專(zhuān)利名稱(chēng)：新的具有ngf生成促進(jìn)活性的苯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(縮寫(xiě)為“NGF”)生成或分泌、而副作用很微弱的新的苯衍生物。
Levi-Montaleini等人1954年報(bào)道了NGF的發(fā)現(xiàn)。NGF是神經(jīng)組織生長(zhǎng)和功能維持必需的營(yíng)養(yǎng)和生長(zhǎng)因子。近來(lái)對(duì)動(dòng)物的研究發(fā)現(xiàn)NGF能加速損傷的周?chē)窠?jīng)組織的修復(fù)和NGF對(duì)中樞神經(jīng)機(jī)能失調(diào)，特別是Alzheimer氏病和腦局部缺血的治療有效。
然而，NGF是高分子量蛋白(單聚體分子量是13000，二聚體的分子量為26000)，所以作為藥物施用和安全方面的考慮還存在一些問(wèn)題。
人們還知道幾茶酚神經(jīng)介質(zhì)(如腎上腺素和去甲腎上原素)和幾茶酚類(lèi)似物能促進(jìn)NGF生成。這些化合物都有副作用，特別是在神經(jīng)興奮方面有副作用。
1990年11月28日發(fā)表的歐洲專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)399，814號(hào)公開(kāi)了能促進(jìn)人類(lèi)神經(jīng)生長(zhǎng)因子產(chǎn)生和分泌的酚衍生物。日本專(zhuān)利申請(qǐng)1-217211號(hào)公開(kāi)了同樣作用的相關(guān)化合物，該申請(qǐng)1989年8月25日提交，1991年4月9日公開(kāi)，見(jiàn)日本專(zhuān)利公開(kāi)3-83921號(hào)。
本發(fā)明的目的是發(fā)展苯衍生物作為促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子有效的藥物或制備這些藥物的有用中間體。本發(fā)明的具體目的是提供具有低副作用，特別是具有低的神經(jīng)興奮活性的上述藥物。本發(fā)明的另一些目的包括提供藥用組合物，所述組合物用于治療周?chē)窠?jīng)損傷和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷，特別是Alzheimer氏病和大腦局部缺血。
本發(fā)明提供新的通式(Ⅰ)的苯衍生物及其鹽
式中R1代表氨基，由選自取代基A的1或2個(gè)基團(tuán)取代的氨基，保護(hù)的氨基，或硝基;
R2代表氨基，由選自取代基A的1或2個(gè)基團(tuán)取代的氨基，保護(hù)的氨基，羥基，由選自取代基A的一個(gè)基團(tuán)取代的羥基，保護(hù)的羥基;
R3代表氨基，由選自取代基A的1或2個(gè)基團(tuán)取代的氨基，具有環(huán)氮原子作為連接點(diǎn)的雜環(huán)基，具有環(huán)氮原子作為連接點(diǎn)的取代的雜環(huán)基，所述取代的雜環(huán)基由1或2個(gè)選自取代基A和取代基B的基團(tuán)取代;
m代表整數(shù)0至2;
n代表整數(shù)0至6;
取代基A包括烷基，含1至3個(gè)囟原子的囟代烷基，環(huán)烷基，由1至3個(gè)選自取代基B和取代基C的基團(tuán)取代的環(huán)烷基，芳基，由1至3個(gè)選自取代基B和取代基C的基團(tuán)取代的芳基，芳烷基，至少由1至3個(gè)選自取代基B和取代基C的基團(tuán)取代的芳烷基，雜環(huán)基，由1至3個(gè)選自取代基B和取代基C的基團(tuán)取代的雜環(huán)基;
取代基B包括囟原子，烷氧基，烷氧羰基，硝基，氰基，芳基羰基和芳烷基羰基;和取代基C包括烷基，含1至3個(gè)囟原子的囟代烷基，和環(huán)烷基;
條件是當(dāng)m是0時(shí)，n代表整數(shù)2至6。
式中R′是硝基的式(Ⅰ)化合物是R′是氨基的式(Ⅰ)化合物的中間體。
本發(fā)明化合物的定義中烷基一般包括含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，2-甲基丁基，新戊基，1-乙基丙基，正己基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基或2-乙基丁基。優(yōu)選的烷基是含1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
本發(fā)明化合物的定義中，環(huán)烷基一般包括可橋連的3至10元飽和的環(huán)狀烴基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，降冰片基或金剛烷基。優(yōu)選的環(huán)烷基是5至10元可橋連的飽和環(huán)烴基。特別優(yōu)選的環(huán)烷基是金剛烷基。
本發(fā)明化合物的定義中，芳基通常包括6至14元芳香的環(huán)烴基，例如苯基，萘基、菲基或蒽基;優(yōu)選的是苯基。所述芳基可以與3至10元環(huán)烷基稠合，得到例如2-茚滿(mǎn)基。
本發(fā)明化合物的定義中，芳烷基典型的包括，由1至3個(gè)芳基取代的1-烷基。芳烷基的實(shí)例包括芐基，萘甲基，茚甲基，菲甲基，蒽甲基，二苯甲基，三苯甲基，1-苯乙基，2-苯乙基，1-萘乙基，2-萘乙基，1-苯丙基，2-苯丙基，3-苯丙基，1-萘丙基，2-萘丙基，3-萘丙基，1-苯丁基，2-苯丁基，3-苯丁基，4-苯丁基，1-萘丁基，2-萘丁基，3-萘丁基，4-萘丁基，1-苯戊基，2-苯戊基，3-苯戊基，4-苯戊基，5-苯戊基，2-萘戊基，3-萘戊基，4-萘戊基，5-萘戊基，1-苯己基，2-苯己基，3-苯己基，4-苯己基，5-苯己基，6-苯己基，1-萘己基，2-萘己基，3-萘己基，4-萘己基，5-萘己基，6-萘己基。優(yōu)選的芳烷基其烷基部分含1至4個(gè)碳原子。特別優(yōu)選的芳烷基是芐基。
本發(fā)明化合物的定義中，雜環(huán)基一般包括含選自氮、氧和硫原子的1至4個(gè)雜原子并可稠合的5至7元雜環(huán)基。上述的概念應(yīng)該說(shuō)明，即需滿(mǎn)足特定的要求某些雜環(huán)基可以有一個(gè)環(huán)氮原子作為它們的連接點(diǎn)，這樣的雜環(huán)基可有多于一個(gè)的氮雜原子。雜環(huán)基可以是芳香的或者部分或完全飽和的，也可以與1或2個(gè)芳環(huán)、通常與1至2個(gè)苯環(huán)稠合。
典型的雜環(huán)基包括通常的雜環(huán)基和含有環(huán)氮原子作為其連接點(diǎn)的雜環(huán)基，它們包括芳香的雜環(huán)基，如呋喃基，噻吩基，吡咯基，吖庚因基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，1，2，3-噁二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡喃基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基或吡嗪基;
