苯丁抑制素乙二醇?xì)ぞ厶羌捌渲苽浞椒?br> 【專利摘要】本發(fā)明屬于藥用輔料的【技術(shù)領(lǐng)域】，公開(kāi)了一種具有氨基肽酶抑制活性的乙二醇?xì)ぞ厶羌捌渲苽浞椒ǎ菍⒈蕉∫种扑嘏c乙二醇?xì)ぞ厶窃诖呋瘲l件下發(fā)生反應(yīng)生成苯丁抑制素乙二醇?xì)ぞ厶?。苯丁抑制素乙二醇?xì)ぞ厶墙Y(jié)構(gòu)式中R＝CH3CO-或H，320≥n≥20；m/(m+n)＝0.2～0.8。該化合物的物化指標(biāo)：淺黃色至白色粉末狀固體，溶于水，分子量為80～250KD。在乙二醇?xì)ぞ厶欠肿犹擎溕弦氡蕉∫种扑睾螅摶衔飳?duì)氨基肽酶具有明顯的抑制活性。苯丁抑制素乙二醇?xì)ぞ厶强梢砸种瓢被拿笇?duì)小肽蛋白的降解，可用作制藥過(guò)程中的多功能輔料組分。
【專利說(shuō)明】苯丁抑制素乙二醇?xì)ぞ厶羌捌渲苽浞椒?br> 【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種苯丁抑制素接枝的乙二醇?xì)ぞ厶茄苌?，屬于藥用輔料的【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]近年來(lái)，越來(lái)越多的具有生物活性的蛋白多肽類藥物被發(fā)現(xiàn)，因其在生理功能上的高效性及專一性而廣泛用于治療各種疾病。但由于其在體內(nèi)易被降解，且生物半衰期短，使其應(yīng)用受到了限制，所以，開(kāi)發(fā)蛋白多肽類藥物給藥系統(tǒng)是一個(gè)研究熱點(diǎn)。目前，該研究主要集中在兩方面:一是對(duì)肽類藥物本身進(jìn)行改良、修飾、包埋等，以改變其理化性質(zhì)；二是改變藥物吸收環(huán)境，如使用酶抑制劑、吸收促進(jìn)劑等。
[0003]乙二醇?xì)ぞ厶鞘怯蓺ぞ厶?位羥基被乙二醇取代所得的水溶性陽(yáng)離子堿性多糖。乙二醇?xì)ぞ厶蔷哂兄T多優(yōu)點(diǎn)，如優(yōu)良的生物降解性、生物相容性和促進(jìn)藥物吸收的功能，而且由于乙二醇基和氨基的存在，該材料可以溶于酸性、中性和堿性水溶液中，在食品工業(yè)和制藥行業(yè)等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。氨基肽酶廣泛存在于腸壁吸收細(xì)胞表面，是蛋白肽類藥物腸道內(nèi)降解的主要來(lái)源之一，而乙二醇?xì)ぞ厶潜旧聿⒉痪邆浒被拿该敢种乒δ?。苯丁抑制素作為氨基肽酶抑制劑機(jī)理明確，活性高。然而苯丁抑制素難溶于水，在生理環(huán)境pH條件下(如腸道)容易發(fā)生沉淀，因此難以充分發(fā)揮其作用。
[0004]本發(fā)明通過(guò)化學(xué)修飾制備出苯丁抑制素乙二醇?xì)ぞ厶?，以胸腺五肽、胸腺四肽和胸腺三肽等藥物為氨基肽酶底物模型，?duì)苯丁抑制素乙二醇?xì)ぞ厶沁M(jìn)行了酶抑制活性研究，繪制了模型藥物的濃度時(shí)間曲線，效果良好，均未見(jiàn)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是研究開(kāi)發(fā)一種具有氨基肽酶抑制活性的乙二醇?xì)ぞ厶茄苌铮捎米髦扑庍^(guò)程中的多功能輔料組分。
[0006]本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供上述乙二醇?xì)ぞ厶茄苌镆槐蕉∫种扑匾叶細(xì)ぞ厶堑闹苽浞椒ā?br> [0007] 本發(fā)明的苯丁抑制素乙二醇?xì)ぞ厶堑慕Y(jié)構(gòu)為:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種苯丁抑制素乙二醇?xì)ぞ厶?，結(jié)構(gòu)為:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯丁抑制素乙二醇?xì)ぞ厶?，其特征在于，所述的苯丁抑制素乙二醇?xì)ぞ厶?，為淺黃色至白色粉末狀固體，分子量為80~250KD。
3.—種權(quán)利要求1的苯丁抑制素乙二醇?xì)ぞ厶堑闹苽浞椒ǎ洳襟E如下: 1)將乙二醇?xì)ぞ厶侨苡谒?，加入苯丁抑制素，乙二醇?xì)ぞ厶呛捅蕉∫种扑氐馁|(zhì)量比為1~12.5: 1，pH調(diào)至5.0~6.8，得到步驟1)溶液； 2)在步驟1)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺，或加入它們的PH值與步驟1)溶液相同的水溶液；加水至1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽最終濃度為0.1~0.4M，N-羥基琥珀酰亞胺的最終濃度為0.005~0.02M，得到步驟2)溶液；1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽用量按質(zhì)量計(jì)是乙二醇?xì)ぞ厶堑?.9~7.7倍； 3)將步驟2)溶液避光，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3~24小時(shí)，得到步驟3)溶液； 4)將步驟3)溶液轉(zhuǎn)移到截留分子量為8000~14000道爾頓的透析袋中，以0.05M鹽酸為透析液透析，而后以去離子水為透析液透析，得到步驟4)溶液； 5)將透析袋中的步驟4)溶液冷凍干燥，得到苯丁抑制素乙二醇?xì)ぞ厶恰?br> 4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的苯丁抑制素乙二醇?xì)ぞ厶堑闹苽浞椒?，其特征在于，所述的透析，條件為:避光攪拌，4°C，鹽酸和去離子水各透析36~48小時(shí)，每4小時(shí)更換一次透析液。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的苯丁抑制素乙二醇?xì)ぞ厶堑闹苽浞椒?，其特征在于，所述的冷凍干燥，是將透析袋中的步驟4)溶液轉(zhuǎn)移至燒杯或分裝到西林瓶中，_80°C預(yù)凍12小時(shí)，再_60°C條件下真空冷凍干燥12~36小時(shí)。
6.一種權(quán)利要求1的苯丁抑制素乙二醇?xì)ぞ厶堑挠猛?，苯丁抑制素乙二醇?xì)ぞ厶怯米鲗?duì)氨基肽酶具有抑制 活性的藥用輔料。
【文檔編號(hào)】C08B37/08GK104013969SQ201410260315
【公開(kāi)日】2014年9月3日 申請(qǐng)日期:2014年6月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月11日
【發(fā)明者】張勇, 陳妍, 孔維 申請(qǐng)人:吉林大學(xué)