心機(jī)能不全、腎機(jī)能不全，和預(yù)防后成血管細(xì)胞的再狹窄;或者治療某些胃腸道疾病或婦科病;或者治療記憶和識別機(jī)能失調(diào)，焦慮，抑郁，老年性癡呆和Alzheimer氏病。
本發(fā)明的具體目的是上述的用途，其特征在于式(ⅠD)和(F)化合物用于制備藥物，以治療動脈高血壓、心機(jī)能不全、腎機(jī)能不全，和預(yù)防后成血管細(xì)胞的再狹窄，以及治療各種類型的血管痙攣。
本發(fā)明非常具體的目的是上述的用途，其特征在于將式(ⅠD)和(F)化合物用于制備藥物，以治療記憶和識別機(jī)能失調(diào)、焦慮、抑郁、老年性癡呆和Alzheimer氏病。
本發(fā)明更具體的目的是上述的用途，其特征在于式(ⅠD)和(F)化合物相當(dāng)于上面定義的式(ⅠE)、(ⅠB)、(ⅠG)、(Ⅰ)、(ⅠC)和(Ⅰa)化合物。
下述實施例解釋本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
制備實施例13-丁基-1H-喹啉酮按下述方法制得實施例1用的起始原料。
步驟A2-丁基-3-氧代丁二酸二乙酯將13.55ml草酸二乙酯加入乙醇鈉(由2.3g鈉和150ml乙醇在40℃攪拌1小時，然后蒸去溶劑而得)和100ml乙醚的混懸液中，加熱回流15分鐘，稍冷卻后加入50ml乙酸乙酯，回流下攪拌3小時，然后在30-35℃下攪拌16小時。加入50ml水，分出水相，用乙醚洗兩次后用2N鹽酸酸化，用乙醚提取3次，先用水、然后用飽和氯化鈉溶液洗有機(jī)相，干燥，蒸發(fā)至干，得9.5產(chǎn)物，用于下步反應(yīng)。
步驟B2-丁基-3-(苯氨基)-2-丁烯二酸二乙酯將1g苯胺與2.65g上述步驟1制得的產(chǎn)物和150mg siliporteRNK10混合，于75℃攪拌3天，冷卻反應(yīng)混合物，并于硅膠上層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯，9∶1)，得1.55g期望的產(chǎn)物。
IR(CHCl3)
步驟C3-丁基-4-羥基-2-喹啉甲酸乙酯和3-丁基-1，4-二氫-4-氧代-2-喹啉甲酸乙酯將2.5g上述步驟B得到的產(chǎn)物和30ml二苯基醚的混合物于250℃加熱浴上加熱30分鐘，降至室溫，分離，用戊烷洗，得1.82g期望的產(chǎn)物。
IR(CHCl3)
步驟D3-丁基-1，4-二氫-4-氧代-2-喹啉甲酸將1.8g上述步驟C得到的酯和25ml 1N碳酸鈉溶液于60℃加熱1小時，冷卻，用1N鹽酸酸化，過濾，水洗殘余物，于60℃減壓下干燥，得1.58g期望的產(chǎn)物。
NMR60MHz(D.M.S.O.)ppmCH3-CH2-CH2-CH2- 0.89(t)C-C-C-C 1.39(m)C-C-C-C- 2.78H6和H77.30(t)-7.63(t)H5和H87.80(d)-8.08(d)流動質(zhì)子 11.64步驟E3-丁基-4(1H)-喹啉酮將1.55g步驟D制得的產(chǎn)物和10ml二苯基醚的混合物于250℃加熱30分鐘，冷卻，過濾，用戊烷洗殘余物，減壓干燥，得1.17g產(chǎn)物，將其溶于80ml乙醇中，在活性炭存在下回流處理15分鐘，于hyflosupercel上過濾，蒸發(fā)乙醇至干，殘余物溶入戊烷中，過濾，用戊烷洗滌，于50℃減壓干燥，得971mg目標(biāo)產(chǎn)物。
IR(CHCl3)(酮、醇互變異構(gòu)體混合物)
實施例14-(3-丁基-1，4-二氫-4-氧代喹啉甲基)芐腈將2.3g制備實施例1步驟E得到的產(chǎn)物混懸于50ml丙酮中，加入3.3g活化的碳酸鉀，攪拌10分鐘后加入4.7g 4-溴芐腈，然后加熱回流4小時，蒸去丙酮，殘余物溶于100ml水中，用乙酸乙酯提取，用氯化銨飽和溶液洗提取液，干燥，蒸發(fā)至干，得4.1g期望的產(chǎn)物，經(jīng)硅膠層析(洗脫液二氯甲烷/甲醇，98∶2)，得3.3g目標(biāo)化合物，m.p.＝168℃。
IR(CHCl3)
實施例24-[(3-丁基-1，4-二氫-4-氧代-1-喹啉基)甲基]苯甲酸將0.5g實施例1制得的產(chǎn)物、8ml乙醇和1.6ml 5N碳酸鈉溶液攪拌下回流4小時，冷卻至0℃，用濃鹽酸酸化，在0℃攪拌一夜，分離，用水洗，干燥，蒸發(fā)至干，得0.48g產(chǎn)物，于20ml乙醇中重結(jié)晶，得275mg目標(biāo)產(chǎn)物，m.p.＝224℃按C21H21NO3＝335.41分析計算值C%75.20 H%6.31 N%4.17測定值75.3 6.3 4.1IR(CHCl3)無C＝N酸OH型吸收復(fù)雜
實施例34′-[(3-丁基-1，4-二氫-4-氧代-1-喹啉基)甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸甲酯以4.02g制備實施例1步驟E制得的產(chǎn)物為起始原料，用5.52g碳酸鉀和6.2g溴甲基-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸甲酯(按EP0253310號方法制備)，按實施例1的方法，經(jīng)硅膠層析(洗脫液二氯甲烷/甲醇，98∶2)后得8g目標(biāo)產(chǎn)物。
IR(CHCl3)
實施例44′-[(3-丁基-1，4-二氫-4-氧代-1-喹啉基)甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸用0.48g實施例3得到的產(chǎn)物按實施例2的方法反應(yīng)，于乙醇中重結(jié)晶后得0.240g目標(biāo)產(chǎn)物，m.p.＝214℃。
元素分析C27H25NO3＝411.51計算值C%78.8 H%6.12 N%3.403測定值78.7 6.1 3.4IR(CHCl3)OH/NH區(qū)吸收復(fù)雜
實施例54′-[(3-丁基-1，4-二氫-4-硫代-1-喹啉基)甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸甲酯將400mg實施例3制得的產(chǎn)物溶于20ml甲苯中，加入210mg Lawesson試劑，加熱回流1.5小時，將混合物注入100ml水中，用乙酸乙酯提取，水洗提取液，干燥，過濾，蒸發(fā)至干，得0.6g期望的產(chǎn)物，經(jīng)硅膠層析[洗脫液二氯甲烷/丙酮，98∶2)后，得0.42g目標(biāo)產(chǎn)物，m.p.158℃。
IR(CDCL3)C＝0酯 1724cm-1共軛系統(tǒng) 1616cm-1+ 1602cm-1芳環(huán) 1548cm-11499cm-1實施例64′-[(3-丁基-1，4-二氫-4-硫代-1-喹啉基)甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸按實施例2的方法，用400mg實施例5得到的產(chǎn)物和15ml濃碳酸鈉液，制得0.35g粗產(chǎn)物，m.p.＞260℃。
元素分析C27H25NO2S＝427.57計算值C%75.85 H%5.89 N%3.27 S%7.5測定值75.7 5.8 3.2 7.5IR(Nujol)酸OH區(qū)吸收
制備實施例73-丁基-5-(甲硫基)-4-(1H)-喹啉酮步驟A2-丁基-3-[[(3-甲硫基)苯基]氨基]-2-丁烯二酸二乙酯將4.3g制備實施例1步驟A制得的產(chǎn)物和2ml 3-甲基巰基苯胺溶于100ml甲苯中，加入50mg對甲苯磺酸，回流下攪拌4小時，除去生成的水，蒸發(fā)至干，殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫液含30%己烷的二氯甲烷)，得5.1g期望的產(chǎn)物，m.p.55℃。
IR(CDCL3)
步驟B3-丁基-1，4-二氫-5-(甲硫基)-4-氧-2-喹啉甲酸乙酯將1g步驟A得到的產(chǎn)物于250℃加熱45分鐘，冷卻后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(洗脫液二氯甲烷)，得700mg目標(biāo)產(chǎn)物，m.p.80℃。
IR(CDCL3)NH 3330cm-1(F)C＝O 1743cm-11707(F)C＝O+ 1610cm-1C＝C+ 1596cm-11559cm-1芳環(huán) 1530cm-1
步驟C3-丁基-1，4-二氫-5-(甲硫基)-4-氧代-2-喹啉甲酸鹽酸鹽將0.63g上述步驟B制得的產(chǎn)物于10ml 1N碳酸鈉液中回流下攪拌2小時，混合物注入冰冷卻的水中，用濃鹽酸酸化，分離，用水洗，干燥，并混懸于100ml乙酸乙酯中，得495mg目標(biāo)產(chǎn)物，m.p.240℃。
IR(Nujol)
步驟D3-丁基-5-(甲硫基)-4-(1H)-喹啉酮將390g步驟C得到的產(chǎn)物于260℃加熱5分鐘，得300mg目標(biāo)產(chǎn)物，m.p.144℃。
IR(CHCL3)
實施例74′-[[3-丁基-1，4-二氫-5-(甲硫基)-4-氧代-1-喹啉基]甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸甲酯按實施例1的方法，采用1.1g制備實施例7步驟D中得到的產(chǎn)物，1.63g 4-溴甲基-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸甲酯(按EP0253310方法制得)和1.2g碳酸鈉，反應(yīng)后經(jīng)硅膠層析(洗脫液乙酸乙酯/己烷，5∶5)，得270mg目標(biāo)產(chǎn)物。NMR光譜(CDCl3)250MHzCH3-(CH2)2-CH2-C- 0.91(t)CH3-CH2-CH2-CH2-C- 1.36(m)CH3-CH2-CH2-CH2-C- 1.58(m)CH3-(CH2)2-CH2-C- 2.56(m)SCH32.37(s)N-CH＝C 7.47(s)N-CH2-C6H45.99(o)CO2-CH33.57(o)7.04-7.21(dl)芳環(huán) 7.25-7.83(m)(6H)8.44(dd)(1H)實施例84′-[(3-丁基-1，4-二氫-5-(甲硫基)-4-氧代-1-喹啉基]甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸將270mg實施例7制得的產(chǎn)物、5ml 5N碳酸鈉溶液和5ml乙醇的混合物回流下攪拌2小時后注入水中，用磷酸氫鈉酸化，乙酸乙酯提取，水洗提取液，干燥，蒸發(fā)至干，殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫液二氯甲烷/甲醇，9∶1)，得到的產(chǎn)物在5ml乙酸乙酯和5ml異丙醚中成糊狀，這樣得90mg目標(biāo)產(chǎn)物。m.p.155℃。
元素分析C28H27NO3S＝457.60計算值C%73.5 H%5.95 N%3.06 S%7.00
測定值73.5 5.8 3.2 6.8IR(CHCl3)
制備實施例93-丁基-1，4-二氫-4-氧代-7-喹啉甲酸甲酯步驟A2-丁基-3-[[(3-甲氧羰基)苯基]氨基]-2-丁烯二酸二乙酯將3.02g間-氨基苯甲酸甲酯和4.9g制備實施例1步驟A制得的2-丁基-3-氧代丁二酸二乙酯溶于100ml甲苯中，加入20mg對甲苯磺酸，回流下攪拌約4小時，蒸發(fā)至干，殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫液乙酸乙酯/己烷，2∶8)，得6.5g目標(biāo)產(chǎn)物。
IR(CHCl3)
步驟B3-丁基-1，4-二氫-4-氧代-2，7-喹啉二羧酸2-乙基酯7-甲基酯按制備實施例7步驟B的方法以6g上述步驟A制得的產(chǎn)物為原料，經(jīng)硅膠層析(洗脫液乙酸乙酯/己烷，4∶6)后，得1.8g目標(biāo)產(chǎn)物，m.p.210℃。
IR(CHCl3)
步驟C3-丁基-1，4-二氫-4-氧代-2，7-喹啉二羧酸按制備實施例7步驟C的方法，用1.8g上述步驟B得到的產(chǎn)物制得了1.27g目標(biāo)產(chǎn)物，m.p.260℃。
IR(Nujol)OH/NH吸收區(qū) Max 3385cm
步驟D3-丁基-1，4-二氫-4-氧代-2，7-喹啉甲酸按制備實施例7步驟D的方法，用1.23g上述步驟C得到的產(chǎn)物，制得了1g目標(biāo)化合物，m.p.260℃。
IR(Nujol)OH/NH 區(qū)復(fù)雜吸收
步驟E3-丁基-1，4-二氫-4-氧代-7-喹啉甲酸甲酯將重氮甲烷加入上述步驟D制備的產(chǎn)物的二氯甲烷溶液中，直至黃色不變?yōu)橹?，用乙酸破壞過量的重氮甲烷，蒸干，得目標(biāo)化合物。