部分或完全還原子的雜環(huán)基，例如嗎啉基，硫代嗎啉基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶基或哌嗪基;
稠合的芳香雜環(huán)基，例如異苯并呋喃基，苯并噻吩基，四氫苯并吩基，色烯基，呫噸基，苯并氧雜噻吩基，吲哚烷基，異吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，喹啉烷基，異喹啉基，喹啉基，2，3-二氮雜萘基，1，5-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，咔唑基，β-咔啉基，吖啶基或異二氫吲哚基;或部分或完全飽和的稠雜環(huán)基，例如四氫苯并噻吩基。
優(yōu)選的雜環(huán)基是含至少一個(gè)氮原子和還可含一個(gè)硫或氧原子的5元至7元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可部分或完全飽和，也可與芳環(huán)稠合。這樣的優(yōu)選雜環(huán)基包括芳香雜環(huán)基，例如吡咯基，吖庚因基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，1，2，3-噁二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基或吡嗪基;
部分或完全飽和的雜環(huán)基，例如嗎啉基，硫代嗎啉基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶基或哌嗪基;或稠合的雜環(huán)基，例如喹啉基或苯并噻吩基。
特別優(yōu)選的雜環(huán)基包括咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，或哌啶基或哌嗪基。
本發(fā)明化合物的定義中，囟原子適宜的是氟、氯、溴或碘原子。
本發(fā)明化合物的定義中，烷氧基典型的包括上述的烷基和一個(gè)氧原子，得到含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，異戊氧基，2-甲基丁氧基，新戊氧基，己氧基，4-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，2-甲基戊氧基，3，3-二甲基丁氧基，2，2-二甲基丁氧基，1，1-二甲基丁氧基，1，2-二甲基丁氧基，1，3-二甲基丁氧基或2，3-二甲基丁氧基。優(yōu)選的烷氧基是含有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。
本發(fā)明化合物的定義中囟代烷基典型的包括上述的烷基和1至3個(gè)囟原子，例如三氟甲基，三氯甲基，二氟甲基，二氯甲基，二溴甲基，氟甲基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三氟乙基，2-溴乙基，2-氯乙基，2-氟乙基或2，2-二溴乙基。優(yōu)選的囟代烷基是囟代甲基。特別優(yōu)選的囟烷基是三氟甲基。
基團(tuán)R′和/或R可采用的保護(hù)氨基包括由1或2個(gè)氨基保護(hù)基保護(hù)的氨基。保護(hù)基的同一性并不特別嚴(yán)格，一般是保護(hù)氨基常用的那些基團(tuán)，優(yōu)選的是例如，脂肪?；?，如含1至20個(gè)碳原子的烷酰基，例如甲酰基，乙?；?，丙酰基，丁?；?，異丁酰基，戊?；?，特戊?；祯；?，異戊酰基，辛酰基，十二酰基，十四酰基，十三?；；蚴缩；?囟代脂肪?；?，特別是含有1至6個(gè)碳原子和1至3個(gè)囟原子的囟代烷?；?，例如氯乙酰基，二氯乙?；?，三氯乙酰基或三氟乙?；?烷氧基脂肪?；貏e是烷氧基部分含1至6個(gè)碳原子和烷?；糠趾?至6個(gè)碳原子的烷氧基烷酰基，例如甲氧基乙酰基;或不飽和的脂肪?；貏e是含1至6個(gè)碳原子的鏈烯?；?E)-2-甲基-2-丁烯?；?芳香?；绶减；?如苯甲?；?萘甲?；颚?萘甲酰基);囟代芳?；?，特別是具有1至3個(gè)囟原子取代基的囟代芳?；?，例如2-溴苯甲酰基或4-氯苯甲?；?烷基芳?；?，特別是具有1至3個(gè)含1至3個(gè)碳原子的烷基取代基的烷基芳酰基，例如2，4，5-三甲基苯甲?；?-甲基苯甲酰基;烷氧基芳?；?，特別是具有1至3個(gè)含1至3個(gè)碳原子的烷氧基取代基的烷氧基芳?；?-茴香?；?硝基芳酰基，特別是具有1或2個(gè)硝基取代基的硝基芳?；?，例如4-硝基苯甲?；?-硝基苯甲?；?烷氧羰基芳?；?，特別是具有1或2個(gè)烷氧羰基取代基的烷氧羰基芳?；?，所述烷氧羰基的烷氧基部分含1至3個(gè)碳原子，例如2-(甲氧羰基)苯甲?；?芳基芳?；?，例如4-苯基苯甲?；?
烷氧羰基，例如包括上述的烷氧基和羰基的烷氧羰基，得到含2至7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基，異戊氧羰基，2-甲基丁氧羰基，新戊氧羰基，己氧羰基，4-甲基戊氧羰基，3-甲基戊氧羰基，2-甲基戊氧羰基，3，3-二甲基丁氧羰基，2，2-二甲基丁氧羰基，1，1-二甲基丁氧羰基，1，2-二甲基丁氧羰基，1，3-二甲基丁氧羰基，2，3-二甲基丁氧羰基，優(yōu)選的是含有2至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基;囟代烷氧羰基，特別是烷氧基含1至6個(gè)碳原子和1至3個(gè)囟素取代基的烷氧羰基，例如2，2，2-三氯乙氧羰基;或三烷基甲硅烷基烷氧基羰基，特別是下述的三烷基甲硅烷基烷氧基羰基，即每一個(gè)烷基含1至6個(gè)碳原子和烷氧基含1至6個(gè)碳原子，例如2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基;
鏈烯氧基羰基，特別是鏈烯基部分含1至6個(gè)碳原子的鏈烯氧基羰基，如乙烯氧基羰基或烯丙氧基羰基;可取代的芳烷氧羰基，特別是芳基環(huán)部分可被1至3個(gè)含1至6個(gè)碳原子的烷氧基取代或被1或2個(gè)硝基取代的芳烷氧羰基，例如芐氧羰基，4-甲氧基芐氧羰基或4-硝基芐氧羰基;
甲硅烷基，如每個(gè)烷基含1至6個(gè)碳原子的三烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，異丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，甲基二異丙基甲硅烷基，甲基二叔丁基甲硅烷基或三異丙基甲硅烷基;或者具有1或2個(gè)含有1至6碳原子的烷基和具有2或1個(gè)芳基的混合烷基/芳基三取代的甲硅烷基，例如二苯基甲基甲硅烷基，二苯基丁基甲硅烷基，二苯基異丙基甲硅烷基或苯基二異丙基甲硅烷基;
