本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-苯并呋喃類微管蛋白抑制劑及其制備方法和用途。本發(fā)明也涉及制備目標(biāo)化合物的中間體化合物。

背景技術(shù)：

微管蛋白是一類含有多個(gè)成員的蛋白質(zhì)家族，包括α、β、γ、δ、ε、ζ、η七種微管蛋白。其中，α-微管蛋白和β-微管蛋白是構(gòu)成微管的主要成分。微管是真核細(xì)胞的主要骨架成分，在維持細(xì)胞形態(tài)、蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、信號(hào)傳導(dǎo)和有絲分裂過程中起到關(guān)鍵作用，因此成為了治療癌癥的一個(gè)有效的靶點(diǎn)。而作用于微管蛋白的微管靶向藥物，成為近年來(lái)進(jìn)行較多研究的有效的抗腫瘤藥物。已知的微觀蛋白抑制劑通過至少四個(gè)結(jié)合位點(diǎn)與微管蛋白相互作用，分別是laulimalide、紫杉醇/埃博霉素、長(zhǎng)春堿和秋水仙堿位點(diǎn)。與已經(jīng)成功用于癌癥臨床治療的紫衫醇類和長(zhǎng)春堿類相比，秋水仙堿(colchicine)本身雖然是有效的化合物，但在有效藥物濃度下被其對(duì)正常組織的的毒性所限制，僅被批準(zhǔn)用于家族性地中海、發(fā)燒和急性痛風(fēng)治療。研究發(fā)現(xiàn)，作用于秋水仙堿位點(diǎn)的抑制劑通過阻止新血管生成或者破壞腫瘤現(xiàn)有的脈管系統(tǒng)阻止微管聚合，破壞腫瘤細(xì)胞的骨架，從而阻斷腫瘤的血液供給，使腫瘤細(xì)胞因缺乏營(yíng)養(yǎng)而凋亡。另外，由于秋水仙堿位點(diǎn)在微管蛋白中所占體積較小，且相應(yīng)抑制劑的結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單，此類微管蛋白抑制劑的研究成為一個(gè)新方向。

許多微管蛋白抑制劑是基于天然產(chǎn)物而得到的。combretastatin一族是pettit小組從南非植物combretumcaffrum中分離出來(lái)的天然化合物。combretastatina-4(ca-4)是已知的具有強(qiáng)效抑制微管蛋白活性和細(xì)胞毒性的天然微管蛋白抑制劑。研究證明，ca-4通過與秋水仙堿競(jìng)爭(zhēng)微管蛋白上的結(jié)合位點(diǎn)來(lái)達(dá)到抑制微管蛋白的聚合。雖然ca-4具有廣譜的體外抗腫瘤活性，但由于水溶性差，生物利用度低，且在儲(chǔ)存和體內(nèi)代謝過程中其順式活性構(gòu)型容易異化成無(wú)活性的反式構(gòu)型，限制了它在臨床上的廣泛應(yīng)用。直到20世紀(jì)90年代，ca-4的磷酸鹽化極大的改善了這些性質(zhì)，使其進(jìn)入了更深入的臨床試驗(yàn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-苯并呋喃類微管蛋白抑制劑，以微管蛋白中的秋水仙堿結(jié)合位點(diǎn)為靶標(biāo)。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種制備上述化合物的中間體化合物。

本發(fā)明還提供具有良好抗腫瘤活性的3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-苯并呋喃類微管蛋白抑制劑。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案：

本發(fā)明提供一種3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-苯并呋喃類微管蛋白抑制劑，其具有通式i所示結(jié)構(gòu)：

其中：r1是h,f,cl,br,oh,ch3,och3,no2,och2ch3或och(ch3)2,r2是ch3，och3，och2ch3或och(ch3)2，且r1為h時(shí)，r2不為och3。優(yōu)選的r1為h或f,r2為och3，或者och2ch3。更優(yōu)選的，r1為h，同時(shí)r2為och2ch3；或者r1為f，同時(shí)r2為och3。