實施例93-丁基-1-[[2′-(甲氧羰基)-(1，1′-聯(lián)苯基)-4-基]甲基]-1，4-二氫-4-氧代-7-喹啉甲酸甲酯按實施例1的方法，用220mg上述制備實施例步驟E制得的產(chǎn)物和285mg 4-溴甲基-(1，1-聯(lián)苯基)-2-甲酸甲酯(按EP0253310方法制得)為原料，經(jīng)硅膠層析(洗脫液二氯甲烷/乙腈，87∶13)，得目標(biāo)化合物340mg。
IR(CHCl3)
實施例103-丁基-1-[[2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯基)-4-基]甲基]-1，4-二氫-4-氧代-7-喹啉甲酸按實施例2的方法，用290mg實施例9制得的產(chǎn)物和5ml 5N碳酸鈉溶液，制得了210mg目標(biāo)化合物，m.p.＞260℃。
元素分析C28H25NO5＝455.515
計算值C%73.83 H%5.53 N%3.07測定值73.7 5.5 3.0IR(Nujol)OH/NH一般吸收
制備實施例113-丁基-7-羥基甲基-4-(1H)-喹啉酮將240mg制備實施例9步驟E制得的產(chǎn)物溶于50ml四氫呋喃中，加入35mg氫化鋰鋁，室溫下攪拌30分鐘，加入含10%水的四氫呋喃，然后加入50ml水，用乙酸乙酯提取，水洗提取液，干燥，蒸發(fā)至干，經(jīng)硅膠層析(洗脫液二氯甲烷/甲醇，9∶1)得170mg目標(biāo)化合物。
m.p.200℃。
IR(Nujol)無C＝0酯吸收OH/NH區(qū)復(fù)雜吸收
實施例114′-[[3-丁基-1，4-二氫-7-(羥甲基)-4-氧代-1-喹啉基]甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸甲酯按實施例1的方法，用160mg上述制備的產(chǎn)物和260mg 4-溴甲基-(1，1′)聯(lián)苯基-2-甲酸甲酯(按EP0253310方法制得)為原料，經(jīng)硅膠層析(洗脫液二氯甲烷/甲醇，95∶5)，得280mg目標(biāo)產(chǎn)物。m.p.140℃。
IR(CHCl3)
實施例124′-[[3-丁基-1，4-二氫-7-(羥甲基)-4-氧代-1-喹啉基]甲基]-(1，1′-聯(lián)基)-2-甲酸按實施例2的方法，用280mg實施例11制得的產(chǎn)物和5ml 1N碳酸鈉溶液，用含50%水的乙醇重結(jié)晶，得200mg目標(biāo)產(chǎn)物，m.p.212℃。
元素分析C28H27NO4＝441.5計算值C%76.17 H%6.16 N%3.17測定值76.4 6.0 3.1IR(CHCl3)OH/NH一般吸收
制備實施例133-丁基-4-羥基噌啉步驟A2-(1-己炔基)苯胺將4.4g 2-碘苯胺溶于100ml三乙胺中，先加入32mg碘化銅和140mg雙(三苯基膦)氯化鈀，然后加入2.3ml 1-己炔，室溫下攪拌15小時，蒸發(fā)至干，殘余物溶于乙醚中，濾除不溶物，用乙醚洗，濾液蒸發(fā)至干，殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯，9∶1)，得3.27g目標(biāo)產(chǎn)物。
IR(CHCl3)
步驟B3-丁基-4-羥基噌啉將3.2g步驟A制備的產(chǎn)物于0℃混懸于100ml濃鹽酸中，于0℃下將由2g亞硝酸鈉和60ml水構(gòu)成的溶液加入，于0℃下攪拌1.5小時，然后于100℃攪拌1小時，冷卻反應(yīng)混合物，將其注入100ml冰水中，分離，用水洗，將濕的粗品溶于100ml水中，用濃氫氧化銨堿化，分離，用水洗，于70℃干燥，得1.47g目標(biāo)產(chǎn)物，m.p.180℃。
IR(Mujol)NH/OH區(qū)有吸收
實施例134-[[3-丁基-1，4-二氫-4-氧代-1-噌啉基]甲基]芐腈用406mg制備實施例13步驟B制得的產(chǎn)物、430mg 4-溴甲基芐腈和830mg碳酸鉀，按實施例1的方法，經(jīng)硅膠層析(洗脫液二氯甲烷/甲醇，98∶2)后，得460mg目標(biāo)化合物，m.p.180℃。
IR(CHCl3)無OH吸收共軛C＝N 2233cm-1
實施例144-[[3-丁基-1，4-二氫-4-氧代-1-噌啉基]甲基]苯甲酸用400mg實施例13得到的產(chǎn)物和4ml 5N碳酸鈉溶液，按實施例2的方法，制得400mg期望的化合物，m.p.220℃，于乙腈(50ml)中重結(jié)晶，得270mg純化合物，m.p.220℃。
元素分析C20H20N2O3＝336.393計算值C%71.41 H%5.99 N%8.33測定值71.3 6.0 8.3IR(Nujol)無C＝N吸收
實施例154′-[[3-丁基-1，4-二氫-4-氧代-7-[(1-吡咯烷基)羰基]-1-喹啉基]甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸甲酯步驟A3-丁基-1，4-二氫-4-氧代-7-[(1-吡咯烷基)羰基]喹啉將1.52g制備實施例9步驟D制得的產(chǎn)物混懸于100ml四氫呋喃中，加入0.65ml吡咯烷，冷卻至0℃，相繼加入1ml三乙胺、100ml二氯甲烷、1g羥基苯并三唑和1.82g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，在室溫下攪拌3小時，加入冰水，用0.1N鹽酸酸化至pH5-6，水洗有機(jī)相，干燥，蒸發(fā)至干，殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫液二氯甲烷/甲醇，9∶1)，得1.8g目標(biāo)化合物。
IR(CHCl3)
步驟B4′[[3-丁基-1，4-二氫-4-氧代-7-[(1-吡咯烷基)羰基]-1-喹啉基]甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸甲酯用500mg上述步驟A制得的產(chǎn)物按實施例3的方法，制得0.675g目標(biāo)產(chǎn)物，m.p.191℃(從異丙醚中得到)。
IR(CHCl3)
實施例164′[[3-丁基-1，4-二氫-4-氧代-7-[(1-吡咯烷基)羰基]-1-喹啉基]甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸用1.1g實施例15制得的產(chǎn)物，按實施例2的方法，于乙醇中重結(jié)晶后，得0.67g目標(biāo)產(chǎn)物，m.p.260℃。
IR(Nujol)OH/NH吸收區(qū)有吸收
元素分析C32H32N2O4＝508.62計算值C%75.57 H%6.34 N%5.51測定值75.4 6.2 5.3制備實施例174-[[3-丁基-8-溴-4-喹啉基]氧基]-甲基苯步驟A2-丁基-3-[[2-溴苯基)氨基]-2-丁烯二酸二乙酯將5g溴代苯胺、7.9g 2-丁基-3-氧代丁二酸二乙酯、100ml甲苯和100mg對甲苯磺酸于回流下攪拌4小時，蒸發(fā)至干，殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫液二氯甲烷/己烷，6∶4)，得7.2g目標(biāo)化合物。
IR(CHCl3)
步驟B3-丁基-1，4-二氫-8-溴-4-氧代-2-喹啉甲酸乙酯用7g步驟A制備的產(chǎn)物為原料，按制備實施例7步驟B的方法，經(jīng)硅膠層析(洗脫液二氯甲烷)，得6.3g目標(biāo)化合物。
步驟C3-丁基-1，4-二氫-8-溴-4-氧代-2-喹啉甲酸用6.3g上述步驟B制備的產(chǎn)物為原料，按制備實施例7步驟C的方法，制得6g目標(biāo)化合物，m.p.220℃。
步驟D3-丁基-8-溴-4-(1H)-喹啉酮用6g上述步驟C制備的產(chǎn)物為原料，按制備實施例7步驟D的方法，制得3.4g目標(biāo)化合物，m.p.172℃。
步驟E4-[(3-丁基-8-溴-4-喹啉基]氧基]-甲基苯將2g上述步驟D制得的產(chǎn)物溶于100ml丙酮中，與1ml芐基溴和2g碳酸鈉一起回流攪拌5小時，經(jīng)硅膠層析(洗脫液二氯甲烷)，得2.12g目標(biāo)化合物。
實施例174′-[(3-丁基-1，4-二氫-8-溴代-4-氧代-1-喹啉基]甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸乙酯將500mg制備實施例17步驟E制得的產(chǎn)物和500mg溴甲基-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸甲酯于130℃反應(yīng)15小時，經(jīng)硅膠層析(洗脫液二氯甲烷/甲醇)后，得490mg目標(biāo)化合物。
實施例184′-[(3-丁基-1，4-二氫-8-溴-4-氧代-1-喹啉基]甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸用300mg實施例17制得的產(chǎn)物，10ml 1N碳酸鈉溶液和5ml乙醇，按實施例2的方法，制得了120mg目標(biāo)化合物，m.p.180℃(乙酸乙酯中重結(jié)晶)。
元素分析C27H24NO3Br＝490.45計算值C%66.13 H%4.93 N%2.86 Br%16.29
測定值66.4 4.9 2.8 16.2
制備實施例194-[[2-丁基-4-喹啉基)-氧基]甲基]甲苯步驟A3-氧代庚酸乙酯將27.3g氫化鈉(50%油分散體，用乙烷洗3次)混懸于250ml乙醚中，加入碳酸乙酯(70.8g)的乙醚(50ml)溶液，攪拌10分鐘，加入30g己酮，回流2小時，加入含有12ml乙醇的乙醚溶液35ml，冷卻至0℃，加入由36ml乙酸和300ml水組成的溶液，再加入12ml飽和碳酸氫鈉溶液，用乙醚提取，水洗提取液，干燥，過濾，減壓蒸發(fā)至干，得100g油狀物，在2毫巴壓力下于70℃蒸餾，得32.5g目標(biāo)產(chǎn)物。
步驟B3-(苯氨基)-2-庚烯酸乙酯在5g活化的siliporite存在下將17.9g苯胺和45g步驟A制得的3-氧代庚酸乙酯攪拌48小時，反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠層析(洗脫液己烷/乙酸酯，95∶5)，得28.7g目標(biāo)化合物。
步驟C2-丁基-4(1H)-喹啉酮將28.7g步驟B制得的化合物溶于60ml二苯基醚中，于250℃加熱45分鐘，冷卻，在400ml戊烷中成糊狀，分離，用戊烷洗，得16.95g期望的產(chǎn)物，m.p.140℃。
步驟D4-[[(2-丁基-4-喹啉基)氧基]甲基]甲苯將3g步驟C制得的產(chǎn)物，2.8ml芐基溴，4.1g碳酸鉀和70ml丙酮于攪拌下加流5小時，注入100ml水中，用乙酸乙酯提取，經(jīng)硅膠層析(洗脫液二氯甲烷/甲醇，95∶5)，得3.2g目標(biāo)化合物。
IR(CHCl3)
無OH吸收
實施例194′-[(2-丁基-1，4-二氫-4-氧代-1-喹啉基)甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸甲酯將1g制備實施例19步驟D制得的4-[(2-丁基-4-喹啉基)氧基]甲基苯和1.4g 4-溴甲基-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸甲酯于130℃加熱15小時，經(jīng)硅膠層析后得1.3g目標(biāo)產(chǎn)物。
實施例204′-[(2-丁基-1，4-二氫-4-氧代-1-喹啉基)甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸用實施例19制得的產(chǎn)物為原料，用3ml 1N碳酸鈉液，按實施例2的方法，于二甲基甲酰胺中重結(jié)晶，得155mg目標(biāo)產(chǎn)物，m.p.＞260℃。
元素分析C27H25NO3＝411.48計算值C%78.80 H%6.12 N%3.4測定值78.6 6.0 3.3
制備實施例213-丁基-1，4，5，6，7，8-六氫-4-氧代-1-喹啉將1g制備實施例1步驟E制得的產(chǎn)物加入60ml甲醇中，加入約10mg氧化物，在200毫巴壓力下氫化，室溫下攪拌3小時后再加入10mg氧化鉑，在200毫巴氫氣壓力下攪拌16小時，過濾，蒸發(fā)，經(jīng)色譜層析(洗脫液二氯甲烷/甲醇，98∶2)，得0.6g目標(biāo)產(chǎn)物。
