一種ns5b聚合酶抑制劑中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種NS5B聚合酶抑制劑(索菲布韋)中間體的制備方法，屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]丙型病毒性肝炎(簡稱丙型肝炎、丙肝)是一種由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球丙肝的感染率約為3%，約1.8億人感染HCV，每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5萬例。丙型肝炎呈全球性流行，可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，100名患者中有1%?5%可發(fā)展為肝硬化甚至肝細胞癌(HCC)而死亡。
[0003]索非布韋是治療HCV病毒最有效的藥物，這款藥物堪稱FDA批準(zhǔn)的2013年最為重磅的藥物。而合成該藥物的重要中間體(2R)-2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸gamma-內(nèi)酯3，5-二苯甲酸酯也越來越受到市場的重視。目前，(2R)-2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戍糖酸gamma-內(nèi)酯3，5-二苯甲酸酯的合成工藝大多都存在諸多缺陷,如:合成路線長、操作繁瑣、不易于進行大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)；起始原料市場稀缺、價格昂貴、難于成規(guī)模；氟代反應(yīng)收率低、各異構(gòu)體含量偏高、需多次處理、物料損失嚴(yán)重、收率低；多步反應(yīng)制備得到的(2R)-2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸gamma-內(nèi)酯3，5- 二苯甲酸酯雜質(zhì)含量偏高，純度較低。
[0004]為此，急需一種新的技術(shù)方案來解決上述技術(shù)問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是提供一種NS5B聚合酶抑制劑(索菲布韋)中間體的制備方法，即(2R)-2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戍糖酸gamma-內(nèi)酯3，5-二苯甲酸酯的的制備方法。
[0006]本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:
一種NS5B聚合酶抑制劑中間體的制備方法，其制備步驟包括:
a、中間體式I的制備:
以D-甘油醛丙縮酮和2-三苯基膦乙烯基丙酸酯為起始原料，加熱下進行對接反應(yīng)；
b、中間體式2的制備:
中間體式I在堿性條件下，經(jīng)強氧化劑反應(yīng)將烯鍵氧化為偕二醇；
C、中間體式3的制備:
中間體式2與酰化試劑及氧化試劑反應(yīng)制備硫酸酯中間體；
d、中間體式4的制備:
中間體式3在堿作用下，經(jīng)氟化試劑反應(yīng)，再經(jīng)強酸環(huán)合反應(yīng)得到中間體式4 ；
e、索菲布韋中間體的制備:
中間體式4在有機堿催化下，經(jīng)羥基保護劑反應(yīng)對醇羥基進行保護。
[0007]進一步的，a步驟中，反應(yīng)溫度為O?80°C、反應(yīng)溶劑為異丙醚、四氫呋喃、甲苯、正己烷或甲基叔丁基醚。
[0008]進一步的，所述b步驟中，強氧化劑為高錳酸鉀或高錳酸鈉、所用堿為碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉、反應(yīng)溫度為-30?30°C、反應(yīng)溶劑為丙酮、四氫呋喃、乙二醇中的一種或幾種混合物。
[0009]進一步的，所述c步驟中，所述酰化試劑為氯化亞砜、所述氧化劑為次氯酸鈉或過氧化氫，反應(yīng)溫度為-10?30°C、反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、乙腈、甲苯、吡啶中的一種或幾種混合物。
[0010]進一步的，所述d步驟中，所述氟化試劑為氫氟酸三乙胺鹽、氫氟酸吡啶鹽或二乙胺基三氟化硫、所述強酸為鹽酸或硫酸、反應(yīng)溫度為5?50°C、反應(yīng)溶劑為四氫呋喃或乙月青。
[0011]進一步的，所述e步驟中，所述羥基保護劑為苯甲酰氯或苯甲酸酐、所述有機堿為DMAP、哌啶或吡啶、反應(yīng)溫度為5?50°C。
[0012]本發(fā)明的優(yōu)點是:起始原料D-甘油醛丙縮酮和2-三苯基膦乙烯基丙酸酯市場大量有售，適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)；部分中間體可不經(jīng)精制處理直接進行下一步合成，工藝操作簡便，路線收率高；氟代反應(yīng)收率高，異構(gòu)體易于控制；各步反應(yīng)溶劑均可回收套用，污染小，目標(biāo)產(chǎn)品純度高，非常適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0013]圖1為本發(fā)明的工藝路線圖。