本發(fā)明還提供一種上述的微管蛋白抑制劑的制備方法，其化學(xué)反應(yīng)方程式如下：

具體步驟如下：

(1)在催化劑三氟乙酸銀的存在下，將碘單質(zhì)溶于有機(jī)溶劑中，在室溫下避光,與式1所示取代苯酚類化合物反應(yīng)獲得式2所示碘化產(chǎn)物；

(2)將式2所示碘化產(chǎn)物在乙酸酐和有機(jī)堿的作用下進(jìn)行乙酰化，獲得式3所示的乙酰化產(chǎn)物；

(3)將式3所示的乙酰化產(chǎn)物在堿、pd(pph3)2cl2和cui的作用下，與4-r2取代苯乙炔發(fā)生sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)，惰性氣氛保護(hù)，95～105℃的溫度下下反應(yīng)5～7小時(shí)得式4所示的偶聯(lián)產(chǎn)物；

(4)堿性條件下，將式4所示的偶聯(lián)產(chǎn)物溶于甲醇中，加熱回流可得式5所示苯并呋喃類化合物；

(5)將式5所示苯并呋喃類化合物溶于無(wú)水二氯甲烷中，在無(wú)水四氯化錫作用下，與3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯發(fā)生傅克酰基化反應(yīng)，得到通式i所示結(jié)構(gòu)的3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-苯并呋喃類微管蛋白抑制劑。

上述步驟(2)中，有機(jī)堿為吡啶；步驟(3)中，采用的堿為三乙胺；步驟(4)中，所用的堿為碳酸鉀。

上述步驟(3)中，式3所示乙?；a(chǎn)物、4-r2取代苯乙炔、堿、pd(pph3)2cl2和cui的投料摩爾比為1:1.3:2:0.05:0.05。

上述步驟(5)中，式5所示苯并呋喃類化合物、3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯和無(wú)水四氯化錫的投料摩爾比為1:1.2:1。

本發(fā)明進(jìn)一步提供一種用于制備3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-苯并呋喃類微管蛋白抑制劑的中間體化合物，其具有如式4所示的結(jié)構(gòu)：

其中：r1是h,f,cl,br,oh,ch3,och3,no2,och2ch3或och(ch3)2,r2是ch3，och3，och2ch3或och(ch3)2，且r1為h時(shí)，r2不為och3。優(yōu)選的，r1為h或f,r2為och3，或者och2ch3。

本發(fā)明還進(jìn)一步提供上述的3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-苯并呋喃類微管蛋白抑制劑在制備肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸癌、宮頸癌和乳腺癌藥物方面的用途。

和現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：

本發(fā)明合成的3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-苯并呋喃類微管蛋白抑制劑具有優(yōu)秀的微管蛋白抑制活性，作用機(jī)制與秋水仙堿相似，能夠抑制微管蛋白聚合。

本發(fā)明合成的3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-苯并呋喃類微管蛋白抑制劑，對(duì)人肺癌細(xì)胞a549，人胃癌細(xì)胞mgc-803，人肝癌細(xì)胞hepg2，人結(jié)腸癌細(xì)胞hct-116，人宮頸癌細(xì)胞hela，人乳腺癌細(xì)胞mcf-7有很強(qiáng)的增殖抑制活性。

具體實(shí)施方式

結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，應(yīng)該說(shuō)明的是，下述說(shuō)明僅是為了解釋本發(fā)明，并不對(duì)其內(nèi)容進(jìn)行限定。

核磁共振¹hnmr,¹³cnmr,¹⁹fnmr由布魯克avanceiii型500mhz核磁共振儀測(cè)定，使用氘代cdcl3或氘代dmso作溶劑，tms為內(nèi)標(biāo)，化學(xué)位移δ單位為ppm，耦合常數(shù)j的單位為hz。高分辨質(zhì)譜由brukersolarix70ft-ms測(cè)定。