氨基酸殘基，例如丙氨?；拾滨；?，谷氨酰基或天冬氨酰基;
形成Schiff堿的取代的亞甲基，例如N，N-二甲氨基亞甲基，苯亞甲基，4-甲氧基苯亞甲基，4-硝基苯亞甲基，羥苯亞甲基，5-氯羥苯亞甲基，二苯基亞甲基或(5-氯-2-羥基苯基)苯亞甲基。
在這些優(yōu)選的氨基保護(hù)基中，更優(yōu)選的保護(hù)基包括脂肪?；蚍枷沲；虬被釟埢?。
可被基團(tuán)R2采用的保護(hù)的羥基可以是在化學(xué)反應(yīng)中作為保護(hù)基的有效的羥基保護(hù)基，或給藥后在體內(nèi)可水解的羥基保護(hù)基。前一種情況，式(Ⅰ)化合物是合成中間體;后一種情況，式(Ⅰ)化合物是藥物前體。保護(hù)基的同一性并不特別嚴(yán)格，通常它是羥基保護(hù)中常用的那些基團(tuán)，優(yōu)選的是就合成中間體而言，包括下列保護(hù)基上述的脂肪酰基;上述的芳香?；?四氫吡喃基，四氫噻喃基，所述基團(tuán)可被1或2個(gè)含1至6個(gè)碳原子的烷氧基取代或被1或2個(gè)囟原子取代，例如四氫吡喃-2-基，3-溴四氫吡喃-2-基，4-甲氧基四氫吡喃-4-基，四氫噻喃-2-基或4-甲氧基四氫噻喃-4-基;四氫呋喃基或四氫噻吩基，如四氫呋喃-2-基或四氫噻吩-2-基;上述的甲硅烷基;烷氧甲基，例如烷氧基部分含1至6個(gè)碳原子的烷氧甲基例如甲氧基甲基，1，1-二甲基-1-甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，異丙氧基甲基，丁氧基甲基或叔丁氧基甲基;烷氧基烷氧基甲基，特別是每個(gè)烷氧基部分含1至6個(gè)碳原子的烷氧基烷氧基甲基，如2-甲氧基乙氧基甲基;囟代烷氧基甲基，特別是烷氧基部分具有1至6個(gè)碳原子和具有1至3個(gè)囟素取代基的單或雙-(囟代烷氧基)甲基，例如2，2，2-三氯乙氧基甲基或雙(2-氯乙氧基)甲基;取代的乙基，特別是烷氧基部分含有1至6個(gè)碳原子和具有0至3個(gè)囟素取代基的烷氧基或囟代烷氧基乙基，例如1-乙氧基乙基或1-(異丙氧基)乙基，或如2，2，2-三氯乙基;上述的烷氧基羰基;上述的鏈烯氧基羰基;或上述的芳烷氧基羰基;或就前體藥物而言，包括下述保護(hù)基氨基酸殘基，例如丙氨酰基，甘氨酰基，谷氨?；蛱於滨；?或例如特戊氧基甲氧羰基。
在羥基的優(yōu)選保護(hù)基中，更優(yōu)選的保護(hù)基包括脂肪?；?，芳香酰基，芳烷基，或體內(nèi)易于水解的保護(hù)基和用于制備施用的前體藥物的保護(hù)基。
在基團(tuán)R3的定義中，在環(huán)上氮原子上連接的雜環(huán)基，該基團(tuán)可以是上述定義的取代的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基適宜的是含有鍵合氮原子和還可含1或2個(gè)選自氮、氧和硫原子的另外雜原子的可稠合的5至7元雜環(huán)基。該雜環(huán)基可以是芳香的或部分或完全飽和的，并可與1或2個(gè)芳環(huán)(通常與1或2個(gè)苯環(huán))稠合。
優(yōu)選的雜環(huán)基包括芳香雜環(huán)基，例如吡咯基，吖庚因基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，1，2，3-噁二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基或吡嗪基;部分或完全飽和的雜環(huán)基，例如嗎啉基，硫代嗎啉基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡咯啉基，哌啶基或哌嗪基;更優(yōu)選的是嗎啉基，硫代嗎啉基，哌啶基或哌嗪基;或稠合的雜環(huán)基，例如吲哚烷基，異吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，喹啉烷基，異喹啉基，喹啉基，2，3-二氮雜萘基，1，5-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，咔唑基，β-咔啉基，吖啶基。
由1或2個(gè)選自取代基A的基團(tuán)取代的氨基的優(yōu)選實(shí)例包括由1或2個(gè)含1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的氨基，例如甲氨基，乙氨基，丙氨基，異丙氨基，丁氨基，異丁氨基，二甲氨基，二乙氨基，或甲基乙基氨基;由含1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基和一個(gè)6至10元芳環(huán)烴基取代的氨基，例如甲基苯氨基，乙基苯氨基，丙基苯氨基，異丙基苯氨基，丁基苯氨基，異丁基苯氨基;由1或2個(gè)5至10元可橋連的飽和環(huán)烴基取代的氨基，例如環(huán)戊基氨基，環(huán)己基氨基或1-金剛烷基氨基;由1或2個(gè)6至10元的芳環(huán)烴基取代的氨基，所述芳環(huán)烴基可與環(huán)烷基稠合，并可被1或2個(gè)選自取代基B和取代在C的基團(tuán)取代，如芳氨基，例如苯氨基，二苯基氨基，1-茚滿(mǎn)基氨基或萘氨基;囟代芳基氨基，例如2-氟苯氨基，3-溴苯氨基，4-氟苯氨基，2-氟茚滿(mǎn)-1-基氨基，3，4-二氟苯基氨基，2，4-二氟苯基氨基，2，5-二氟苯基氨基，2-氯苯基氨基，3-氯苯基氨基，4-氯苯基氨基，3，4-二氯苯基氨基，2，4-二氯苯基氨基，2，5-二氯苯基氨基或2-氟萘基氨基;C1-4烷氧基芳基氨基，例如2-乙氧基苯氨基，3-丙氧基苯氨基，4-甲氧基苯氨基，3，4-二甲氧基苯氨基，2，4-二甲氧基苯氨基，2，5-二甲氧基苯氨基或2-甲氧基萘基氨基;硝基芳氨基，例如2-硝基苯氨基，3-硝基苯氨基或4-硝基苯氨基;氰基芳氨基，例如2-氰基苯氨基，3-氰基苯氨基或4-氰基苯氨基;苯甲?；及被?-苯甲?；桨被?-苯甲?；桨被?，4-苯甲?；桨被?-苯甲?；涟被?