實施例21 A4′-[(3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氫-4-氧代-1-喹啉基)甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸甲酯和B4′-[[(3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氫-4-喹啉基)氧基]甲基-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸甲酯將0.4g制備實施例21得到的產(chǎn)物加入10ml無水丙酮中，加入0.52g碳酸鉀和0.6g溴甲基-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸甲酯，加熱回流過夜，注入100ml水中，水相用3×50ml乙酸乙酯提取，將提取液干燥，蒸發(fā)至干，經(jīng)色譜層析(二氯甲烷/甲醇，98∶2)后，得0.45g目標(biāo)產(chǎn)物A和0.15g產(chǎn)物B。
IR(CHCl3)產(chǎn)物A
IR(CHCl3)產(chǎn)物B
實施例224′-[(3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氫-4-氧代-1-喹啉基)甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸將0.43g實施例21制得的產(chǎn)物A溶于10ml 1N碳酸鈉溶液中，于60℃加熱1小時，在約40℃下攪拌一夜，慢慢加入冰醋酸至產(chǎn)物結(jié)晶析出，攪拌1小時，分離，先用水先，再用乙醚洗，并于80ml乙醇中重結(jié)晶，得0.310g目標(biāo)產(chǎn)物，m.p.260℃。
IR(Nujol)
用實施例21得到的產(chǎn)物B為原料，按上述相同的條件，制得4′-[((3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氫-4-氧-1-喹啉基)氧基)甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸制備實施例23步驟A3-丁基-4-羥基-2，6-喹啉二甲酸2-乙基酯6-甲基酯a)2-丁基-3-[(4-(甲氧羰基)苯基)氨基]-2-丁烯二酸二乙酯將27.8g 4-氨基苯甲酸甲酯和47g 2-丁基-3-氧代丁二酸二乙酯混和，并加入2g活化的siliporiteR，于60℃攪拌30小時，經(jīng)色譜層析(洗脫液己烷/乙酸乙酯，95∶5)，得目標(biāo)產(chǎn)物。
b)3-丁基-4-羥基-2，6-喹啉二甲酸2-乙酯6-甲酯將70g 上述a)制得的產(chǎn)物與70ml導(dǎo)熱姆(DOWTHERM)混合，在250℃下加熱30分鐘，冷卻，在乙醚中成糊，分離，得45g目標(biāo)產(chǎn)物，m.p.160℃。
IR(CHCl3)
步驟B3-丁基-4-羥基-6-喹啉甲酸
a)3-丁基-1，4-二氫-4-羥基-2，6-喹啉二甲酸將40g步驟A制得的產(chǎn)物加入150ml濃碳酸鈉溶液中，加入15ml乙醇，于80℃加熱4小時，加入100ml冰和水混合物，用逍鹽酸酸化，分離，水洗，干燥，得24g目標(biāo)產(chǎn)物，m.p.260℃。
b)3-丁基-4-羥基-6-喹啉甲酸將24g上述a)制得的產(chǎn)物加入350ml導(dǎo)熱姆中，于250℃加熱5小時，冷卻至室溫，在乙醚中成糊狀，分離，殘余物用水洗，干燥，得17.8g產(chǎn)物，m.p.260℃。
步驟C3-丁基-6-羥甲基-4(1H)-喹啉將3g上述步驟B制得的產(chǎn)物加入800ml四氫呋喃中，加入1.8g四氫化鋰鋁，在室溫下攪拌約5小時，加入給5ml四氫呋喃/水(80∶20)溶液，慢慢加入二酒石酸鹽溶液，過濾，沉淀用四氫呋喃洗，干燥，得2.5g目標(biāo)產(chǎn)物。m.p.260℃。
IR (nujol)C＝O 1638cm-1共軛體系 1620cm-1芳環(huán) 1568cm-11550cm-11508cm-11490cm-1
步驟D3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氫-6-甲基-4-(1H)-喹啉(1)和[3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氫-6-羥甲基-4-(1H)-喹啉(2)]將0.5g上述步驟C制得的產(chǎn)物溶于100ml甲醇中，加入10mg氧化鉑，在約300毫巴壓力下氫化約24小時，過濾，用甲醇洗，濾液蒸發(fā)，干燥，經(jīng)色譜層析(洗脫液二氯甲烷/甲醇，95∶5)，得0.47g產(chǎn)物(1)，m.p.約260℃。
IR (nujol(1))
實施例23(A)4′-[(3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氫-6-甲基-4-氧代-1-喹啉基)甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸甲酯，及(B)4′-[(丁基-1，4，5，6，7，8-六氫-6-甲基-4-喹啉基)氧基)甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸甲酯按實施例21的方法，將0.45g上述制備實施例23步驟D制得的產(chǎn)物(A)溶于20ml無水丙酮中，加入0.55g碳酸鉀和0.61g溴甲基-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸甲酯，加熱回流3小時，注入100ml水中，水相用乙酸乙酯(3×50ml)提取，將有機(jī)相干燥，蒸發(fā)，經(jīng)色譜層析(洗脫液二氯甲烷/甲醇，95∶5)，得0.58g目標(biāo)產(chǎn)物(A)，0.1g產(chǎn)物(B)。
IR(CHCl3，產(chǎn)物A)
實施例244′-[(3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氫-6-甲基-4-氧代-1-喹啉基)甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸按實施例22的方法，將0.4g實施例23產(chǎn)物(即A)溶于10ml 2N碳酸鈉溶液中，在約60℃攪拌過夜，冷卻至室溫，用冰醋酸酸化，傾倒去液體，于2N鹽酸溶液中成糊狀，分離，干燥，于50ml乙醇/水混合物(49∶1)重結(jié)晶得0.22g目標(biāo)化合物，m.p.255℃。
-也可用實施例23制得的產(chǎn)物(B)為原料，按上述用實施例23產(chǎn)物(A)制備實施例24化合物的相同條件，可制得4′-[[3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氫-6-甲基-4-喹啉基)氧基]甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸。
-也可用制備實施例23步驟D制得的產(chǎn)物(2)為原料，按用上述步驟D制得的產(chǎn)物(1)為原料制備實施例23化合物的相同方法，可制備產(chǎn)物(A1)4′-[[3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氫-6-羥甲基-4-氧代-1-喹啉基)甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸甲酯;和(B1)4′-[(3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氫-6-羥甲基-4-喹啉基)氧基]甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸甲酯。
-用上述的產(chǎn)物(A1)和(B1)為原料，按制備實施例24化合物的方法，可分別制得4′-[(3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氫-6-羥甲基-4-氧代-1-喹啉基)甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸，和4′-[[3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氫-6-羥甲基-4-喹啉基)氧基]甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸。
下述的實施例25-52的化合物解釋本發(fā)明而不是限制本發(fā)明，這些化合物相應(yīng)于上述定義的式(ⅠB)，其中X代表氧原子，R1代表正丁基，R5-Y代表下式基團(tuán)，
和R2、R3、R4及M的定義如下表中所示。
按上述實施例描述的方法制得了實施例25-52的化合物。
下表示出實施例26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50和52化合物的熔點和元素分析結(jié)果
下表列出的化合物是實施例53-128化合物，這些化合物相應(yīng)于下式所示化合物
式中A、B和C的定義和在環(huán)上的位置(即5，6，7或8位)列于下表中;L代表數(shù)字1，2，3，4，5，6，7，8或9，這些數(shù)字具有下述定義-數(shù)字1-6代表下式的聯(lián)苯基
其中數(shù)字1相應(yīng)于L1代表-CH＝CH-CO2CH3;
數(shù)字2相應(yīng)于L1代表-CH＝CH-COOH;
數(shù)字3相應(yīng)于L1代表-CO2CH3;
數(shù)字4相應(yīng)于L1代表-CO2H;
數(shù)字5相應(yīng)于L1代表由三苯甲基成鹽的四唑基;
數(shù)字6相應(yīng)于L1代表四唑基
數(shù)字7相應(yīng)于L1代表基團(tuán)-SO2-NH-CO-NH-CH2-CH＝CH2;
-數(shù)字8和9代表下式的苯基
其中數(shù)字8相應(yīng)于L2代表-CH2-CO2CH3;
數(shù)字9相應(yīng)于L2代表-CH2-CO2H;
K的定義如下表中所示;和
在表頭標(biāo)明為“N”那一列中，前者用字母Q表示，后者用字母TQ表示。
表中化合物按相同于前述的那些方法制得?！癿.p.℃”指的是產(chǎn)物的熔點。
在本發(fā)明范圍內(nèi)制得的前述式(Ⅰ)化合物中，非常特別值得提出的是下述由實施例129-146中制得的化合物
按上述的方法可制得與上述實施例131-138相似的化合物，其中喹啉酮環(huán)上8位的氮原子位于7位，而7位的取代基位于8位。這些化合物構(gòu)成實施例139-146。
實施例147藥物組成按下列配方制得片劑實施例10化合物 10mg完成片劑的賦形劑 加至 100mg賦形劑包括乳糖、滑石粉、淀粉、硬脂酸鎂等。
藥理學(xué)結(jié)果1)血管緊張素Ⅱ受體試驗采用由大鼠肝臟獲得的新鮮膜，將該組織放于Polytron中在50mM pH為7的三羥甲基氨基甲烷緩沖液存在下研磨，研磨之后在3000g離心三次，每次15分鐘，將中間的沉淀物溶于pH7.4的三羥甲基氨基甲烷緩沖液中。
將最后的沉淀混懸于pH7.4的培養(yǎng)緩沖液[三羥甲基氨基甲烷20mM，NaCl 135mM，KCl 10mM，葡萄糖 5mM，MgCl210mM，苯甲基磺酰氟0.3mM，桿菌肽素0.1mM(0.2%小牛白蛋白血清)]中。
將上述的樣品以2ml的整倍數(shù)分裝于溶血管中，加入125Ⅰ血管緊張素Ⅱ(25，000DPM/每試管)和受試化合物。(受試化合物首先在3×10-5M的濃度測定3次)。當(dāng)試驗化合物取代與受體特異性結(jié)合的放射活性大于50%時，按7個濃度范圍再進(jìn)行試驗，以測得與受體特異性結(jié)合的放射活性抑制50%時化合物的濃度。此法測得50%抑制濃度。
通過加入歐洲專利0253310號中實施例94化合物(10-5M，重復(fù)三次)可測得非特異性結(jié)合。沉淀在25℃培養(yǎng)150分鐘，放到0℃的水浴中5分鐘，真空抽濾，用pH7.4三羥甲基氨基甲烷緩沖液沖洗，在閃爍氚存在下計數(shù)放射活性。
結(jié)果以50%抑制濃度(IC50)直接表示，即取代與研究的受體結(jié)合的特異放射活性的50%所需的受試化合物濃度(單位是nM)。結(jié)果列于下表
2)對離體門靜脈血管緊張素Ⅱ拮抗活性性顯示將雄性Wistar大鼠(IFFA Credo france)斷頭處死后移出門靜脈，在室溫下迅速放入生理溶液(見下文)中。將約1mm長的門靜脈管安放于具有獨立部分的浴器中，所述獨立部分中含有下述的生理溶液其組成是(單位mM)NaCl 118.3;KCl 4.7;MgSO41.2;KH2PO41.2;NaHCO325;葡萄糖11.1;CaCl22.5。該溶液保持在37℃，并用含95%O2和5%CO2混和氣氧化，應(yīng)用的最初壓力為1g，門靜脈管被靜置60-90分鐘。為了防止自發(fā)的收縮，往培養(yǎng)浴器中加入戊脈安(1.10-6M)。