本發(fā)明主要針對(duì)3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-苯并呋喃類微管蛋白抑制劑進(jìn)行設(shè)計(jì)與合成。首先利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，通過模型建立、分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)模擬手段得到新化合物的模擬結(jié)果，其中最具參考價(jià)值的是運(yùn)用分子動(dòng)力學(xué)模擬等方法得到的化合物與微管蛋白復(fù)合物的吉布斯結(jié)合自由能。就combretastatina-4而言，其結(jié)合自由能的預(yù)測(cè)值為-37.57±2.62kcal·mol^-1(文獻(xiàn)：med.chem.commun.,2014,5,766-782)，以之為參考，本發(fā)明實(shí)施例中設(shè)計(jì)出結(jié)合自由能更小的新化合物：結(jié)構(gòu)式1和結(jié)構(gòu)式2其結(jié)合自由能結(jié)果分別為-43.45、-42.03kcal·mol^-1。結(jié)合自由能的結(jié)果越小，則說(shuō)明化合物的活性可能更高。

實(shí)施例1：結(jié)構(gòu)式1化合物的制備

(1)250ml用錫紙包裹的圓底燒瓶中，i2(5.1g,20.0mmol)溶于氯仿(150ml)，并攪拌超過1.5小時(shí)。另，化合物式1(r1＝h)(20.0mmol)置入250ml用錫紙包裹的圓底燒瓶，加入三氟乙酸銀agotfa(4.5g,20.0mmol)。將氯仿溶液緩慢(約2-3小時(shí))加入錫紙包裹的燒瓶中，反應(yīng)室溫下攪拌24小時(shí)結(jié)束。過濾，并用氯仿洗滌殘?jiān)?。然后用飽和na2s2o3溶液，飽和nahco3溶液，飽和食鹽水萃取，所得有機(jī)相用無(wú)水na2so4干燥。過濾，減壓濃縮后進(jìn)行柱層析分離(用ch2cl2作洗脫劑,柱層析避光)。得到產(chǎn)物，2-碘-5-甲氧基苯酚(式2，r1＝h)。白色固體，產(chǎn)率52.87％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ＝7.49(d,j＝9.0hz,1h),6.60(d,j＝2.5hz,1h),6.34(dd,j＝6.0,2.5hz,1h),5.31(s,1h),3.77(s,3h).

(2)將步驟(1)得到的化合物式2(r1＝h)(7.46mmol)溶于無(wú)水ch2cl2，加吡啶(1.2g,14.92mmol)，在0℃下逐滴地加乙酸酐(1.54g,14.92mmol)，然后室溫避光攪拌4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。倒入ch2cl2，加飽和nahco3溶液，加食鹽水萃取。有機(jī)相用無(wú)水na2so4干燥。減壓濃縮后，用pet-ether/etoac進(jìn)行柱層析分離。得到產(chǎn)物，2-碘-5-甲氧基乙酸苯酯(式3，r1＝h)。無(wú)色液體，產(chǎn)率78.55％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ＝7.66(d,j＝9.0hz,1h),6.69(d,j＝3.0hz,1h),6.60(dd,j＝6.0,2.5hz,1h),3.77(s,3h),2.36(s,3h).

(3)n2氛圍下將步驟(2)所得化合物式3(r1＝h)(5.0mmol)溶于dmf(10ml)，然后加入4-乙氧基苯乙炔(950mg,6.5mmol)，三乙胺(1.02g,10.0mmol)，以及催化劑cui(50mg,0.25mmol)和pd(pph3)2cl2(175mg,0.25mmol)。加熱至100℃，反應(yīng)6小時(shí)。tlc跟蹤反應(yīng)。結(jié)束后，體系緩慢冷卻至室溫，用etoac和水萃取。合并有機(jī)相，無(wú)水na2so4干燥，過濾，減壓濃縮后用pet-ether/etoac進(jìn)行柱層析分離，得到產(chǎn)物：2-((4-乙氧基苯基)乙炔基)-5-甲氧基乙酸苯酯(式4，r1＝h，r2＝och2ch3)。

黃色固體，產(chǎn)率46.08％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ＝7.46(d,j＝8.5hz,1h),7.40(d,j＝8.5hz,2h),6.85(d,j＝8.5hz,2h),6.78(dd,j＝6.0,2.5hz,1h),6.67(d,j＝2.5hz,1h),4.05(q,j＝7.0hz,2h),3.82(s,3h),2.36(s,3h),1.42(t,j＝7.0hz,3h).¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ＝168.77,160.28,159.02,152.58,133.40,132.84,115.23,114.54,112.01,109.89,108.26,92.87,82.84,63.53,55.56,20.89,14.76.esi-hrms(m/z):calculatedforc19h18o4(m+h)⁺,311.12386,found:311.12381.