【具體實施方式】
[0014]實施例1
中間體式I制備:
在反應(yīng)瓶中加入80mL異丙醚、26.9g D-甘油醛丙縮酮，攪拌溶解，滴加2-三苯基膦乙烯基丙酸乙酯的異丙醚(50g/150mL)溶液；滴畢，升溫至50°C反應(yīng)，GC監(jiān)控反應(yīng)；原料反應(yīng)完畢，減壓蒸除異丙醚，然后用300mL乙醚打漿，過濾，濾餅再用300mL乙醚打漿，合并有機相，減壓濃縮至干得27.5g黃色油狀物。GC純度94.8%。收率:93%。
[0015]中間體式2制備:
在反應(yīng)瓶中分別加入150mL丙酮，30mL乙二醇，20g中間體式1，加入25g碳酸氫鈉，攪拌溶解，降溫至-5?-10°C，滴加84g 40%高錳酸鈉溶液，滴畢，在-5?_10°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)；反應(yīng)完畢，加入50mL亞硫酸氫鈉水溶液進行淬滅,然后減壓蒸除丙酮,加入150mL乙酸乙酯，攪拌，靜置分液，水層用乙酸乙酯(10mLX2)萃取，合并有機相，分別用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮至干，得22.3g油狀物。該油狀物用甲苯和石油醚精制，烘干，得15.2g白色固體產(chǎn)品。收率65%，純度99.3%。
[0016]中間體式3制備:
在反應(yīng)瓶中加入15g中間體式2，80mL乙腈，16.2g三乙胺，攪拌溶解，降溫至O?5°C，滴加8.4g氯化亞砜；滴畢，在O?5°C下反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)沖間體2?；戤叄_始滴加120g次氯酸鈉溶液；滴畢，在O?5°C下反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)；反應(yīng)完畢，滴加亞硫酸鈉溶液進行淬滅，淀粉碘化鉀試紙不變色；攪拌30min，減壓濃縮蒸除乙腈，加入150mL乙酸乙酯，靜置分液，水層用乙酸乙酯(10mLX2)萃取，合并有機相，用碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得21.4g油狀產(chǎn)品，直接進行下一步反應(yīng)。
[0017]中間體式4制備:
在反應(yīng)瓶中分別加入20g中間體式3，8.3g三乙胺、16.5g氫氟酸三乙胺鹽，10mL四氫呋喃、攪拌，升溫至65°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)；原料反應(yīng)完畢，降至室溫，抽入30mL濃鹽酸，再升溫至65°C回流反應(yīng)，反應(yīng)2小時，加入45g氯化鋇/水溶液，攪拌反應(yīng)2小時，加入300mL甲苯進行回流分水，3小時后，降至室溫，靜置，分出甲苯，加入SOmL乙腈，得中間體4乙腈溶液，直接進行下一步反應(yīng)。
[0018]索菲布韋中間體的制備:
在無水無氧條件下，在反應(yīng)瓶中加入中間體式3乙腈溶液，2g DMAP和24.Sg苯甲酰氯，攪拌，降溫至15?20°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)；反應(yīng)完畢，減壓蒸除乙腈，加入10mL乙酸乙酯和10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌，靜置分液，水層用乙酸乙酯(10mLX 2)萃取，合并有機相，用氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮至干，得棕黃色固體粗品。該粗品用6倍量異丙醇精制，得19.3g淡黃色固體產(chǎn)品。收率:83%，純度:98.5%。
[0019]實施例2:
中間體式I制備:
在反應(yīng)瓶中加入80mL甲苯、26.9g D-甘油醛丙縮酮，攪拌溶解，滴加50g 2-三苯基膦乙烯基丙酸乙酯的甲苯(50g/150mL)溶液；滴畢，升溫至60°C反應(yīng)，GC監(jiān)控反應(yīng)；原料反應(yīng)完畢，減壓蒸除甲苯，然后用300mL正己烷打漿，過濾，濾餅再用300mL正己烷打漿，合并有機相，減壓濃縮至干得28.1g黃色油狀物。GC純度95.6%。收率:95%。
[0020]中間體式2制備:
在反應(yīng)瓶中分別加入150mL丙酮，30mL乙二醇，20g中間體式1，加入20g碳酸鈉，攪拌溶解，降溫至-5?-10°C，分批加入22g高錳酸鉀；加畢，在-5?-10°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)；反應(yīng)完畢，加入50mL亞硫酸氫鈉水溶液進行淬滅,然后減壓蒸除丙酮,加入15OmL乙酸乙酯，攪拌，靜置分液，水層用乙酸乙酯(10mLX2)萃取，合并有機相，分別用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，