靜置期結(jié)束時，往培養(yǎng)浴中加入血管緊張素Ⅱ(Ciba血管緊張肽)3.10-8M，讓其與門靜脈接觸1分鐘。每30分鐘重復(fù)一次上述操作。在用血管緊張素的兩次刺激之間，將門靜脈洗3或4次。在用血管緊張素進(jìn)行新的一次刺激之前15分鐘加入受試化合物。由于采用逐漸增加的化合物濃度，因此可計算出IC50(對血管緊素的反應(yīng)產(chǎn)生50%抑制時的化合物濃度)，此濃度的單位是nM，結(jié)果列于下表中
3)對去髓大鼠的血管緊張素拮抗活性試驗對雄性Sprague-Dawley大鼠(250-350g)腹膜內(nèi)注射戊巴比安鈉(60mg/kg)進(jìn)行麻醉。將肝素處理過的導(dǎo)管(PE50)插入動物的左頸總動脈，并與壓力計算器(Gould壓力處理器)相連接，通過Gould壓力傳感器記錄動脈舒張壓。
將一導(dǎo)管插入動物的右頸靜脈，以注射受試化合物。
將動物放于呼吸控制下呼吸，并將肺胃神經(jīng)左右對稱切開，然后將大鼠去髓。
在足夠長的穩(wěn)定期后，按下述方法進(jìn)行化合物對血管緊張素Ⅱ(Ciba血管緊張肽)的拮抗研究
1.連續(xù)3次注射血管緊張素Ⅱ(0.75mg/kg)(每次間隔15分鐘)，使得到的壓力反應(yīng)具有重現(xiàn)性和穩(wěn)定性。
2.在保持15分鐘以給予血管緊張素Ⅱ時，在給血管緊張素Ⅱ前5分鐘注射試驗化合物。
在有拮抗劑存在下血管緊張素Ⅱ?qū)ρ獕旱挠绊懕硎緸閱为毥o予血管緊張素Ⅱ?qū)ρ獕河绊懙陌俜謹(jǐn)?shù)。于是測得化合物對所研究的影響抑制50%的劑量。
對照為動物自身對照。結(jié)果列于下表中
4)被動的回避試驗
將雄性小鼠(CD，Charles River)(體重25-30g)放于一盒子的照亮部分中，該盒子具有兩個室，兩室間開一孔聯(lián)系(F.Barzaghi和G.Giuliani，Brit.J.Pharmacol.待發(fā)表)。
當(dāng)小鼠從照亮部分進(jìn)入黑暗部分時，小孔關(guān)閉，小鼠的爪子立刻遭電擊懲罰，經(jīng)受此過程的小鼠學(xué)會記住這種懲罰。的確，如果重新將小鼠放回照亮部分，它不會再通過該孔再進(jìn)入黑暗部分。
為了讓小鼠健忘，在上述學(xué)習(xí)過程之前15分鐘用東莨菪鹼(0.7mg/kg I.P.)處理動物;本發(fā)明化合物口服給予小鼠，劑量為0.1;0.25;1;2.5;10;25;100;250;1000μg/kg。
每一劑量用10-50只動物。
上述處理后24小時，采用上述學(xué)習(xí)過程所用的相同方法評價本發(fā)明化合物的抗健忘作用。
動物回到暗室的時間(限制在180移內(nèi))作為評價參數(shù)。
在相同的實驗條件下，對照動物用一次失誤40-50秒的時間進(jìn)入。
而給予本發(fā)明化合物的動物，其潛伏時間明顯增加，劑量/反應(yīng)曲線呈鈴形。
結(jié)果表示為相應(yīng)于對照組潛伏時間增加的百分?jǐn)?shù)，其結(jié)果如下
勘誤表 CPCH92602權(quán)利要求
1.制備下式(ID)化合物的方法
D1、D2、D3和D4可相同或不同，它們分別代表氮原子，次甲基或亞甲基，并可被選自RB、R2B和R3B的基團(tuán)取代，應(yīng)當(dāng)理解為在多數(shù)情況下D1、D2、D3和D4中的兩個代表氮原子；R1B代表氫原子，含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基，含3-7個碳原子的環(huán)烷基，上述所有基團(tuán)可以被取代，或者代表?；?，氰基，游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基；RB、R2B和R3B可相同或不同，它們代表a)氫原子，囟原子，下列基團(tuán)之一羥基，巰基，氰基，硝基，磺基，甲?；郊柞；?，含多至12個碳原子的?；?，游離的、成鹽的或酯化的羧基，含3至7個碳原子的環(huán)烷基，含多至12個碳原子的酰氧基；b)含有多至6個碳原子并可被取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基或烷硫基；c)芳基、芳烷基、芳烯基、芳氧基或芳硫基，其中的烷基和烯基部分是含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基和烯基，而芳基、芳烷基、芳烯基或芳硫基的芳基部分是含五或六個環(huán)原子的單環(huán)基團(tuán)或含八至十個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，它們可含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可被取代；d)下式的基團(tuán)
式中R17、R6B和R7B或者R8B和R9B可相同或不同，它們代表-氫原子；-游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基；-含多至6個碳原子的烷基或鏈烯基，它們可被一個或多個選自囟原子和羥基的基團(tuán)取代；-含2至6個碳原子的烷基或鏈烯基，并由含多至6個碳原子的烷氧基取代；-芳基或芳烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈并含多至6個碳原子，芳基部分是含5個或6個環(huán)原子的單環(huán)或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)，所述芳環(huán)可含有一個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，并可被一個或多個下述基團(tuán)取代囟原子，羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6個碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基和?；坞x的成鹽的或酯化的羧基，-(CH2)m1-S(O)m2-Z-R14基團(tuán)，其中m1代表整數(shù)0至4，m2代表整數(shù)0至2，最好為2，和-Z-R14代表-NH2，或者Z代表基團(tuán)-N(R15)-、-N(R15)-CO-、-N(R15)-CO-N-(R16)-或單鍵，R14代表可被取代的烷基、烷氧基、鏈烯基或芳基，R15和R16可相同或不同，它們代表氫原子或上述的R14；或者R6B和R7B或R8B和R9B與它們相連的氮原子分別形成含5個或6個環(huán)原子的單環(huán)基團(tuán)或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)可含一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可被一個或多個下述基團(tuán)取代囟原子，羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6個碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基和?；?，游離的、成鹽的或酯化的羧基；或者R8B和R9B可相同或不同，它們或者R6B或R7B代表含多至6個碳原子的羧酸衍生的酰基；e)基團(tuán)-(CH2)m1-S(O)m2-Z′-R′14，其中m1代表整數(shù)0至4，m2代表整數(shù)0至2，最好是2，當(dāng)m1不是0時，Z′-R′14代表可由一個或兩個選自含多至6個碳原子的烷基和鏈烯基及苯基取代，而這些取代基本身還可以被一個或多個下述基團(tuán)取代囟原子，羥基，含多至4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，氰基或四唑基；當(dāng)m1為任何值時-R′14代表含多至6個碳原子的烷基或鏈烯基，或芳基，所述基團(tuán)本身可被一個或多個下述基團(tuán)取代囟原子，羥基，含多至4個碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游離的、成鹽的或酯化的或酰胺化的羧基，氰基或四唑基；和Z′代表單鍵或下述基團(tuán)-N(R′15)-，-N(R′15)-CO-，-N(R′15)-CO2-，-N(R′15)-CO-N(R′16)-和-N(R′15)-SO(O)m3-；
其中R′15和R′16可相同或不同，它們代表氫原子或選自R′14代表的基團(tuán)，m3代表整數(shù)0至2，R6B和R7B的定義同前；X代表氧或硫原子；A代表氮原子或C-R4基團(tuán)，其中R4的定義同R1B，顯然，當(dāng)A代表氮原子或CH基團(tuán)時，R1B并不代表氫原子；R5代表含多至4個碳原子的直鏈或支鏈二價亞烷基團(tuán)；Y1B代表基團(tuán)-Y1B-B-Y2B，其中Y1B代表含5或6個環(huán)原子的單環(huán)芳基或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)可含有一個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，并可被一個或多個選自RB、R2B或R3B代表的基團(tuán)所取代；B代表Y1B和Y2B間的一個單鍵，或下述二價基團(tuán)之一-CO-，-NH-CO-，-CO-NH-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，其中n代表0至4；Y2B代表當(dāng)B代表單鍵時，Y2B代表氫原子，囟原子，羥基，氰基，硝基，三氟甲基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，四唑基或異噁唑基；或者當(dāng)B為定義的任意基團(tuán)時，Y2B可與Y1B相同或不同，它代表Y1B定義的基團(tuán)，但不包括下述的式(ⅠD)化合物，即其中
RB代表氫原子；D1、D2、D3、和D4分別代表次甲基；X代表氧原子；和A代表甲基取代的.CH基團(tuán)，而甲基本身又可被游離的或酯化的羧基取代；R1B、R2B和R3B相同，它們?nèi)齻€均為氫原子；-R5-YB代表氟原子取代的芐基；或者A代表基團(tuán)CH；R1B、R2B和R3B相同，均代表甲基；-R5-YB代表芐基；或者A代表氮原子；R1B代表由游離的或酯化的羧基取代的乙基，氰基或氨基甲?；籖2B和R3B中的一個代表氫原子，而另一個代表烷基，烷氧基或苯基；-R5-YB代表可被烷基、烷氧基或苯基取代的芐基；或者代表
A和R1B代表下述基團(tuán)A代表烷基取代的次甲基和R1B代表氫原子；或者A代表次甲基和R1B代表烷基；R5代表CH2；和YB代表聯(lián)苯基，在不與R5相連的那個苯環(huán)的鄰位由羧基或四唑基取代。上述的式(ⅠD)化合物包括其所有可能的外消旋體、對映體和非對映體，以及其與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿形成的式(ⅠD)化合物的加成鹽；所述制備方法的特征在于將式(ⅡD)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)得到式(ⅣD)化合物，然后將式(ⅣD)化合物環(huán)合，得式(ⅤD)化合物，式(ⅡD)為
式中D′1、D′2、D′3、D′4、R′B、R′2B和R′3B的定義分別與前述的D1、D2、D3、D4、RB、R2B和R3B的定義相同，且其中的反應(yīng)活性官能團(tuán)可用保護(hù)基保護(hù)，式(Ⅲ)為
式中R′1B和R′4的定義分別與前述的R1B和R4的定義相同，且其中的反應(yīng)活性官能團(tuán)可用保護(hù)基加以保護(hù)，alk代表含多至6個碳原子的烷基，式(ⅣD)為
式中D′1、D′2、D′3、D′4、R′B、R′1B、R′2B、R′3B、R′4和alk的定義同前，式(ⅤD)為
式中D′1、D′2、D′3、D′4、R′B、R′1B、R′2B、R′3B和R′4的定義同前；或者將式(ⅥD)的化合物與式(ⅦD)的反應(yīng)，得到式(ⅧD)化合物，式(ⅧD)化合物經(jīng)受環(huán)合反應(yīng)得式(ⅨD)化合物，式(ⅥD)為
式中D′1、D′2、D′3、D′4、R′B、R′2B和R′3B的定義同前，Hal代表囟原子，式(ⅦD)為式中R′1B的定義同前，式(ⅧD)為
式中D′1、D′2、D′3、D′4、R′B、R′1B、R′2B和R′3B的定義同前，式(ⅨD)為
式中D′1、D′2、D′3、D′4、R′B、R′1B、R′2B和R′3B的定義同前；如果需要，將式(ⅤD)化合物和式(ⅨD)化合物經(jīng)受氫化反應(yīng)，分別得到式(ⅤBD)化合物和式(ⅨBD)化合物，式(ⅤBD)和式(ⅨBD)為