(4)將步驟(3)得到的化合物式4(r1＝h)(1.6mmol)溶于甲醇(10ml)，溶解均勻后，加無(wú)水k2co3(553mg,4.0mmol)，加熱到60℃，攪拌回流16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，過量甲醇用減壓旋蒸除去，得黃色固體。用etoac溶解固體，并用水萃取，無(wú)水na2so4干燥所得有機(jī)相。過濾，減壓濃縮，再得黃色固體。用petether:etoac＝30:1進(jìn)行柱層析可得產(chǎn)物，2-(4-乙氧基苯基)-6-甲氧基苯并呋喃(式5，r1＝h，r2＝och2ch3)。

白色固體，產(chǎn)率40.25％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ＝7.73(d,j＝9.0hz,2h),7.41(d,j＝8.0hz,1h),7.06(s,1h),6.96(d,j＝9.0hz,2h),6.86(dd,j＝6.0,2.5hz,1h),6.80(s,1h),4.09(q,j＝7.0hz,2h),3.87(s,3h),1.45(t,j＝7.0hz,3h).¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ＝159.03,157.70,155.68,155.39,125.93,123.47,122.88,120.64,114.77,111.67,99.42,95.94,63.55,55.75,14.85.esi-hrms(m/z):calculatedforc17h16o3(m+h)⁺,268.10994,found:268.10936.

(5)將步驟(4)得到的化合物式5(r1＝h，r2＝och2ch3)(50mg)溶于無(wú)水ch2cl2(2ml)中，加入3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯(1.2eq)，然后在0℃逐滴加入無(wú)水sncl4(1.0eq)。于室溫下反應(yīng)3小時(shí)，tlc跟蹤。反應(yīng)結(jié)束時(shí)，用碎冰塊淬滅，再攪拌1小時(shí)。分離出有機(jī)相，并用ch2cl2萃取水相。用無(wú)水na2so4干燥合并的有機(jī)相，過濾，減壓濃縮，用pet-ether/etoac進(jìn)行柱層析分離純化，可得目標(biāo)產(chǎn)物，2-(4-乙氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-6-甲氧基苯并呋喃(結(jié)構(gòu)式1，r1＝h，r2＝och2ch3)。

黃綠色固體，產(chǎn)率70.76％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ＝7.55–7.53(m,3h),7.12(s,2h),7.08(d,j＝2.0hz,1h),6.91(dd,j＝6.5,2.0hz,1h),6.79(d,j＝9.0hz,2h),4.00(q,j＝7.0hz,2h),3.88(s,3h),3.86(s,3h),3.69(s,6h),1.39(t,j＝7.0hz,3h).¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ＝190.90,159.99,158.50,157.34,154.69,152.86,142.39,132.68,129.84,122.21,121.99,121.70,114.54,114.35,112.60,107.42,95.65,63.55,60.93,56.10,55.76,14.66.esi-hrms(m/z):calculatedforc27h26o7(m+h)⁺,463.17121,found:463.17670.

實(shí)施例2：結(jié)構(gòu)式2化合物的制備

(1)苯酚類原料為式1(r1＝f)，步驟同實(shí)施例1中的步驟(1)。得到產(chǎn)物2-碘-4-氟-5-甲氧基苯酚(式2，r1＝f)。

白色固體，產(chǎn)率39.92％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ＝7.31(d,j＝10hz,1h),6.67(d,j＝7.5hz,1h),5.13-5.12(m,1h),3.85(s,3h).¹⁹fnmr(470mhz,cdcl3)δ＝-143.08.¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ＝151.73(d,j＝2.5hz),149.2,146.82(d,j＝240.6hz),123.70(d,j＝22.5hz),100.30,70.97(d,j＝7.5hz),56.27.esi-hrms(m/z):calculatedforc7h6fio2(m+h)⁺,268.94301,found:268.94769.