囟代C1-4烷基芳氨基，例如2-三氟甲基苯氨基，3-三氟甲基苯氨基，4-三氟甲基苯氨基，2，4-二(三氟甲基)苯氨基或2，5-二(三氟甲基)苯氨基;C1-4烷基芳氨基，例如2-甲基苯氨基，3-甲基苯氨基，4-甲基苯氨基，3，4-二甲基苯氨基，2，4-二甲基苯氨基，2，5-二甲基苯氨基，2-乙基苯氨基，3-丙基苯氨基，4-丁基丙氨基，3，4-二乙基苯氨基，2，4-二乙基苯氨基，2，5-二丙基苯氨基，3，4，5-三甲基苯氨基或2-甲基萘氨基;由1或2個(gè)雜環(huán)基取代的氨基，例如四氫苯并噻吩-2-基氨基，喹啉-2-基氨基，喹啉-3-基氨基，喹啉-5-基氨基，喹啉-8-基氨基，吡啶-2-基氨基，吡啶-3-基氨基，吡啶-4-基氨基，嗎啉-2-基氨基，嗎啉-3-基氨基，哌啶-2-基氨基，哌啶-3-基氨基，哌啶-4-基氨基，哌嗪-2-基氨基或哌嗪-3-基氨基;由1或2個(gè)雜環(huán)基取代的氨基，所述雜環(huán)基由1或2個(gè)選自取代基B和取代基C的基團(tuán)取代，例如囟代雜環(huán)氨基，如3-氟四氫苯并噻吩-2-基氨基，3-溴哌啶-4-基氨基，2-氟喹啉-3-基氨基，3-氟嗎啉-2-基氨基，3-氟哌嗪-2-基氨基，2-氯哌啶-4-基氨基，3-氯四氫苯并噻吩-2-基氨基，4-氯哌啶-2-基氨基或2，6-二氟哌啶-4-基氨基;C1-4烷氧基雜環(huán)基氨基，例如3-乙氧基嗎啉-2-基氨基，4-甲氧基喹啉-5-基氨基或2，6-二甲氧基哌啶-4-基氨基;C2-5烷氧羰基雜環(huán)基氨基，例如3-甲氧羰基四氫苯并噻吩-2-基氨基或4-乙氧羰基四氫苯并噻吩-2-基氨基;氰基雜環(huán)基氨基，例如3-氰基吡啶-2-基氨基，3-氰基四氫苯并噻吩-2-基氨基或3-氰基哌嗪-2-基氨基;囟代C1-4烷基雜環(huán)基氨基，例如2-三氟甲基喹啉-3-基氨基，3-三氟甲基嗎啉-2-基氨基，4-氟甲基四氫苯并噻吩-2-基氨基或2，6-二(三氟甲基)哌啶-4-基氨基;或C1-4烷基雜環(huán)基氨基，例如3-甲基四氫苯并噻吩-2-基氨基，4-甲基四氫苯并噻吩-2-基氨基，4-甲基哌啶-2-基氨基，2，6-二甲基吡啶-4-基氨基或2，5-二甲基吡啶-4-基氨基。
由選自取代基A的基團(tuán)取代的羥基的優(yōu)選實(shí)例包括由含1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的羥基，得到含1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基或異丁氧基;由芳烷基取代的羥基，得到芳烷氧基，如芐氧基，苯乙氧基或二苯基甲氧基。
具有環(huán)氮原子作為連接點(diǎn)并由1或2個(gè)選自取代基A和取代基B的基團(tuán)取代的雜環(huán)基的優(yōu)選實(shí)例包括囟代5或6元雜環(huán)基，例如3-溴哌啶子基，3-氟嗎啉代，2-氯哌嗪-1-基，2-氯哌啶子基，4-氯哌啶子基或2，4-二氯哌啶子基;C1-4烷氧基5或6元雜環(huán)基，例如2-乙氧基嗎啉代或3，4-二甲氧基哌啶子基;C2-5烷基氧基羰基5或6元雜環(huán)基，例如2-甲氧羰基嗎啉代或2-甲氧羰基哌嗪-1-基;硝基5或6元雜環(huán)基，例如3-硝基哌啶子基;氰基5或6元雜環(huán)基，例如4-氰基哌啶子基或3-氰基哌嗪-1-基;苯甲?；?或6元雜環(huán)基，例如2-苯甲?；哙ぷ踊?囟代C1-4烷基5或6元雜環(huán)基，例如3-三氯甲基嗎啉代或2，5-二(三氟甲基)哌啶子基;C1-4烷基5或6元雜環(huán)基，例如4-甲基哌啶子基，2-乙基哌啶子基或3-吡咯烷基;或C5-10環(huán)烷基5或6元雜環(huán)基，例如4-環(huán)己基哌啶子基。
由1至3個(gè)選自取代基B和取代基C的基團(tuán)取代的C環(huán)烷基的優(yōu)選實(shí)例包括囟代C5-10環(huán)烷基如2-氯環(huán)戊基，3-氯環(huán)戊基，2-氟環(huán)戊基，3-氟環(huán)戊基，2-氯環(huán)己基，3-氟環(huán)乙基，4-溴環(huán)己基，3，4-二氟環(huán)己基，2-氟金剛烷基或3-氟金剛烷基;C1-4烷氧基C5-10環(huán)烷基，如2-甲氧基環(huán)戊基，3-乙氧基環(huán)戊基，2-丙氧基環(huán)己基，3-甲氧基環(huán)己基，4-甲氧基環(huán)己基，2-甲氧基金剛烷基或3-乙氧基金剛烷基;C2-5烷氧羰基C5-10環(huán)烷基，例如2-甲氧羰基環(huán)戊基，3-乙氧羰基環(huán)戊基，2-甲氧羰基環(huán)己基，3-甲氧羰基環(huán)己基，4-乙氧羰基環(huán)己基，2-丙氧羰基金剛烷基或4-甲氧羰基金剛烷基;硝基C5-10環(huán)烷基，例如2-硝基環(huán)戊基，3-硝基環(huán)戊烷基，2-硝基環(huán)己烷基，3-硝基環(huán)己烷基，4-硝基環(huán)己烷基，2-硝基金剛烷基或3-硝基金剛烷基;氰基C5-10環(huán)烷基，例如2-氰基環(huán)戊烷基，3-氰基環(huán)戊烷基，2-氰基環(huán)己烷基，3-氰基環(huán)己烷基，4-氰基環(huán)己烷基，2-氰基金剛烷基或4-氰基金剛烷基;苯甲?；鵆5-10環(huán)烷基，例如，3-苯甲酰基環(huán)戊基，3-苯甲酰基環(huán)己基，4-苯甲?；h(huán)己基或2-苯甲?；饎偼榛?囟代C1-4烷基C5-10環(huán)烷基。例如3-三氟乙基環(huán)戊基，4-三氯甲基環(huán)己基，2-三氟甲基金剛烷基或3-三氟甲基金剛烷基;C1-4烷基C5-10環(huán)烷基，例如2-甲基環(huán)戊基，3-乙基環(huán)戊基，2-甲基環(huán)己基，3-甲基環(huán)己基，4-丙基環(huán)己基，2-甲基金剛烷基或3-甲基金剛烷基;C5-10環(huán)烷基C5-10環(huán)烷基例如3-環(huán)己基環(huán)戊基，或4-環(huán)己基環(huán)己基。
由1或3個(gè)選自取代基B和取代基C的基團(tuán)取代的芳基的優(yōu)選實(shí)例包括囟代C6-10芳基如2-氟苯基，3-溴苯基，4-氟苯基，3，4-二氟苯基，2，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3，4-二氯苯基，2，4-二氯苯基，2，5-二氯苯基，3，4，5-三溴苯基或2-氟萘基;C1-4烷氧基C6-10芳基，例如2-乙氧苯基3-丙氧苯基，4-甲氧苯基，3，4-二甲氧苯基，2，4-二甲氧苯基，2，5-二甲氧苯基，3，4，5-三甲氧苯基或2-甲氧基萘基;C2-5烷氧羰基C6-10芳基，例如2-甲氧羰基苯基，4-乙氧羰基苯基，2-甲氧羰基萘基;硝基C6-10芳基，例如2-硝基苯基，3-硝基苯基，4-硝基苯基;氰基C6-10芳基，例如2-氰基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基;苯甲酰基C6-10芳基，例如2-苯甲?；交?-苯甲?；交?，4-苯甲酰基苯基，2-苯甲?；粱?囟代C1-4烷基C5-10芳基，例如2-三氟甲基苯基，3-三氯甲基苯基，4-三氟甲基苯基，2，4-二(三氟甲基)苯基，2，5-二(三氟甲基)苯基，3，4，5-三(三氟甲基)苯基或2-三氟甲基萘基;C1-4烷基C6-10芳基，例如2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，3，4-二甲基苯基，2，4-二甲基苯基，2，5-二甲基苯基，2-乙基苯基，3-丙基苯基，4-丁基苯基，3，4-二乙基苯基，2，4-二乙基苯基，2，5-二丙基苯基，3，4，5-三甲基苯基或2-甲基萘基;或C5-10環(huán)烷基C6-10芳基，例如4-環(huán)己基苯基。
