殼聚糖-烴氧基甲酰胺及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及天然高分子殼聚糖的衍生物及其制備方法，具體涉及殼聚糖-烴氧基 甲酰胺及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 具有RRiNCOOR2結構的氨基甲酸酯類化合物的生物活性很早就引起了人們注意。 其發(fā)現(xiàn)起源于毒扁豆中的毒扁豆堿，其中具有活性的主要結構為氨基甲酸酯，之后經(jīng)過進 一步的研究發(fā)現(xiàn)這類化合物是一種很好的殺蟲劑[(1).雷得漾.氨基甲酸酯類殺蟲劑的發(fā) 展.農(nóng)藥譯叢.1992,14(5) :37-50]。氨基甲酸酯類殺蟲劑具有以下特點：1.選擇性強：此 類藥劑對咀嚼式害蟲，例如棉紅鈴蟲等具有特效，這恰為眾多有機磷殺蟲劑所不及；2.殺 蟲譜廣；3.對人畜和魚類低毒，雖然氨基甲酸酯類殺蟲劑的母體化合物毒性較高，但由于 它們在溫血動物（包括人體）與昆蟲體內(nèi)的代謝途徑不同，即在人體或其他溫血動物體內(nèi) 能發(fā)生水解，而在昆蟲體內(nèi)則仍保持母體化合物的毒性，故而對人體的毒性較低，對昆蟲的 毒性較高；5.此類化合物結構簡單，易于合成，且一種中間體能生產(chǎn)多種產(chǎn)品，如甲基異氰 酸酯可至少作為30種氨基甲酸酯類農(nóng)藥的中間體[(2).成四喜，等.全球氨基甲酸酯類 殺蟲劑專利分析.農(nóng)藥.2011，50(11) : 791-819]。
[0003] 殼聚糖可從甲殼素制備，甲殼素是自然界中產(chǎn)量僅次于纖維素的天然高分子多 糖。由于它具有生物相容性、生物可降解性、抗菌性、無細胞毒性以及非凡的蛋白親和性 等優(yōu)異性能，在生物醫(yī)藥尤其是藥物載體方面具有廣闊的應用前景。然而，除稀鹽酸、稀 醋酸等酸性水溶液外，殼聚糖不溶于水和有機溶劑，因此，其應用非常有限[(3). Madhavan P.et al. Fish Technology, 1974, 11:50-53 ; (4)蔣挺大?殼聚糖?北京：化學工業(yè)出版社， 2001，P12]。為利用生物相容性及生物可降解性的優(yōu)勢，同時為了克服殼聚糖不溶于一般 溶劑中這一缺陷，不斷有人嘗試合成殼聚糖的N-衍生物以求達到利用殼聚糖的目的[(5). Sandford P.et al. Chitin and Chitosan, Sources, Chemistry, Biochemistry, Physical Properties, and Applications ；Elsevier Applied Science:London - New York,1988 ； (6). Amaike M. Macromolecules 1997,30,3936-3995]。通過化學修飾，改善了殼聚糖的溶 解性，其中一些衍生物對金屬離子有較好的螯合性能。
[0004] 為制備有殺菌性能的殼聚糖衍生物，Aiba S用碳酸二甲酯和碳酸二乙酯 與殼聚糖反應，合成了殼聚糖-甲氧基甲酰胺和殼聚糖-乙氧基甲酰胺[(7). Aiba S.Makromolekulare Chemie 1993,194,65-75]。之后 Cdrdenas G 等人用部分脫乙醜的殼 聚糖與氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯反應得到部分酰基化殼聚糖衍生物[(8).C6rdena S G.et al. Journal of Applied Polymer Science. 2002,86, 2742 - 2747]。但是他們合成的這一 類殼聚糖衍生物都是采用部分殘留乙?；臍ぞ厶菫樵希铣傻亩际遣糠諲-?；瘹?聚糖衍生物，因此它們的結構不夠規(guī)整，在運用方面可能受到很大限制，如這些殼聚糖衍 生物不適合用來制備手性分離材料[(9). Okamoto Y.et al. Journal of Chromatography A，2003, 1021，83 - 91]，此外，結構規(guī)整的殼聚糖-烴氧基甲酰胺（如殼聚糖-甲氧基甲酰 胺等）有可能表現(xiàn)出與結構不規(guī)整的殼聚糖衍生物不同的生物活性，所以有必要研制結構 規(guī)整的殼聚糖-烴氧基甲酰胺，建立其合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明針對現(xiàn)有技術中存在的殼聚糖原料的脫乙酰度不高，對殼聚糖氨基的修飾 不完全因而合成的殼聚糖衍生物結構不規(guī)整，提出一種殼聚糖-烴氧基甲酰胺及其制備方 法。
[0006] 本發(fā)明所涉及的殼聚糖-烴氧基甲酰胺，其結構式如下：
[0007]
[0008]其中：0? 98彡 x彡1. 00;n彡10 ;
[0009]
[0010] 本發(fā)明還提供上述殼聚糖-烴氧基甲酰胺的制備方法，其步驟如下：
[0011] 1)殼聚糖氨基的部分?；簩⒚撘阴６仍?8%以上的殼聚糖溶于稀鹽酸水溶 液中，或者將分子量小的水溶性的殼聚糖直接溶于蒸餾水中，再向所得溶液中加入過量的 氯甲酸酯和適量甲醇，以三級胺為縛酸劑，調(diào)控反應體系的PH，于0-40°C下反應不少于2小 時，得到部分N-?；瘹ぞ厶?；
[0012] 2)部分N-酰化殼聚糖的完全?；簩⒉糠諲-?；瘹ぞ厶侨芙庠诼然嚨?N，N-二甲基乙酰胺溶液中，加入過量的氯甲酸酯和適量的甲醇，以三級胺為縛酸劑，調(diào)控反 應體系的pH，于0-40°C下反應不少于2小時生成完全N-酰化的殼聚糖-烴氧基甲酰胺。
[0013] 在上述兩個步驟中，氯甲酸酯總的摩爾數(shù)與步驟1)中所使用的殼聚糖重復單元 摩爾數(shù)之比不小于3 :1.