式中D′1、D′2、D′3、D′4、R′B、R′1B、R′2B、R′3B和R′4的定義同前；如果需要，將式(ⅤD)、(ⅤBD)、(ⅨD)和(ⅨBD)化合物的氧代官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成硫代官能團(tuán)，并將它們與式(Ⅹ)化合物反應(yīng)，得到式(Ⅰ′D)化合物，式(Ⅹ)為式中Hal代表囟原子，R′5和Y′B的定義分別與前面R5和YB的定義相同，其中反應(yīng)活性官能團(tuán)可用保護(hù)基加以保護(hù)，式(Ⅰ′D)為
式中
D′1、D′2、D′3、D′4、R′B、R′1B、R′2B、R′3B、R′4、R′5和Y′B的定義同前；A代表基團(tuán)C-R4′或氮原子和X的定義同前，其中
的式(Ⅰ′D)化合物必要時可遭受氫化反應(yīng)，以制備式(Ⅰ′D)中
的式(Ⅰ′D)化合物；需要和必要時，上述的式(Ⅰ′D)化合物可以任何次序經(jīng)受下述的一個或多個反應(yīng)-將氧代官能團(tuán)C=O轉(zhuǎn)變成硫代官能團(tuán)C=S的反應(yīng)；-被保護(hù)的反應(yīng)活性官能團(tuán)上的保護(hù)基的消除反應(yīng)；-與無機(jī)或有機(jī)酸或者與無機(jī)或有機(jī)堿的成鹽反應(yīng)，以得到相應(yīng)的鹽；-酸官能團(tuán)的酯化反應(yīng)；-酯官能團(tuán)皂化成酸官能團(tuán)的反應(yīng)；-烷氧基官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成羥基官能團(tuán)的反應(yīng)；-氰基官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成酸官能團(tuán)的反應(yīng)；-羧基官能團(tuán)還原成醇官能團(tuán)的反應(yīng)；-外消旋體的拆分；得到的上述式(ⅠD)化合物包括其所有可能的外消旋體、對映體和非對映體異構(gòu)體。
2.按權(quán)利要求1的方法，制備相應(yīng)于下式(ⅠE)的權(quán)利要求1中定義的式(ⅠD)化合物;
D5和D6可相同或不同，它們分別代表氮原子，次甲基或亞甲基，并可被選自RB、R2B和R3B的基團(tuán)取代，顯然，至少D5和D6中有一個代表氮原子;R1B代表氫原子，含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基，含3-7個碳原子的環(huán)烷基，上述所有基團(tuán)可以被取代，或者代表?；杌?，游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基;RB、R2B和R3B可相同或不同，它們代表a)氫原子，囟原子，下列基團(tuán)之一羥基，巰基，氰基，硝基，磺基，甲酰基，苯甲?；?，含多至12個碳原子的?；?，游離的、成鹽的或酯化的羧基，含3至7個碳原子的環(huán)烷基，含多至12個碳原子的酰氧基;b)含有多至6個碳原子并可被取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基或烷硫基;c)芳基、芳烷基、芳烯基、芳氧基或芳硫基。其中的烷基和烯基部分是含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基和烯基，而芳基、芳烷基、芳烯基或芳硫基的芳基部分是含五或六個環(huán)原子的單環(huán)基團(tuán)或含八至十個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，它們可含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可被取代;d)下式的基團(tuán)
式中R6B和R7B或者R8B和R9B可相同或不同，它們代表-氫原子;-含多至6個碳原子的烷基或鏈烯基，它們可被一個或多個選自囟原子和羥基的基團(tuán)取代;-含2至6個碳原子的烷基或鏈烯基，并由含多至6個碳原子的烷氧基取代;-芳基或芳烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈并含多至6個碳原子，芳基部分是含5個或6個環(huán)原子的單環(huán)或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)，所述芳環(huán)可含有一個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，并可被一個或多個下述基團(tuán)取代;囟原子，羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6個碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基和?；?，游離的、成鹽的或酯化的羧基;-(CH2)m1-S(O)m2-Z-R14基團(tuán)，其中m1代表整數(shù)0至4，m2代表整數(shù)0至2，最好為2，和-Z-R14代表-NH2，或者Z代表基團(tuán)-N(R15)-、-N(R15)-CO-、-N(R15)-CO-N-(R16)-或單鍵，R14代表可被取代的烷基、鏈烯基或芳基，R15和R16可相同或不同，它們代表氫原子或上述的R14;或者R6B和R7B或R8B和R9B與它們相連的氮原子分別形成含5個或6個環(huán)原子的單環(huán)基團(tuán)或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)可含一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可被一個或多個下述基團(tuán)取代囟原子，羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6個碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基和?；?，游離的、成鹽的或酯化的羧基;或者R8B和R9B可相同或不同，它們或者R6B或R7B代表含多至6個碳原子的羧酸衍生的?；?e)上述定義的-(CH2)m1-S(O)m2-Z-R14;X代表氧原子或硫原子;A代表氮原子或C-R14，其中R14的定義同R1B，顯然，當(dāng)A代表氮原子或CH基團(tuán)時，R1B并不代表氫原子;R5代表含多至4個碳原子的直鏈或支鏈二價亞烷基;YB代表基團(tuán)-Y1B-B-Y2B，其中Y1B代表含5或6個環(huán)原子的單環(huán)芳基或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)可含有一個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，并可被一個或多個選自RB、R2B或R3B代表的基團(tuán)所取代;B代表Y1B和Y2B間的一個單鍵，或下述二價基團(tuán)之一-CO-，-NH-CO-，-CO-NH-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，其中n代表0至4;Y2B代表當(dāng)B代表單鍵時，Y2B代表氫原子，囟原子，羥基，氰基，硝基，三氟甲基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，四唑基或異噁唑基;當(dāng)B代表所定義的任意基團(tuán)時，Y2B與Y1B可相同或不同，它代表Y1B定義的基團(tuán);上述的式(ⅠE)化合物包括其所有可能的外消旋體、對映體和非對映體異構(gòu)體及其與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿形成的式(ⅠE)化合物加成鹽;所述方法的特征在于將式(ⅡD)和(Ⅲ)或式(ⅥD)和(ⅦD)化合物和式(Ⅹ)化合物用作起始原料，所述原料中的取代基是下述的取代基
式中R′B、R′2B、R′3B、D′5和D′6的定義分別與上述的RB、R2B、R3B、D5和D6的定義相同，其中任選的反應(yīng)活性官能團(tuán)可加以保護(hù);R′1B、R′4、R′5和Y′B的定義與上述的R1B、R4、R5和YB的定義相同，其中任選的反應(yīng)活性官能團(tuán)可加以保護(hù)。
3.按權(quán)利要求1的方法，制備相應(yīng)于下式(ⅠB)的權(quán)利要求1中定義的式(ⅠD)化合物
R1代表氫原子，含多至6個碳原子并可被取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基，?；杌?，游離的、成鹽的或酯化的羧基;R2B和R3B可相同或不同，它們代表a)氫原子，囟原子，下列基團(tuán)之一羥基，巰基，氰基，硝基，磺基，甲酰基，苯甲酰基，含多至12個碳原子的?；?，游離的、成鹽的或酯化的羧基，含3至7個碳原子的環(huán)烷基，含多至12個碳原子的酰氧基;b)含有多至6個碳原子并可被取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基或烷硫基;c)芳基、芳烷基、芳烯基、芳氧基或芳硫基，其中的烷基和烯基部分是含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基和烯基，而芳基、芳烷基、芳烯基或芳硫基的芳基部分是含五或六個環(huán)原子的單環(huán)基團(tuán)或含八至十個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，它們可含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可被取代;d)下式的基團(tuán)
式中R6B和R7B或者R8B和R9B可相同或不同，它們代表-氫原子;-含多至6個碳原子的烷基或鏈烯基，它們可被一個或多個選自囟原子和羥基的基團(tuán)取代;-含2至6個碳原子的烷基或鏈烯基，并由含多至6個碳原子的烷氧基取代;-芳基或芳烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈并含多至6個碳原子，芳基部分是含5個或6個環(huán)原子的單環(huán)或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)，所述芳環(huán)可含有一個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，并可被一個或多個下述基團(tuán)取代囟原子，羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6個碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基和?；坞x的、成鹽的或酯化的羧基;-(CH2)m1-S(O)m2-Z-R14基團(tuán)，其中m1代表整數(shù)0至4，m2代表整數(shù)0至2，最好為2，和-Z-R14代表-NH2，或者Z代表基團(tuán)-N(R15)-、-N(R15)-CO-、-N(R15)-CO-N-(R16)-或單鍵，R14代表可被取代的烷基、烷氧基、鏈烯基或芳基，R15和R16可相同或不同，它們代表氫原子或上述的R14定義的基團(tuán);或者R6B和R7B或R8B和R9B與它們相連的氮原子分別形成含5個或6個環(huán)原子的單環(huán)基團(tuán)或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)可含一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可被一個或多個下述基團(tuán)取代囟原子，羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6個碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基和?；坞x的、成鹽的或酯化的羧基;或者R8B和R9B可相同或不同，它們或者R6B或R7B代表含多至6個碳原子的羧酸衍生的酰基;e)上述定義的-(CH2)m1-S(O)m2-Z′-R14;X代表氧原子或硫原子;A代表氮原子或C-R4基團(tuán)，其中R4的定義同R1，顯然，當(dāng)A代表氮原子或CH基團(tuán)時，R1并不代表氫原子;R5代表含多至4個碳原子的直鏈或支鏈二價亞烷基團(tuán);YB代表基團(tuán)-Y1B-B-Y2B，其中Y1B代表含5或6個環(huán)原子的單環(huán)芳基或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)可含有一個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，并可被一個或多個選自R2B或R3B代表的基團(tuán)所取代;B代表Y1B和Y2B間的一個單鍵，或下述二價基團(tuán)之一-CO-，-NH-CO-，-CO-NH-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，其中n代表0至4;Y2B代表當(dāng)B代表單鍵時，Y2B代表氫原子，囟原子，羥基，氰基，硝基，三氟甲基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，四唑基或異噁唑基;當(dāng)B代表所定義的任意基團(tuán)時，Y2B與Y1B可相同或不同，它代表Y1B定義的基團(tuán);但不包括下述的(ⅠB)化合物，即式中