由1至3個(gè)選自取代基B和取代基C的基團(tuán)取代芳烷基的優(yōu)選實(shí)例包括囟代C7-12芳烷基，例如2-氟芐基，3-溴苯乙基，4-氟芐基，3，4-二氟芐基，2，4-二氟芐基，2，5-二氟芐基，2-氯苯乙基，3-氯芐基，4-氯芐基，4-溴芐基，4-氯苯乙基，3，4-二氯芐基，2，4-二氯芐基，雙(2，4-二氯苯基)甲基，2，5-二氯芐基，3，4，5-三溴芐基或2-氟萘甲基;C1-4烷氧基C7-12芳烷基，例如2-乙氧基苯乙基，3-丙氧基芐基，4-甲氧基芐基，4-甲氧基苯基二苯基甲基，3，4-二甲氧基苯乙基，2，4-二甲氧基芐基，2，5-二甲氧基芐基，3，4，5-三甲氧基苯乙基或2-甲氧基萘甲基;C2-5烷氧羰基C7-12芳烷基，例如2-甲氧羰基苯乙基，4-乙氧羰基芐基或2-甲氧羰基萘基;硝基C7-12芳烷基，例如2-硝基芐基，3-硝基苯乙基，4-硝基芐基，雙(2-硝基苯基)甲基;氰基C7-12芳烷基，例如2-氰基苯乙基，3-氰基芐基，4-氰基芐基，4-氰基苯乙基或4-氰基芐基二苯基甲基;苯甲?；鵆7-12芳烷基，例如2-苯甲?；揭一?-苯甲?；S基，4-苯甲?；S基或2-苯甲?；良谆?囟代C1-4烷基C7-12芳烷基，例如2-三氟甲基芐基，3-三氟甲基苯乙基，4-三氟甲基芐基，2，4-二(三氟甲基)芐基，2，5-二(三氟甲基)苯乙基，3，4，5-三(三氟甲基)芐基或2-三氟甲基萘基甲基;C烷基C芳烷基，例如2-甲基芐基，3-甲基芐基，4-甲基芐基，4-甲基苯乙基，3，4-二甲基芐基，2，4-二甲基苯乙基，2，5-二甲基芐基，2-乙基苯乙基，3-丙基苯乙基，4-丁基芐基，3，4-二乙基芐基，2，4-二乙基苯乙基，2，5-二丙基芐基，3，4，5-三甲基芐基，2，4，6-三甲基芐基，2-甲基萘甲基;或C5-10環(huán)烷基C7-12芳烷基，例如4-環(huán)己基芐基。
由1至3個(gè)選自取代基B和取代基C的基團(tuán)取代的雜環(huán)的優(yōu)選實(shí)施包括囟代雜環(huán)基，例如3-氟四氫苯并噻吩-2-基，3-溴哌啶-4-基，2-氟喹啉-3-基，3-氟嗎啉-2-基，3-氟哌嗪-2-基，2-氯哌啶-4-基，3-氯四氫苯并噻吩-2-基，4-氯哌啶-2-基或2，6-二氯哌啶-4-基;C1-4烷氧基雜環(huán)基，例如3-乙氧基嗎啉-2-基，4-甲氧基喹啉-8-基，2，6-二甲氧哌啶-4-基;C2-5烷氧羰基雜環(huán)基，如3-甲氧羰基四氫苯并噻吩-2-基或4-乙氧羰基四氫苯并噻吩-2-基;氰基雜環(huán)基，例如3-氰基吡啶-2-基，3-氰基四氫苯并噻吩-2-基或3-氰基哌嗪-2-基;苯甲酰基雜環(huán)基，例如，2-苯甲酰基哌啶-4-基或4-苯甲?；拎?2-基;囟代C1-4烷基雜環(huán)基，如2-三氟甲基喹啉-3-基，3-三氟甲基嗎啉-2-基，4-三氟甲基四氫苯并噻吩-2-基或2，6-二(三氟甲基)哌啶-4-基;C1-4烷基雜環(huán)基，例如3-甲基四氫苯并噻吩-2-基，4-甲基四氫苯并噻吩-2-基，4-甲基哌啶-2-基或2，6-二甲基吡啶-4-基，2，5-二甲基吡啶-4-基;或C5-10環(huán)烷基雜環(huán)基，例如4-環(huán)己基哌啶-2-基。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)可以鹽的形成存在，優(yōu)選的鹽包括與無(wú)機(jī)酸形成的鹽，例如氫囟酸鹽(如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氫碘酸鹽)，或與其它無(wú)機(jī)酸形成的鹽，例如硝酸鹽、過(guò)氯酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽;與有機(jī)酸形成的鹽例如烷磺酸鹽，特別是烷基部分含1至3個(gè)碳原子和-0至5個(gè)囟原子取代基的囟代烷磺酸鹽，如甲磺酸鹽，三氟甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，三氟甲磺酸鹽或五氟乙磺酸鹽;芳磺酸鹽，特別是可具有0至3個(gè)含1至3個(gè)碳原子的烷基取代基的芳磺酸鹽，如苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁};或與其它有機(jī)酸形成的鹽，例如富馬酸鹽，琥珀酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，草酸鹽或馬來(lái)酸鹽;或與氨基酸形成的鹽，例如谷氨酸鹽或天冬氨酸鹽。優(yōu)選的鹽也包括/鹽，例如當(dāng)取代基A的一個(gè)成員作為取代基存在于叔氮原子上時(shí)形成的那些/鹽，如當(dāng)取代基A的一個(gè)成員是氮原子上的第四個(gè)基團(tuán)時(shí)，而氮原子本身是飽和的并是雜環(huán)基R3的連接點(diǎn)。藥學(xué)上可接受的鹽構(gòu)成了本發(fā)明的一個(gè)方面。
本發(fā)明化合物可以光學(xué)活性形式存在，當(dāng)分子中存在不對(duì)稱(chēng)碳原子時(shí)，可能存在具有R構(gòu)型或S構(gòu)型的立體異構(gòu)體。如果m是1或2時(shí)幾何異構(gòu)體是可能存在的。本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體單體和它們的各種混合物。
本發(fā)明優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物包括(1)其中R′是硝基、氨基或被保護(hù)氨基的化合物;
(2)其中R′是氨基或被保護(hù)氨基的化合物;
(3)其中R′是氨基的化合物;
(4)其中R2是氨基、被保護(hù)氨基或羥基的化合物;
(5)其中R2是氨基或被保護(hù)氨基的化合物;
(6)下述的化合物，即其中R3是由1或2個(gè)選自上述定義的取代基A的基團(tuán)取代的氨基，或具有環(huán)氮原子作為連接點(diǎn)的雜環(huán)基;
(7)下述的化合物，即其中R3是由1或2個(gè)選自取代基A′的基團(tuán)取代的氨基，或具有環(huán)氮原子作為連接點(diǎn)的雜環(huán)基;
(8)下述的化合物，即其中R3是由1或2個(gè)選自取代基A″的基團(tuán)取代的氨基，或具有環(huán)氮原子作為連接點(diǎn)的雜環(huán)基;
(9)其中m是0或1的化合物;和(10)下述的化合物，即其中n是整數(shù)2至6;其中取代基A′由下列基團(tuán)組成含1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，5至10元可橋連的飽和環(huán)烴基，可與環(huán)烷基稠合并可被1或2個(gè)選自取代基B和取代基C的基團(tuán)取代的6至10元芳香環(huán)烴基，雜環(huán)基，由1或2個(gè)選自取代基B和取代基C的基團(tuán)取代的雜環(huán)基;和取代A″由下列基團(tuán)組成含1至4個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基，金剛烷基，苯基，和由1或2囟原子和/或含1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的苯基。
