一種合成4-氧代-l-脯氨酸衍生物的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學藥物中間體制備方法領域，具體而言，涉及一種合成4-氧 代-L-脯氨酸衍生物的方法。
【背景技術】
[0002] N_B°C-4-氧代-L-脯氨酸衍生物作為一種重要的藥物中間體，廣泛用于藥物的合 成。尤其是N-B°C-4-氧代脯氨酸用于降糖藥特力利汀（teneligliptin)和治療丙肝的藥 Ledipasvir的合成。N-B°C-4-氧代-L-脯氨酸通常由L-羥脯氨酸經氨基的保護和羥基的 氧化兩步反應得到。
[0003] 現(xiàn)有的關于N_B°C-4-氧代-L-脯氨酸的合成見以下文獻的報道：
[0004] 1.以L-羥脯氨酸為原料，首先B°C(叔丁氧羰基）保護氨基，然后用瓊 斯氧化劑氧化（W02002102799)或者Collins試劑氧化（Bioorganic&Medicinal Chemistry, 14 (7), 2253-2265 ；2006)
【主權項】
1. 一種合成4-氧代-L-脯氨酸衍生物的方法，其特征在于，包括以下步驟： (a) 、將L-羥脯氨酸與氧化劑混合，得到混合物，使所述混合物反應，生成中間產物； (b) 、在含有中間產物的溶液中添加氨基保護劑后，繼續(xù)反應； (c) 、然后進行淬滅反應，再經過酸化，萃取，分液，干燥，純化，即得到4-氧代-L-脯氨 酸衍生物。
2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟（a)中，所述L-羥脯氨酸與所述氧 化劑混合前，先進行水溶，并將溫度降至-KTC-O°C。
3. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟（a)中，所述氧化劑為三氯異氰尿 酸、次氯酸鈉，雙氧水中的一種或多種； 所述氧化劑優(yōu)選為三氯異氰尿酸； 優(yōu)選地，所述次氯酸鈉以次氯酸鈉的水溶液形式添加，所述次氯酸鈉的水溶液的質量 百分比濃度為10% -15% ;所述雙氧水的質量百分比濃度為30% -40%。
4. 根據權利要求3所述的方法，其特征在于，在步驟（a)中，所述氧化劑與所述L-羥脯 氨酸的摩爾比為0.9-1. 2:1。 優(yōu)選地，所述反應在催化劑下進行，所述催化劑為四甲基哌啶氮氧化物； 優(yōu)選地，所述催化劑與所述L-羥脯氨酸的摩爾比0.002-0. 1 :1 ; 優(yōu)選地，所述混合物反應過程中溫度小于〇°C，反應的時間為1-2小時。
5. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟（b)中，所述氨基保護劑以氨基保 護劑的THF溶液形式添加；所述氨基保護劑為二碳酸二叔丁酯、苯甲氧羰酰琥珀酰亞胺、芴 甲氧羰酰氯中的任一種或多種； 優(yōu)選地，所述氨基保護劑與所述L-羥脯氨酸的摩爾比為0. 9-1. 2:1。
6. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟（b)中，添加氨基保護劑前調節(jié)溶 液pH為8-9,添加后保持溶液pH為8-9 ; 優(yōu)選地，采用有機弱堿調整pH，所述有機弱堿為三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎 啉、嗎啉中的任一種或多種；優(yōu)選為三乙胺。
7. 根據權利要求6所述的方法，其特征在于，在步驟（b)中，所述反應的溫度為 10-25°C，反應時間為4-5小時。
8. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟（c)中，所述淬滅反應通過添加還 原性無機鹽進行，所述還原性無機鹽為硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉中的任一種或多 種； 優(yōu)選地，所述還原性無機鹽的添加量為所述L-羥脯氨酸重量的0. 4-0. 6倍； 優(yōu)選地，所述還原性無機鹽以還原性無機鹽的水溶液形式添加，所述還原性無機鹽的 水溶液為質量百分比濃度5% -15%硫代硫酸鈉水溶液、質量百分比濃度5% -15%亞硫酸 鈉水溶液、質量百分比濃度5% -15%亞硫酸氫鈉水溶液中的任一種或多種； 所述還原性無機鹽的水溶液更優(yōu)選為質量百分比濃度10%硫代硫酸鈉水溶液。
9. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟（c)中，所述萃取采用的溶劑為二 氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的任一種或多種，優(yōu)選為乙酸乙酯。
10. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟（c)中，所述酸化通過添加無機酸 進行，所述無機酸為鹽酸、硫酸、檸檬酸中的一種或多種；
【專利摘要】本發(fā)明涉及化學藥物中間體制備方法領域，特別涉及一種合成4-氧代-L-脯氨酸衍生物的方法，包括以下步驟：將L-羥脯氨酸與氧化劑混合，得到混合物，使混合物反應，生成中間產物；在含有中間產物的溶液中添加氨基保護劑后，繼續(xù)反應；然后進行淬滅反應，再經過酸化，萃取，分液，干燥，純化，即得到4-氧代-L-脯氨酸衍生物。本發(fā)明提供的合成4-氧代-L-脯氨酸衍生物的方法，初級原料L-羥脯氨酸成本低廉、易得到，整個合成步驟方便簡單，易操作，生產過程沒有采用重金屬等有毒試劑，對環(huán)境友好，成本低廉，適合工業(yè)化生產。
【IPC分類】C07D207-24
【公開號】CN104788353
【申請?zhí)枴緾N201510160246
【發(fā)明人】燕青, 陳紋銳, 伍萬兵, 黃青春, 李德勇, 張麗
【申請人】四川同晟氨基酸有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2015年4月7日