X代表氧原子;和A代表由甲基取代的CH基團(tuán)，而甲基本身又被游離的、酯化的羧基取代;R1、R2B和R3B相同，它們均代表氫原子;和-R5-YB代表由氟原子取代的芐基;或者A代表基團(tuán)CH，R1，R2B和R3B相同，均為甲基，-R5-YB代表芐基;或者A代表氮原子;R1代表由游離的或酯化的羧基取代的乙基，氰基或氨基甲?；?R2B和R3B中的一個代表氫原子，而另一個代表烷基、烷氧基或苯基;-R5-YB代表可被烷基、烷氧基或苯基取代的芐基;上述的式(ⅠB)化合物包括其所有可能的外消旋體、對映體和非對映體，以及其與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿形成的式(ⅠB)化合物的加成鹽;所述方法的特征在于將式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，制得式(Ⅳ)化合物，然后將式(Ⅳ)化合物環(huán)合得式(Ⅴ)化合物，式(Ⅱ)為
式中R′2B和R′3B的定義分別與前述的R2B和R3B的定義相同，且其中任意的反應(yīng)活性官能團(tuán)可用保護(hù)基加以保護(hù)，式(Ⅲ)為
式中R′1和R′4的定義分別與前述的R1和R4的定義相同，且其中任意的反應(yīng)活性官能官可用保護(hù)基加以保護(hù)，alk代表含多至6個碳原子的烷基，式(Ⅳ)為
式中R′1、R′2B、R′3B、R′4和alk的定義同前，式(Ⅴ)為
式中R′1、R′2B、R′3B和R′4的定義同前;或者將式(Ⅵ)化合物與式(Ⅶ)化合物反應(yīng)，制得式(Ⅷ)化合物，然后將式(Ⅷ)化合物環(huán)合，得到式(Ⅸ)化合物，式(Ⅵ)為
式中Hal代表囟原子，R′2B和R′3B的定義同前，式(Ⅶ)為式中R′1的定義同前，式(Ⅷ)為
式中R′1、R′2B和R′3B的定義同前，式(Ⅸ)為
式中R′1、R′2B和R′3B的定義同前;如果需要，將式(Ⅴ)和(Ⅸ)化合物經(jīng)受氫化反應(yīng)，分別制得式(ⅤB)和式(ⅨB)化合物，式(ⅤB)和(ⅨB)為
必要時，可將式(Ⅴ)、(ⅤB)、(Ⅸ)和(ⅨB)化合物的氧代官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成硫代官能團(tuán)，然后與式(Ⅹ)化合物反應(yīng)，制得式(Ⅰ′B)化合物，式(Ⅹ)為式中Hal代表囟原子，R′5和Y′B的定義同權(quán)利要求3中R5和YB的定義，且其中的任意反應(yīng)活性官能團(tuán)可用保護(hù)基加以保護(hù)，式(Ⅰ′B)為
R′1、R′2B、R′3B、R′5和Y′B的定義同前，A代表基團(tuán)C-R′4，其中R′4的定義同前或代表氮原子，和X代表氧或硫原子;如果必要，式
的式(Ⅰ′B)的化合物，可遭受氫化反應(yīng)，得到式(Ⅰ′B)中
的式(Ⅰ′B)化合物;需要和必要時，可將式(Ⅰ′B)化合物以任何順序經(jīng)受下列的一個或多個反應(yīng)-將C＝0氧化官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成C＝S硫代官能團(tuán)的反應(yīng);-被保護(hù)的反應(yīng)活性官能團(tuán)上的保護(hù)基的消除反應(yīng);-與無機(jī)或有機(jī)酸或者與無機(jī)或有機(jī)堿的成鹽反應(yīng)，以得到相應(yīng)的鹽;-酸官能團(tuán)的酯化反應(yīng);-酯官能團(tuán)皂化成酸官能團(tuán)的反應(yīng);-烷氧基官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成羥基官能團(tuán)的反應(yīng);-氰基官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成酸官能團(tuán)的反應(yīng);-羧基官能團(tuán)還原成醇官能團(tuán)的反應(yīng);-外消旋體的拆分;得到的所述式(ⅠB)化合物包括其所有可能的外消旋體、對映體和非對映體異構(gòu)體。
4.按權(quán)利要求1或2的方法，制備相應(yīng)于權(quán)利要求2定義的式(ⅠE)化合物的式(ⅠEB)化合物，其中A代表C-R4E基團(tuán)，其中R4E代表氫原子或可酯化的羧基，所述方法的特征在于將式(ⅡE)化合物與式(Ⅺ)化合物反應(yīng)，得到式(Ⅻ)化合物，式(ⅡE)為
式中R′B、R′2B和R′3B的定義分別與權(quán)利要求2中RB、R2B和R3B的定義相同，其中任意的反應(yīng)活性基團(tuán)可用保護(hù)基保護(hù)，式(Ⅺ)為
式中R′1B的定義與權(quán)利要求2中R1B的定義相同，其中任意的反應(yīng)活性基團(tuán)可用保護(hù)基加以保護(hù)，alk和alk1可相同或不同，它們代表含多至6個碳原子的烷基，式(Ⅻ)為
式中R′B、R′1B、R′2B、R′3B和alk的定義同前;或者將式(ⅡF)化合物與上述的式(Ⅺ)化合物反應(yīng)，得到式(ⅩⅢ)化合物，式(ⅡF)為
式中R′B、R′2B、和R′3B的定義同前;式(ⅩⅢ)為
式中R′B、R′1B、R′2B、R′3B、alk和alk1的定義同上;將式(Ⅻ)和(ⅩⅢ)化合物轉(zhuǎn)變成式(ⅩⅣ)化合物，
式中R′B、R′1B、R′2B、R′3B和alk1的定義同前，D5和D6的定義同權(quán)利要求2中定義;必要時，式(ⅩⅣ)化合物經(jīng)氫化反應(yīng)得到式(ⅩⅤ)化合物，
式中D5、D6、R′B、R′1B、R′2B、R′3B和alk1的定義同前;必要時，將式(ⅩⅣ)和(ⅩⅤ)化合物經(jīng)受皂化反應(yīng)，然后遭受脫羧反應(yīng)，制得相應(yīng)的式(ⅩⅣ′)和(ⅩⅤ′)化合物，
如果必要，將式(ⅩⅣ)，(ⅩⅣ′)，(ⅩⅤ)和(ⅩⅤ′)化合物的氧代官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成硫代官能團(tuán)，然后與式(Ⅹ)化合物反應(yīng)，得到式(Ⅰ′EB)化合物，式(Ⅹ)為式中R′5和Y′B的定義分別與權(quán)利要求2中R5和Y的定義相同，Hal代表囟原子，其中任意的反應(yīng)活性官能團(tuán)可用保護(hù)基加以保護(hù)，式(Ⅰ′EB)為
D5、D6、R′B、R′1B、R′2B、R′3B、R′5和Y′B的定義同前，AE代表C-R4E基團(tuán)，其中R4E代表氫原子或可酯化的羧基，X的定義同前;必要時，式(Ⅰ′EB)中
的式(Ⅰ′EB)化合物可經(jīng)受氫化反應(yīng)，得到式中
的式(Ⅰ′EB)化合物;必要和必需時，式(Ⅰ′EB)化合物可按任何順序遭受下述的一個或多個反應(yīng)-將氧代官能團(tuán)C＝0轉(zhuǎn)變成硫代官能團(tuán)C＝S的反應(yīng);-被保護(hù)的反應(yīng)活性官能團(tuán)上的保護(hù)基的消除反應(yīng);-與無機(jī)或有機(jī)酸或者與無機(jī)或有機(jī)堿的成鹽反應(yīng)，以得到相應(yīng)的鹽;-酸官能團(tuán)的酯化反應(yīng);-酯官能團(tuán)皂化成酸官能團(tuán)的反應(yīng);-烷氧基官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成羥基官能團(tuán)的反應(yīng);-氰基官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成酸官能團(tuán)的反應(yīng);-羧基官能團(tuán)還原成醇官能團(tuán)的反應(yīng);-外消旋體的拆分;得到的所述式(ⅠEB)化合物包括其所有可能的外消旋體、對映體和非對映體異構(gòu)體。
5.按權(quán)利要求1或2的方法，制備相應(yīng)于下式(ⅠG)的權(quán)利要求1或2中定義的式(ⅠD)或(ⅠE)化合物
式中D5和D6可相同或不同，它們代表可被選自R、R2和R3代表的基團(tuán)取代的氮原子或次甲基;R1B代表氫原子，含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基，含3-7個碳原子的環(huán)烷基，上述所有基團(tuán)可以被取代，或者代表?；杌?，游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基;R、R2和R3可相同或不同，它們代表a)氫原子，囟原子，下列基團(tuán)之一羥基，巰基，氰基，硝基，磺基，甲酰基，苯甲?；?，含多至12個碳原子的酰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，含3至7個碳原子的環(huán)烷基;b)含有多至6個碳原子并可被取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基或烷硫基;c)芳基、芳烷基、芳烯基、芳氧基或芳硫基，其中的烷基和烯基部分是含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基和烯基，而芳基、芳烷基、芳烯基或芳硫基的芳基部分是含五或六個環(huán)原子的單環(huán)基團(tuán)或含八至十個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，它們可含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可被取代;d)下式的基團(tuán)
式中R6和R7或R8和R9可相同或不同，它們代表-氫原子;-含多至6個碳原子的烷基或鏈烯基，并可被一個或多個選自囟原子和羥基的基團(tuán)取代;-含2至6個碳原子的烷基或鏈烯基，并由含多至6個碳原子的烷氧基取代;-芳基或芳烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈并含多至6個碳原子，芳基部分是含5個或6個環(huán)原子的單環(huán)或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)，所述芳環(huán)可含有一個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，并可被一個或多個下述基團(tuán)取代囟原子，羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6個碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基和?；?，游離的、成鹽的或酯化的羧基;或者R6和R7或R8和R9與它們相連的氮原子分別形成含5個或6個環(huán)原子的單環(huán)基團(tuán)或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)可含一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可被一個或多個下述基團(tuán)取代囟原子，羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6個碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基和?；?，游離的、成鹽的或酯化的羧基;或者R8和R9可相同或不同，它們或R6或R7代表含多至6個碳原子的羧酸衍生的?；?X代表氧原子或硫原子;A代表氮原子或C-R4基團(tuán)，其中R4的定義同R1B，顯然，當(dāng)A代表氮原子或CH基團(tuán)時，R1B并不代表氫原子;R5代表含多至4個碳原子的直鏈或支鏈二價亞烷基;Y代表基團(tuán)-Y1-B-Y2，其中Y1代表含5或6個環(huán)原子的單環(huán)芳基或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)可含有一個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，并可被一個或多個選自R、R2或R3代表的基團(tuán)所取代;B代表Y1和Y2間的一個單鍵，或下述二價基團(tuán)之一-CO-，-NH-CO-，-CO-NH-，-O-(CH)n-或-S-(CH2)n-，其中n代表0至4;Y2代表當(dāng)B代表單鍵時，Y2代表氫原子，囟原子，羥基，氰基，硝基，三氟甲基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，四唑基或異噁唑基;或者當(dāng)B代表所定義的任意基團(tuán)時，Y2與Y1可相同或不同，它代表Y1定義的基團(tuán);應(yīng)該知道式(ⅠG)化合物不包括下述化合物，即其中X代表氧原子;D5和D6分別代表次甲基;R代表氫原子;和A代表由甲基取代的CH基團(tuán)，而甲基本身又被游離的、酯化的羧基取代;R1、R2和R3相同，它們均代表氫原子;和-R5-Y代表由氟原子取代的芐基;或者A代表基團(tuán)CH;R1、R2和R3相同，均代表甲基;-R5-Y代表芐基;或者A代表氮原子;R1代表由游離的或酯化的羧基取代的乙基，氰基或氨基甲?；?R2和R3中的一個代表氫原子，而另一個代表烷基、烷氧基或苯基;-R5-Y代表可被烷基、烷氧基或苯基取代的芐基。上述的式(ⅠG)化合物包括其所有可能的外消旋體、對映體和非對映體，以及其與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿形成的式(ⅠG)化合物的加成鹽;所述方法的特征在于將式(ⅡD)和(Ⅲ)或式(ⅥD)和(ⅦD)化合物和式(Ⅹ)化合物用作起始原料，所述原料中的取代基是下述的取代基