(2)步驟同實(shí)施例1中的步驟(2)。得到產(chǎn)物2-碘-4-氟-5-甲氧基乙酸苯酯(式3，r1＝f)。

白色晶體，產(chǎn)率81.28％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ＝7.47(d,j＝10hz,1h),6.74(d,j＝7.5hz,1h),3.85(s,3h),2.35(s,3h).¹⁹fnmr(470mhz,cdcl3)δ＝-135.80.¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ＝168.57,150.05(d,j＝247.5hz),148.50(d,j＝11.3hz),147.60(d,j＝2.5hz),125.22(d,j＝21.3hz),108.28,99.99,56.43,21.15.esi-hrms(m/z):calculatedforc9h8fio3(m+h)⁺,310.95357,found:310.95754.

(3)步驟同實(shí)施例1中的步驟(3)。得到產(chǎn)物2-((4-甲氧基苯基)乙炔基)-4-氟-5-甲氧基乙酸苯酯(式4，r1＝f，r2＝och3)。

黃色固體，產(chǎn)率32.80％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ＝7.43(d,j＝9.0hz,2h),7.27(d,j＝11.5hz,1h),6.89(d,j＝8.5hz,2h),6.75(d,j＝7.5hz,1h),3.90(s,3h),3.84(s,3h),2.37(s,3h).¹⁹fnmr(470mhz,cdcl3)δ＝-137.90.¹³cnmr(125hz,cdcl3)δ＝168.81,159.88,149.6(d,j＝243.8hz),148.24(d,j＝12.5hz),147.99(d,j＝3.8hz),132.94,119.00(d,j＝21.3hz),114.91,114.09,109.59(d,j＝10hz),107.86,93.63,81.94,56.38,55.31,20.77.esi-hrms(m/z):calculatedforc18h15fo4(m+na)⁺,337.09544,found:337.08508.

(4)后處理得到的黃色固體用正己烷，etoac洗脫，其余步驟同實(shí)施例1中的步驟(4)，可得產(chǎn)物2-(4-甲氧基苯基)-5-氟-6-甲氧基苯并呋喃(式5，r1＝f，r2＝och3)

白色固體，產(chǎn)率25.25％。¹hnmr(500mhz,dmso)δ＝7.79(d,j＝9.0hz,2h),7.49(d,j＝7.0hz,1h),7.45(d,j＝11.0hz,1h),7.17(s,1h),7.06(d,j＝8.5hz,2h),3.90(s,3h),3.82(s,3h).¹⁹fnmr(470mhz,dmso)δ＝-140.21.¹³cnmr(125mhz,dmso)δ＝160.05,156.03,150.84,149.80(d,j＝236.3hz),145.83(d,j＝13.8hz),126.29,122.96,121.40(d,j＝10.0hz),115.00,107.03(d,j＝22.5hz),100.68,97.60,56.93,55.74.esi-hrms(m/z):calculatedforc16h13fo3(m+h)⁺,273.08823,found:273.09217.

(5)步驟同實(shí)施例1中的步驟(5)，得到目標(biāo)產(chǎn)物2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-5-氟-6-甲氧基苯并呋喃(結(jié)構(gòu)式2，r1＝f，r2＝och3)。

黃綠色固體，產(chǎn)率70.07％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ＝7.50(d,j＝8.5hz,2h),7.38(d,j＝10.5hz,1h),7.14(d,j＝6.5hz,1h),7.08(s,2h),6.79(d,j＝8.5hz,2h),3.94(s,3h),3.85(s,3h),3.76(s,3h),3.68(s,6h).¹⁹fnmr(470mhz,cdcl3)δ＝-138.74.¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ＝190.41,160.76,158.10,152.91,150.58(d,j＝240hz),149.85,146.81(d,j＝13.8hz),142.60,132.39,129.92,122.14,120.79(d,j＝8.8hz),114.74(d,j＝3.8hz),113.90,107.60,107.42,96.29,60.93,56.61,56.12,55.32.esi-hrms(m/z):calculatedforc26h23fo7(m+h)⁺,467.14614,found:467.15066.