[0014] 本發(fā)明殼聚糖-烴氧基甲酰胺是用脫乙酰度在98%以上的殼聚糖通過兩次氨基 的酰化而制得，其反應過程如下所示：
[0015] L/1N丄UD丄DOO乙/ A 〇/ (
[0016] 其中：0? 98 彡 x 彡 1. 00 ;n 彡 10 ;
[0017]
[0018] 本發(fā)明之所以采用兩步氨基的?；磻且驗闅ぞ厶窃诼然嚨腘，N-二甲基 乙酰胺溶液中難以溶解，特別是高分子量的殼聚糖。經(jīng)過第一步?；磻笊傻牟糠?N-?；a(chǎn)物可溶解于氯化鋰的N，N-二甲基乙酰胺溶液中。
[0019] 本發(fā)明中的脫乙酰度在98 %以上的殼聚糖是根據(jù)文獻方法從甲殼素制備的 [(10).宋慶平，等，醇溶劑法制備高脫乙酰度殼聚糖，化學世界，2005,（7) :422 _ 423,433; (11). Petrarulo M.，International Journal of Biological Macromolecules，1994， 16(4) ：177 - 180 ； (12). Rhazi M. et al, Polymer,2003,44, 7939 - 7952] 〇
[0020] -般認為高分子結構單元的化學結構越一致，其高級結構越規(guī)整。纖維素與殼聚 糖有非常相似的化學結構，Okamoto等曾用纖維素制備了鍵合型手性分離材料，當纖維素 衍生物的交聯(lián)度為2%時，所制備的手性固定相仍有很好的分離性能[(13). Okamoto Y. et al. Journal of Chromatography A，2007,1157,151 - 158]，當交聯(lián)度繼續(xù)上升時，分離性能 則下降，這就表明當纖維素衍生物有98%的重復單元結構相同時，其高級結構仍較為規(guī)整。 本發(fā)明采用脫乙酰度不低于98%的殼聚糖作原料，是由于其殘留的乙?；亢苌伲诜蛛x 純化過程中那些帶有乙?；臍ぞ厶茄苌镞€要損失一些，留下的幾乎都是殼聚糖-烴氧 基甲酰胺。
[0021] 按上述方案，步驟1)中所述加入甲醇的量以殼聚糖不從溶液中析出為限；步驟2) 中所述的部分N-?；瘹ぞ厶侨苡诼然嚨腘，N-二甲基乙酰胺溶液中，其中氯化鋰的濃度 能使部分N-?；臍ぞ厶侨芙饧纯?，所述的甲醇的量以使部分N-?；瘹ぞ厶遣晃龀鰹橄?。
[0022] 本發(fā)明的有益效果在于：
[0023] 1)選用脫乙酰度接近100%的殼聚糖為原料，所合成的殼聚糖衍生物上殘留的乙 ?；鶚O少，而且對氨基的化學修飾幾乎完全，因而所制備的材料其結構規(guī)整度高，化學特性 或物理特性好。
[0024] 2)本發(fā)明制備的殼聚糖-烴氧基甲酰胺結構規(guī)整，可用其作為原料合成要求有高 規(guī)整度的材料，例如手性分離材料等。
[0025] 3)本發(fā)明中利用殼聚糖的羥基與氨基反應活性的差別，在有水和醇的存在下氯 甲酸酯能選擇性的與氨基反應，這一方法同樣也適用于氨基醇類化合物中的氨基選擇性反 應。
【附圖說明】
[0026] 圖1為實施例1所制備的殼