下表中例舉出本發(fā)明的非限制的典型式(Ⅰ)化合物，其中采用下列縮寫(xiě)Ac 乙?；鵄da 金剛烷基MCTB 3-甲氧羰基四氫苯并噻吩基TFAc 三氟乙?；鵈t 乙基Mor 嗎啉基Pipe 哌啶子基iBu 異丁基Pr 丙基Bu 丁基Me 甲基
Ph 苯基Quin 喹啉基Ind 茚滿(mǎn)基化合物No. R1R2R3m n1 4-AcO- 3-NO2- 1-Ada-NH- 1 02 4-HO- 3-NO2- 1-Ada-NH- 1 03 4-HO- 3-NH2- 1-Ada-NH- 0 24 4-HO- 3-NH2- 2-MCTB-NH- 0 35 4-HO- 3-NH2- 1-Ada-NH- 0 46 4-HO- 3-NH2- 1-Ada-NH- 0 57 4-HO- 3-NH2- 1-Ada-NH- 0 68 4-HO- 3-NO2- 1-Ada-NH- 1 09 4-HO- 3-NH2- 1-Ada-NH- 1 110 4-HO- 3-NH2- 1-Ada-NH- 1 211 4-HO- 3-NH2- 1-Ada-NH- 1 312 4-HO- 3-NH2- 2-MCTB-NH- 1 413 4-HO- 3-NO2- 1-Ada-NH- 1 514 4-HO- 3-NH2- 1-Ada-NH- 1 615 4-HO- 3-NH2- 1-Ada-NH- 2 016 4-HO- 3-NH2- 1-Ada-NH- 2 117 4-HO- 3-NH2- 1-Ada-NH- 2 218 4-HO- 3-NO2- 1-Ada-NH- 2 319 4-HO- 3-NH2- 1-Ada-NH- 2 420 4-HO- 3-NH2- 1-Ada-NH- 2 521 4-HO- 3-NH2- 1-Ada-NH- 2 622 3-AcO- 4-NO2- 1-Ada-NH- 1 023 3-HO- 4-NO2- 1-Ada-NH- 1 024 3-HO- 4-NH2- 1-Ada-NH- 0 225 3-HO- 4-NH2- 1-Ada-NH- 0 326 3-HO- 4-NH2- 1-Ada-NH- 0 427 3-HO- 4-NO2- 1-Ada-NH- 0 528 3-HO- 4-NH2- 1-Ada-NH- 0 629 3-HO- 4-NH2- 1-Ada-NH- 1 030 3-HO- 4-NH2- 1-Ada-NH- 1 1
31 3-HO- 4-NH2- 1-Ada-NH- 1 232 3-HO- 4-NH2- 1-Ada-NH- 1 333 3-HO- 4-NO2- 2-MCTB-NH- 1 434 3-HO- 4-NH2- 1-Ada-NH- 1 535 3-HO- 4-NH2- 1-Ada-NH- 1 636 3-HO- 4-NH2- 1-Ada-NH- 2 037 3-HO- 4-NH2- 1-Ada-NH- 2 138 3-HO- 4-NO2- 1-Ada-NH- 2 239 3-HO- 4-NH2- 1-Ada-NH- 2 340 3-HO- 4-NH2- 1-Ada-NH- 2 441 3-HO- 4-NH2- 1-Ada-NH- 2 542 3-HO- 4-NH2- 1-Ada-NH- 2 643 4-TFAcO- 3-NO2- 1-Ada-NH- 1 044 3-TFAcO- 4-NO2- 1-Ada-NH- 1 045 4-AcO- 3-NO2- (Et)2N- 1 046 4-HO- 3-NO2- (Et)2N- 1 047 4-HO- 3-NH2- (Et)2N- 0 248 4-HO- 3-NH2- (Et)2N- 0 349 4-HO- 3-NH2- (Et)2N- 0 450 4-HO- 3-NO2- (Et)2N- 1 051 4-HO- 3-NH2- 2，4-diMePh-NH- 1 152 4-HO- 3-NH2- (Et)2N- 1 253 4-HO- 3-NH2- (Et)2N- 1 354 4-HO- 3-NO2- (Me)2N- 1 555 4-HO- 3-NH2- (Et)2N- 2 056 4-HO- 3-NH2- (Et)2N- 2 157 4-HO- 3-NH2- (Et)2N- 2 258 4-HO- 3-NO2- (Me)2N- 2 359 4-HO- 3-NH2- 2，4-diMePh-NH- 2 460 4-HO- 3-NH2- (Et)2N- 2 661 3-AcO- 4-NO2- (Et)2N- 1 062 3-HO- 4-NO2- (Et)2N- 1 063 3-HO- 4-NH2- (Et)2N- 0 264 3-HO- 4-NH2- 2，4-diMePh-NH- 0 365 3-HO- 4-NO2- (Et)2N- 0 466 3-HO- 4-NH2- (Et)2N- 1 0
67 3-HO- 4-NH2- 2，4-diMePh-NH- 1 168 3-HO- 4-NO2- (Et)2N- 1 269 3-HO- 4-NH2- (Et)2N- 1 370 3-HO- 4-NO2- (Et)2N- 1 471 3-HO- 4-NH2- (Et)2N- 2 072 3-HO- 4-NH2- (Et)2N- 2 173 3-HO- 4-NO2- (Et)2N- 2 274 4-TFAcO- 3-NO2- (Et)2N- 1 075 3-TFAcO- 4-NO2- (Et)2N- 1 076 4-AcO- 3-NO2- 1-Mor- 1 077 4-HO- 3-NO2- 1-Mor- 1 078 4-HO- 3-NH2- 1-Mor- 0 279 4-HO- 3-NH2- 1-Mor- 0 380 4-HO- 3-NH2- Pipe- 0 481 4-HO- 3-NO2- 1-Mor- 1 082 4-HO- 3-NH2- 1-Mor- 1 183 4-HO- 3-NH2- 1-Mor- 1 284 4-HO- 3-NH2- 1-Mor- 1 385 4-HO- 3-NH2- 1-Mor- 1 486 3-AcO- 4-NO2- 1-Mor- 1 087 3-HO- 4-NO2- 1-Mor- 1 088 3-HO- 4-NH2- Pipe- 0 289 3-HO- 4-NH2- 1-Mor- 0 390 3-HO- 4-NH2- 1-Mor- 0 491 3-HO- 4-NH2- 1-Mor- 1 092 3-HO- 4-NH2- 1-Mor- 1 193 3-HO- 4-NH2- Pipe- 1 294 3-HO- 4-NH2- 1-Mor- 1 395 3-HO- 4-NO2- 1-Mor- 1 496 3-HO- 4-NH2- 1-Mor- 2 097 3-HO- 4-NH2- 1-Mor- 2 198 3-HO- 4-NO2- 1-Mor- 2 299 3-HO- 4-NH2- Pipe- 2 3100 3-HO- 4-NH2- 1-Mor- 2 4101 4-TFAcO- 3-NO2- 1-Mor- 1 0102 3-TFAcO- 4-NO2- 1-Mor- 1 0