式中R′、R′2、R′3、D′5和D′6的定義分別與上述的R、R2、R3、D5和D6的定義相同，其中任選的反應(yīng)活性官能團(tuán)可加以保護(hù);R′1B、R′4、R′5和Y′B的定義與上述的R1B、R4、R5和Y的定義相同，其中任選的反應(yīng)活性官能團(tuán)可加以保護(hù)。
6.按權(quán)利要求1或3的方法，制備相應(yīng)于下式(Ⅰ)的權(quán)利要求3中定義的式(ⅠB)化合物
式中R1代表氫原子，含多至6個碳原子并可被取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基，酰基，氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基;R2和R3可相同或不同，它們代表a)氫原子，囟原子，下列基團(tuán)之一羥基，巰基，氰基，硝基，磺基，甲?；?，苯甲?；?，含多至12個碳原子的?；?，游離的、成鹽的或酯化的羧基，含3至7個碳原子的環(huán)烷基，b)含有多至6個碳原子并可被取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基或烷硫基;c)芳基、芳烷基、芳烯基、芳氧基或芳硫基，其中的烷基和烯基部分是含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基和烯基，而芳基、芳烷基、芳烯基或芳硫基的芳基部分是含五或六個環(huán)原子的單環(huán)基團(tuán)或含八至十個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，它們可含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可被取代;d)下式的基團(tuán)
式中R6和R7或R8和R9可相同或不同，它們代表-氫原子;-含多至6個碳原子的烷基或鏈烯基，它們可被一個或多個選自囟原子和羥基的基團(tuán)取代;-含2至6個碳原子的烷基或鏈烯基，并由含多至6個碳原子的烷氧基取代;-芳基或芳烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈并含多至6個碳原子，芳基部分是含5個或6個環(huán)原子的單環(huán)或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)，所述芳環(huán)可含有一個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，并可被一個或多個下述基團(tuán)取代囟原子，羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6個碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基和?；?，游離的、成鹽的或酯化的羧基;或者R6和R7或R8和R9與它們相連的氮原子分別形成含5個或6個環(huán)原子的單環(huán)基團(tuán)或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)可含一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可被一個或多個下述基團(tuán)取代囟原子，羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6個碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基和?；?，游離的、成鹽的或酯化的羧基;或者R8和R9可相同或不同，它們或者R6或R7代表含多至6個碳原子的羧酸衍生的酰基;X代表氧原子或硫原子;A代表氮原子或C-R4基團(tuán)，其中R4的定義同R1，顯然，當(dāng)A代表氮原子或CH基團(tuán)時，R1并不代表氫原子;R5代表含多至4個碳原子的直鏈或支鏈二價亞烷基;Y代表基團(tuán)-Y1-B-Y2，其中Y1代表含5或6個環(huán)原子的單環(huán)芳基或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)可含有一個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，并可被一個或多個選自R2或R3代表的基團(tuán)所取代;B代表Y1和Y2間的一個單鍵，或下述二價基團(tuán)之一-CO-，-NH-CO-，-CO-NH-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，其中n代表0至4;Y2代表當(dāng)B代表單鍵時，Y2代表氫原子，囟原子，下述基團(tuán)之一羥基，氰基，硝基，三氟甲基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，四唑基或異唑基;或者當(dāng)B代表所定義的任意基團(tuán)時，Y2與Y1相同或不同，它代表Y1定義的基團(tuán);應(yīng)該知道式(Ⅰ)化合物不包括下述化合物，即其中X代表氫原子;和A代表甲基取代的CH基團(tuán)，而甲基本身又可被游離的或酯化的羧基取代;R1、R2和R3相同，它們均代表氫原子;和-R5-Y代表氟原子取代的芐基;或者A代表基團(tuán)CH;R1、R2和R3相同，均代表甲基;-R5-Y代表芐基;或者A代表氮原子;R1代表由游離的或酯化的羧基取代的乙基，氰基或氨基甲酰基;R2和R3中的一個代表氫原子，而另一個代表烷基、烷氧基或苯基;-R5-Y代表可被烷基、烷氧基或苯基取代的芐基;上述的式(Ⅰ)化合物包括其所有可能的外消旋體、對映體和非對映體，以及其與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿形成的式(Ⅰ)化合物的加成鹽;所述方法的特征在于將式(ⅡD)和(Ⅲ)或式(ⅥD)和(ⅦD)化合物和式(Ⅹ)化合物用作起始原料，所述原料中的取代基是下述的取代基
式中R′2和R′3的定義分別與上述的R2和R3相同，其中任意的反應(yīng)活性官能團(tuán)可被保護(hù);R′1B、R′4、R′5和Y′B的定義分別與上述的R1、R4、R5和Y的定義相同，其中任意的反應(yīng)活性官能團(tuán)可被保護(hù)。
7.權(quán)利要求1至6中任一項權(quán)利要求的方法，其特征在于所述的一個或多個取代基可相同或不同，它們包括a)由R1B和R1代表的烷基，鏈烯基和炔基;b)由RB、R1B、R2B、R、R1、R2和R3代表的烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基和烷硫基;c)由RB、R1B、R2B、R3B、R、R1、R2和R3代表的芳基、芳烷基、芳烯基、芳氧基和芳硫基;d)由R14代表的烷基、鏈烯基和芳基選自下列基團(tuán)形成的基團(tuán)-囟原子，羥基，氰基，硝基，甲?；嘀?個碳原子的酰基或酰氧基，芐基，游離的、成鹽的或由多至6個碳原子烷基酯化的羧基;-含有多至6個碳原子的烷基和鏈烯基，它們可由一個或多個選自下列的取代基取代，這些取代基是羥基，含多至6個碳原子的烷氧基，氨甲酰基，游離的或酯化的羧基，四唑基;-含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基和烷硫基;-芳基和芳烷基，其中的烷基部分是含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈，而芳基和芳烷基的芳基部分是含5或6個環(huán)原子的單環(huán)芳基或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)芳基，它們可含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可被一個或多個選自下列的基團(tuán)取代囟原子，羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6個碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基和?；?，游離的、成鹽的或酯化的羧基;-下式基團(tuán)
式中R10和R11或R12和R13可相同或不同，它們代表-氫原子;-含多至6個碳原子的烷基或鏈烯基，并可被一個或多個選自囟原子和羥基的基團(tuán)取代;-含2至6個碳原子的被含多至6個碳原子的烷氧基取代的烷基或鏈烯基;-芳基或芳烷基，其中的烷基部分是含多至6個碳原子的直鏈或支鏈，而芳基和芳烷基的芳基部分是含5個或6個環(huán)原子的單環(huán)或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)芳基，所述基團(tuán)可含有一個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，并可由一個或多個選自下述的基團(tuán)取代羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6個碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基和?；?，游離的、成鹽的或酯化的羧基;或者R10和R11或R12和R13與它們相連的氮原子分別形成含5或6個環(huán)原子的單環(huán)基團(tuán)或含8至10個環(huán)原子的稠環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)可含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子，并可被一個或多個選自囟原子和下列基團(tuán)所取代羥基，氰基，三氟甲基，硝基，含多至6個碳原子的烷基、鏈烯基、烷氧基和?；?，游離的、成鹽的或酯化的羧基;或者R12和R13可相同或不同，它們或R10和R11中的一個代表由含多至6個碳原子的羧酸衍生的?；?br> 8.按權(quán)利要求1或3的方法，制備相應(yīng)于下式(ⅠC)的權(quán)利要求3中定義的式(ⅠB)化合物