實(shí)施例3：抗增殖實(shí)驗(yàn)

1.實(shí)驗(yàn)方法

取活細(xì)胞比例達(dá)90％以上的細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。細(xì)胞增殖抑制試驗(yàn)采用enogenecell^tmcountingkit-8(cck-8)細(xì)胞活力檢測(cè)試劑盒。細(xì)胞消化、計(jì)數(shù)、制成濃度為1×105個(gè)/ml的細(xì)胞懸液，96孔板中每孔加入100μl細(xì)胞懸液(每孔1×104個(gè)細(xì)胞)；96孔板置于37℃，5％co2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)；每孔加入100μl相應(yīng)的含藥物的培養(yǎng)基，同時(shí)設(shè)立陰性對(duì)照組，溶媒對(duì)照組，陽(yáng)性對(duì)照組，每組5復(fù)孔；96孔板置于37℃，5％co2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72小時(shí)后；每孔加入10μlcck-8溶液,將培養(yǎng)板在培養(yǎng)箱內(nèi)孵育4小時(shí)，用酶標(biāo)儀測(cè)定在450nm處的od值，計(jì)算結(jié)構(gòu)式1、結(jié)構(gòu)式2以及ca-4陽(yáng)性對(duì)照對(duì)人肺癌細(xì)胞a549、人結(jié)腸癌細(xì)胞hct-116、人宮頸癌細(xì)胞hela、人肝癌細(xì)胞hepg2、人胃癌細(xì)胞mgc-803、人乳腺癌細(xì)胞mcf-7等細(xì)胞的抑制率及ic50值。

2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表1本發(fā)明化合物和陽(yáng)性對(duì)照ca-4(combretastatina-4)對(duì)不同腫瘤細(xì)胞的抑制活性

在本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)式1、結(jié)構(gòu)式2和陽(yáng)性對(duì)照ca-4對(duì)6種癌細(xì)胞的抗腫瘤活性中，化合物結(jié)構(gòu)式1表現(xiàn)出了除hepg2細(xì)胞外，與陽(yáng)性對(duì)照ca-4相當(dāng)?shù)囊种苹钚?。結(jié)構(gòu)式1的抑制活性是ca-4活性的12.2倍，超過一個(gè)數(shù)量級(jí)?；衔锝Y(jié)構(gòu)式2，在a549、hela細(xì)胞的抑制活性上與ca-4相當(dāng)，在hct-116、mgc-803和mcf-7細(xì)胞的抑制活性比ca-4要差，僅在hepg2細(xì)胞的抑制活性上是ca-4活性的3.8倍。結(jié)構(gòu)式1對(duì)六種癌細(xì)胞的抑制活性都比結(jié)構(gòu)式2的活性要好。除hepg2細(xì)胞外，結(jié)構(gòu)式1對(duì)其余5種癌細(xì)胞的抑制活性是結(jié)構(gòu)式2活性的5倍還要多。說(shuō)明本發(fā)明的有益效果在于制備的3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-苯并呋喃類微管蛋白抑制劑對(duì)癌癥細(xì)胞有著強(qiáng)效的增殖抑制活性。

實(shí)施例4：微管蛋白聚合實(shí)驗(yàn)

1.實(shí)驗(yàn)方法

抑制微管蛋白聚合活性測(cè)試由濟(jì)南華維醫(yī)藥科技有限公司采用豬腦微管蛋白進(jìn)行抑制活性測(cè)試。

2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表2本發(fā)明化合物和陽(yáng)性對(duì)照ca-4對(duì)微管蛋白抑制活性

從表2可以看到本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)式1的微管蛋白抑制活性為0.86μm，與陽(yáng)性參照ca-4的活性(0.88μm)相當(dāng)?；衔锝Y(jié)構(gòu)式2的微管蛋白活性則超過了200μm。說(shuō)明本發(fā)明的有益效果在于制備的3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-苯并呋喃類微管蛋白抑制劑具有優(yōu)秀的微管蛋白抑制活性。