103 4-AcO- 3-NO2- iBu-NH- 1 0104 4-HO- 3-NO2- iBu-NH- 1 0105 4-HO- 3-NH2- iBu-NH- 0 2106 4-HO- 3-NH2- iBu-NH- 0 3107 4-HO- 3-NH2- Pr-NH- 0 4108 4-HO- 3-NH2- Me-NH- 0 5109 4-HO- 3-NH2- Et-NH- 0 6110 4-HO- 3-NO2- iBu-NH- 1 0111 4-HO- 3-NH2- iBu-NH- 1 1112 4-HO- 3-NH2- Me-NH- 1 2113 4-HO- 3-NH2- Et-NH- 1 3114 4-HO- 3-NH2- Bu-NH- 1 4115 4-HO- 3-NO2- Bu-NH- 1 5116 4-HO- 3-NH2- Bu-NH- 1 6117 4-HO- 3-NH2- iBu-NH- 2 0118 4-HO- 3-NH2- iBu-NH- 2 1119 4-HO- 3-NH2- iBu-NH- 2 2120 4-HO- 3-NO2- iBu-NH- 2 3121 4-HO- 3-NH2- iBu-NH- 2 4122 4-HO- 3-NH2- Bu-NH- 2 5123 4-HO- 3-NH2- Pr-NH- 2 6124 3-AcO- 4-NO2- iBu-NH- 1 0125 3-HO- 4-NO2- iBu-NH- 1 0126 3-HO- 4-NH2- iBu-NH- 0 2127 3-HO- 4-NH2- iBu-NH- 0 3128 3-HO- 4-NH2- iBu-NH- 0 4129 3-HO- 4-NH2- iBu-NH- 1 0130 3-HO- 4-NH2- iBu-NH- 1 1131 3-HO- 4-NH2- iBu-NH- 1 2132 3-HO- 4-NH2- iBu-NH- 1 3133 3-HO- 4-NO2- iBu-NH- 1 4134 3-HO- 4-NH2- iBu-NH- 2 0135 3-HO- 4-NH2- iBu-NH- 2 1136 3-HO- 4-NO2- iBu-NH- 2 2137 3-HO- 4-NH2- iBu-NH- 2 3138 3-HO- 4-NH2- iBu-NH- 2 4
139 3-HO- 4-NH2- iBu-NH- 2 5140 4-TFAcO- 3-NO2- iBu-NH- 1 0141 3-TFAcO- 4-NO2- iBu-NH- 1 0142 4-AcO- 3-NO2- (Ph)2N- 1 0143 4-HO- 3-NO2- (Ph)2N- 1 0144 4-HO- 3-NH2- (Ph)2N- 0 2145 4-HO- 3-NH2- PhNH- 0 3146 4-HO- 3-NH2- PhNH- 0 4147 4-HO- 3-NH2- PhNH- 0 5148 4-HO- 3-NH2- (Ph)2N- 0 6149 4-HO- 3-NO2- (Ph)2N- 1 0150 4-HO- 3-NH2- (Ph)2N- 1 1151 4-HO- 3-NH2- (Ph)2N- 1 2152 4-HO- 3-NH2- (Ph)2N- 1 3153 4-HO- 3-NH2- (Ph)2N- 1 4154 4-HO- 3-NH2- (Ph)2N- 2 0155 4-HO- 3-NH2- (Ph)2N- 2 1156 4-HO- 3-NH2- (Ph)2N- 2 2157 4-HO- 3-NO2- (Ph)2N- 2 3158 4-HO- 3-NH2- (Ph)2N- 2 4159 3-AcO- 4-NO2- (Ph)2N- 1 0160 3-HO- 4-NO2- (Ph)2N- 1 0161 3-HO- 4-NH2- (Ph)2N- 0 2162 3-HO- 4-NH2- (Ph)2N- 0 3163 3-HO- 4-NH2- (Ph)2N- 0 4164 3-HO- 4-NH2- (Ph)2N- 1 0165 3-HO- 4-NH2- (Ph)2N- 1 1166 3-HO- 4-NH2- (Ph)2N- 1 2167 3-HO- 4-NH2- 2，4-diClPh-NH- 1 3168 3-HO- 4-NO2- 2，4-diClPh-NH- 1 4169 3-HO- 4-NH2- (Ph)2N- 1 5170 3-HO- 4-NH2- 2，4-diClPh-NH- 1 6171 3-HO- 4-NH2- (Ph)2N- 2 0172 3-HO- 4-NH2- 2，4-diClPh-NH- 2 1173 3-HO- 4-NO2- 2，4-diClPh-NH- 2 2174 3-HO- 4-NH2- (Ph)2N- 2 3
175 3-HO- 4-NH2- 2，4-diClPh-NH- 2 4176 3-HO- 4-NH2- (Ph)2N- 2 5177 3-HO- 4-NH2- (Ph)2N- 2 6178 4-TFAcO- 3-NO2- (Ph)2N- 1 0179 3-TFAcO- 4-NO2- (Ph)2N- 1 0180 4-TFAc-NH- 3-NO2- 1-Ada-NH- 1 0181 3-TFAc-NH- 4-NO2- 1-Ada-NH- 1 0182 4-NH2- 3-NO2- 1-Ada-NH- 1 0183 3-NH2- 4-NO2- 1-Ada-NH- 1 0184 4-NH2- 3-NH2- 1-Ada-NH- 1 0185 4-TFAc-NH- 3-NO2- 1-Ada-NH- 1 1186 3-TFAc-NH- 4-NO2- 1-Ada-NH- 1 1187 4-NH2- 3-NO2- 1-Ada-NH- 1 1188 3-NH2- 4-NO2- 1-Ada-NH- 1 1189 4-NH2- 3-NH2- 1-Ada-NH- 1 1190 4-TFAc-NH- 3-NO2- 1-Ada-NH- 0 2191 3-TFAc-NH- 4-NO2- 1-Ada-NH- 0 2192 4-NH2- 3-NO2- 1-Ada-NH- 0 2193 3-NH2- 4-NO2- 1-Ada-NH- 0 2194 4-NH2- 3-NH2- 1-Ada-NH- 0 2195 4-TFAc-NH- 3-NO2- (Et)2N- 1 0196 3-TFAc-NH- 4-NO2- 1-Mor- 1 0197 4-NH2- 3-NO2- (Ph)2N- 1 0198 3-NH2- 4-NO2- (Et)2N- 1 0199 4-NH2- 3-NH2- Bu-NH- 1 0200 4-TFAc-NH- 3-NO2- iBu-NH- 1 1201 3-TFAc-NH- 4-NO2- (Ph)2N- 1 1202 4-NH2- 3-NO2- (Et)2N- 1 1203 3-NH2- 4-NO2- (Ph)2N- 1 1204 4-NH2- 3-NH2- 1-Mor- 1 1205 4-TFAc-NH- 3-NO2- (Ph)2N- 0 2206 3-TFAc-NH- 4-NO2- (Et)2N- 0 2207 4-NH2- 3-NO2- Pipe- 0 2208 3-NH2- 4-NO2- iBu-NH- 0 2209 4-NH2- 3-NH2- (Et)2N- 0 2210 4-TFAc-NH- 3-NO2- 1-Ada-NH- 0 3