R1a代表甲基，乙基，正丙基，正丙烯基，正丁基或丁烯基;R2C和R3C可相同或不同，它們選自下列基團(tuán)-氫原子;-囟原子;-羥基;-巰基，氰基，硝基，甲?；郊柞；?，含多至6個碳原子的酰基，磺基;-游離的或成鹽的羧基，由含多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基，四唑基;-含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、烷氧基和烷硫基，苯基，萘基，芐基和苯硫基，所述基團(tuán)可由一個或多個相同或不同的選自下述的基團(tuán)取代囟原子，羥基，含多至4個碳原子的烷氧基，三氟甲基，氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，四唑基，異噁唑基，吡咯烷基，吡咯烷羰基和可由一個或多個基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)選自囟原子，羥基，含多至4個碳原子的烷基和烷氧基;-氨基，單或二烷基氨基，氨甲?；?，吡咯基，嗎啉代，哌嗪基，吡咯甲基，嗎啉代甲基，哌嗪甲基，吡咯羰基，嗎啉代羰基，吡咯烷羰基，哌嗪羰基，所有哌嗪基的第二個氮原子上可由烷基或苯基取代，而所述烷基和苯基本身又可被一個或多個選自下述的基團(tuán)取代羥基，囟原子，硝基，含多至4個碳原子的烷基或烷氧基，三氟甲基，氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，四唑基和異噁唑基;Aa代表氮原子或C-R4a基團(tuán)，其中R4a代表氫原子;含多至6個碳原子的?；?氰基;游離的或成鹽的羧基，或由含多至4個碳原子的烷基酯化的羧基;含多至6個碳原子并可被一個或多個選自羥基和囟原子的基團(tuán)取代的烷基;X代表氧或硫原子;R5a代表含多至4個碳原子的直鏈或支鏈二價亞烷基;YC代表可被一個或多個選自下述基團(tuán)取代的苯基或聯(lián)苯基，所述基團(tuán)包括羥基;囟素;含多至4個碳原子的烷基和烷氧基;三氟甲基;氰基;硝基;游離的、成鹽的或酯化的羧基;四唑基;異噁唑基;基團(tuán)-(CH2)P-SO2-ZC-R14C，其中P代表0和1，ZC代表-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-NH-基團(tuán)或一個單鍵，R14C代表下列基團(tuán)之一甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基、吡啶基、苯基、芐基、吡啶甲基、吡啶乙基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氫呋喃基、甲基四氫呋喃基;氨基或氨甲酰基，它們可被一個或多個選自上述-(CH2)P-SO2-ZC-R14C定義的基團(tuán)取代;和含多至4個碳原子并可被取代的烷基和鏈烯基;所有的上述基團(tuán)可被一個或多個選自下述的基團(tuán)取代囟原子，羥基，含多至4個碳原子的烷基、鏈烯基和烷氧基，三氟甲基，氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，或四唑基;上述的式(ⅠC)化合物包括其所有可能的外消旋體、對映體和非對映體異構(gòu)體及其與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿形成的式(ⅠC)化合物的加成鹽;所述方法的特征在于將式(ⅡD)和(Ⅲ)或式(ⅥD)和(ⅦD)化合物和式(Ⅹ)化合物用作起始原料，所述原料中的取代基是下述的取代基
式中R′2C和R′3C的定義分別與上述的R2C和R3C相同，其中任意的反應(yīng)活性官能團(tuán)可被保護(hù);R′1B、R′4、R′5和Y′B的定義分別與上述的R1a、R4a、R5a和YC的定義相同，其中任意的反應(yīng)活性官能團(tuán)可被保護(hù)。
9.權(quán)利要求3至8中任一項權(quán)利要求的方法，制備相應(yīng)于下式(Ⅰa)的權(quán)利要求3至8中定義的式(ⅠB)、(Ⅰ)或(ⅠC)化合物
式中R1a代表甲基，乙基，正丙基，正丙烯基，正丁基或丁烯基;R2a和R3a可相同或不同，它們選自下列基團(tuán)-氫原子;-囟原子;-羥基;-巰基，氰基，硝基，甲?；郊柞；嘀?個碳原子的?；腔?-游離的或成鹽的羧基，由含多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基，四唑基;-含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基和烷硫基，苯基，萘基，芐基和苯硫基，所述基團(tuán)可由一個或多個相同或不同的選自下述的基團(tuán)取代囟原子，羥基，含多至4個碳原子的烷氧基，三氟甲基，氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，四唑基和異噁唑基;-氨基，單或二烷基氨基，氨甲?；?，吡咯基，嗎啉代，哌嗪基，吡咯甲基，嗎啉代甲基，哌嗪甲基，吡咯羰基，嗎啉代羰基，哌嗪羰基，所有哌嗪基的第二個氮原子上可由烷基或苯基取代，而所述烷基和苯基本身又可被一個或多個選自下述的基團(tuán)取代羥基，囟原子，硝基，含多至4個碳原子的烷基或烷氧基，三氟甲基，氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，四唑基和異噁唑基;Aa代表氮原子或C-R4a基團(tuán)，其中R4a代表氫原子，含多至6個碳原子的?；杌?，游離的或成鹽的羧基，或由含多至4個碳原子的烷基酯化的羧基，含多至6個碳原子并可被一個或多個選自羥基和囟原子的基團(tuán)取代的烷基;X代表氧或硫原子;R5a代表含多至4個碳原子的直鏈或支鏈二價亞烷基;Ya代表可被一個或多個選自下述基團(tuán)取代的苯基或聯(lián)苯基，所述基團(tuán)包括羥基;囟素;含多至4個碳原子的烷基和烷氧基;三氟甲基;氰基;硝基;游離的、成鹽的或酯化的羧基;四唑基;異噁唑基;上述的式(Ⅰa)化合物包括其所有可能的外消旋體、對映體和非對映體異及其與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿形成的式(Ⅰa)化合物加成鹽;所述方法的特征在于將式(ⅡD)和(Ⅲ)或式(ⅥD)和(ⅦD)化合物和式(Ⅹ)化合物用作起始原料，所述原料中的取代基是下述的取代基
式中R′2a和R′3a的定義分別與上述的R2a和R3a相同，其中任意的反應(yīng)活性官能團(tuán)可被保護(hù);R′1B、R′4、R′5和Y′B的定義分別與上述的R1a、R4a、R5a和Ya的定義相同，其中任意的反應(yīng)活性官能團(tuán)可被保護(hù)。
10.按權(quán)利要求1的方法，制備權(quán)1至5中定義的式(ⅠD)化合物，其中D1、D2和至少D3和D4中的一個代表次甲基或亞甲基，它們可被選自RB、R2B和R3B的一個基團(tuán)取代;R1代表甲基，乙基，正丙基，正丙烯基，正丁基，環(huán)丙基，游離的或酯化的羧基;RB、R2B和R3B可相同或不同，它們選自下列基團(tuán)-氫原子，囟原子;-巰基和烷硫基;-含多至6個碳原子并可被一個或多個相同或不同的取代基取代的直鏈或支鏈烷基和鏈烯基，所述取代基選自囟原子，羥基，含1至4個碳原子的烷氧基，烷硫基，苯硫基，吡啶硫基，其中的烷基部分含1至4個碳原子，而且硫原子可被氧化成亞砜或砜的形式;氨基;單和二烷基氨基;吡咯烷基;嗎啉基;哌啶基;苯基;-游離的或成鹽的羧基，或由含多至4個碳原子并可被取代的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基;-苯基，吡啶基，吡咯烷基;-吡咯烷羰基，嗎啉羰基，氨甲酰基，二烷基氨甲酰基，哌啶羰基;A代表可被游離的或酯化的羧基取代的氮原子或基團(tuán)CH;X代表氧原子或硫原子;R5代表亞甲基;Y代表可被一個或多個選自下述基團(tuán)取代的苯基或聯(lián)苯基，所述基團(tuán)包括氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基;四唑基和異噁唑基;上述的式(ⅠD)化合物包括其所有的外消旋體、對映體和非對映體異構(gòu)體，以及其與無機(jī)和有機(jī)酸或與無機(jī)和有機(jī)堿形成的式(ⅠD)化合物加成鹽;所述方法的特征在于將式(ⅡD)和(Ⅲ)或式(ⅥD)和(ⅦD)化合物和式(Ⅹ)化合物用作起始原料，其中取代基R′B、R′2BR3B、D′1、D′2、D′3、和D′4的定義分別與上述的RB、R2B、R3B、D1、D2、D3和D4的定義相同。
11.按權(quán)利要求1的方法，制備權(quán)利要求1至10中定義的式(ⅠD)、(ⅠE)、(ⅠB)、(ⅠG)和(Ⅰ)化合物，其中RB或R1代表甲基，乙基，正丙基，正丙烯基，正丁基;R2B和R3B或R2和R3可相同或不同，它們選自下列基團(tuán)-氫原子;-巰基和烷硫基;-含多至6個碳原子并可被一個或多個相同或不同的取代基取代的直鏈或支鏈烷基，所述取代基選自囟原子，羥基，氨基，單和二烷基氨基，吡咯烷基，嗎啉基，哌啶基;吡咯烷基;嗎啉基;哌啶基;苯基;-游離的或成鹽的羧基，或由含多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基酯化的羧基;-吡咯烷羰基，嗎啉羰基，氨甲?；?，二烷基氨甲?；?，哌啶羰基;A代表氮原子或基團(tuán)CH;X代表氧原子或硫原子;R5代表亞甲基;YB或Y代表可被一個或多個選自下述基團(tuán)取代的苯基或聯(lián)苯基，所述基團(tuán)包括氰基;游離的、成鹽的或酯化的羧基;四唑基;異噁唑基;上述的式(ⅠD)、(ⅠE)、(ⅠB)、(ⅠG)和(Ⅰ)化合物包括其所有可能的外消旋體、對映體和非對映異構(gòu)體及其與無機(jī)和有機(jī)酸或其與無機(jī)和有機(jī)堿形成的式(ⅠD)、(ⅠE)、(ⅠB)、(ⅠG)和(Ⅰ)化合物的加成鹽;所述方法的特征在于將式(ⅡD)和(Ⅲ)或式(ⅥD)和(ⅦD)化合物和式(Ⅹ)化合物用作起始原料，其中取代基R′B、R′2B、R′3B的定義分別與上述的RB或R1、R2B和R3B或R2和R3的定義相同其中任意的反應(yīng)活性官能團(tuán)可被保護(hù)。
12.按權(quán)利要求1的方法，其特征在于選擇合適的起始化合物，以制備下述的每一個化合物，這些化合物包括4′-[(3-丁基-1，4-二氫-4-氧代-1-喹啉基)-甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸;4′-[(3-丁基-1，4-二氫-4-硫代-1-喹啉基)-甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸;3-丁基-1-[(2′-羧基-(1，1′-聯(lián)苯基)-4-基)-甲基]-1，4-二氫-4-氧代-7-喹啉甲酸;4′-[(3-丁基-1，4-二氫-8-溴代-4-氧代-1-喹啉基)-甲基〕-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸;4′-[(3-丁基-1，4-二氫-7-(羥甲基)-4-氧代-1-喹啉基)甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸;4′-[(3-丁基-1，4-二氫-4-氧代-7-[(1-吡咯烷基)-羰基]-1-喹啉基)-甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸;4′-[(3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氫-4-氧代-1-[(1-喹啉基)甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸;4′-[(3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氫-6-甲基-4-氧代-1-喹啉基)-甲基]-(1，1′-聯(lián)苯基)-2-甲酸;3-丁基，-1，4-二氫-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)-(1，1′-聯(lián)苯基)-4-基]甲基]-8-喹啉甲酸;1，4-二氫-3-甲基-4-氧代-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)-(1，1′-聯(lián)苯基)-4-甲基]-8-喹啉甲酸;1，4-二氫-3-乙基-4-氧代-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)-(1，1′-聯(lián)苯基)-4-基]甲基]-8-喹啉甲酸。
13.制備藥用組合物的方法，其特征在于將至少一種權(quán)利要求1中定義的式(ⅠD)化合物作為活性成分用于所述組合物中，所述式(ⅠD)化合物包括其所有可能的外消旋體、對映體和非對映體異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的無機(jī)和有機(jī)酸或無機(jī)和有機(jī)堿形成的式(ⅠD)化合物加成鹽。
14.制備藥用組合物的方法，其特征在于將至少一種權(quán)利要求2至9中定義的式(ⅠD)化合物及其與藥學(xué)上可接受的無機(jī)和有機(jī)酸或無機(jī)和有機(jī)堿形成的式(ⅠE)、(ⅠB)、(ⅠG)、(Ⅰ)、(ⅠC)和(Ⅰa)的加成鹽作為活性成分用于所述的組合物中。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式(I
文檔編號C07D401/06GK1064076SQ9210076
公開日1992年9月2日 申請日期1992年2月7日 優(yōu)先權(quán)日1991年2月7日
發(fā)明者F·克萊芒斯, M·福爾坦, J·-L·赫斯萊因 申請人:魯索-艾克勒夫公司