211 4-NH2- 3-NO2- 1-Ada-NH- 0 3212 4-NH2- 3-NH2- 1-Ada-NH- 0 3213 4-TFAc-NH- 3-NO2- 2，4-diClPh-NH- 1 0214 3-TFAc-NH- 4-NO2- 2，4-diClPh-NH- 1 0215 4-NH2- 3-NO2- 2，4-diClPh-NH- 1 0216 3-NH2- 4-NO2- 2，4-diClPh-NH- 1 0217 4-NH2- 3-NH2- 2，4-diClPh-NH- 1 0218 4-TFAc-NH- 3-NO2- 2，4-diClPh-NH- 1 1219 3-TFAc-NH- 4-NO2- 2，4-diClPh-NH- 1 1220 4-NH2- 3-NO2- 2，4-diClPh-NH- 1 1221 3-NH2- 4-NO2- 2，4-diClPh-NH- 1 1222 4-NH2- 3-NH2- 2，4-diClPh-NH- 1 1223 4-TFAc-NH- 3-NO2- 2，4-diClPh-NH- 0 2224 3-TFAc-NH- 4-NO2- 2，4-diClPh-NH- 0 2225 4-NH2- 3-NO2- 2，4-diClPh-NH- 0 2226 3-NH2- 4-NO2- 2，4-diClPh-NH- 0 2227 4-NH2- 3-NH2- 2，4-diClPh-NH- 0 2228 4-TFAc-NH- 3-NO2- 2，4-diClPh-NH- 0 3229 4-NH2- 3-NO2- 2，4-diClPh-NH- 0 3230 4-NH2- 3-NH2- 2，4-diClPh-NH- 0 3231 4-TFAc-NH- 3-NO2- 2，5-diMePh-NH- 0 2232 4-NH2- 3-NO2- 2，5-diMePh-NH- 0 2233 4-NH2- 3-NH2- 2，5-diMePh-NH- 0 2234 4-TFAc-NH- 3-NO2- (Ph)2N- 0 2235 4-NH2- 3-NO2- (Ph)2N- 0 2236 4-NH2- 3-NH2- (Ph)2N- 0 2237 4-TFAc-NH- 3-NO2- 4-PhCO-Ph-NH- 0 2238 4-NH2- 3-NO2- 4-PhCO-Ph-NH- 0 2239 4-NH2- 3-NH2- 4-PhCO-Ph-NH- 0 2240 4-TFAc-NH- 3-NO2- Pipe- 0 2241 4-NH2- 3-NO2- Pipe- 0 2242 4-TFAc-NH- 3-NO2- (Ph)(Me)N- 0 2243 4-NH2- 3-NO2- (Ph)(Me)N- 0 2244 4-NH2- 3-NH2- (Ph)(Me)N- 0 2245 4-AcO- 3-NO2- 1-Ind-NH- 1 0246 4-HO- 3-NO2- 1-Ind-NH- 1 0
247 4-HO- 3-NH2- 1-Ind-NH- 0 2248 4-TFAc-NH- 3-NO2- 3-Quin-NH- 0 2249 4-NH2- 3-NO2- 3-Quin-NH- 0 2250 4-NH2- 3-NH2- 3-Quin-NH- 0 2251 4-NH2- 3-NH2- 3-Quin-NH-.HCl 0 2252 4-NO2- 3-TFAc-NH- 3-Quin-NH- 0 2253 4-NO2- 3-NH2- 3-Quin-NH- 0 2254 4-TFAc-NH- 3-NO2- 5-Quin-NH- 0 2255 4-NH2- 3-NO2- 5-Quin-NH- 0 2256 4-NH2- 3-NH2- 5-Quin-NH- 0 2257 4-NH2- 3-NH2- 5-Quin-NH-.HCl 0 2258 4-TFAc-NH- 3-NO2- 8-Quin-NH- 0 2259 4-NH2- 3-NO2- 8-Quin-NH- 0 2260 4-NH2- 3-NH2- 8-Quin-NH- 0 2261 4-NH2- 3-NO2- 8-Quin-NH-.HCl 0 2在上述的化合物中，優(yōu)選的化合物是下列編號(hào)化合物及其鹽1，2，4，5，6，7，8，9，15，24，25，26，29，47，48，49，64，66，78，79，80，82，87，88，89，90，91，105，106，107，126，127，128，129，144，145，146，147，161，162，163，167，169，170，172，174，175，184，185，189，190，192，194，199，204，209，210，212，217，222，227，228，230，236，239，247，250，256和260。
更優(yōu)選的化合物是下列編號(hào)化合物及其鹽4，5，25，29，64，79，91，145，146，184，189，194，210，212，227，230，236，239，247，250，256，260。
最優(yōu)選化合物是下述編號(hào)化合物及其鹽4，5，25，29，79，91，184，189，194，212，227，230，236，239，247，250，256和260;特別是250，251，256，257，2606和261。
NGF促進(jìn)活性Furukawa等人已報(bào)道小鼠連接組織的成纖維細(xì)胞形成的L-M細(xì)胞可產(chǎn)生和分泌相當(dāng)大量的NGF，而兒茶酚胺加速NGF的這種產(chǎn)生和分泌(J.Biol.Chem.261，6039-6047，1986)。根據(jù)Furukawa的論文描述的方法，用本發(fā)明化合物和已知的NGF促進(jìn)劑腎上腺素、喘息定、L-DOPA和咖啡酸，測(cè)定NGF的產(chǎn)生和分泌活性。本發(fā)明試驗(yàn)化合物的使用濃度為10γ/ml，已知化合物的使用濃度為20γ/ml。
含有0.5%胨的培養(yǎng)基199用于培養(yǎng)L-M細(xì)胞，關(guān)于培養(yǎng)基199參見(jiàn)下列文獻(xiàn)例如Morgan et al.，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，73，1(1950);Morgan et al.，J.Natl.Cancer Inst.，16，557(1955)。將約5×104個(gè)L-M細(xì)胞放于24井培養(yǎng)板的每一個(gè)井中，用CO孵化器(37℃，5%CO2)培養(yǎng)至細(xì)胞聚集，移去培養(yǎng)基后用洗液洗培養(yǎng)細(xì)胞一次，所述洗液是含0.5%牛血清白蛋白的199培養(yǎng)基(部分V.Sigma)。將特定濃度的試驗(yàn)化合物加入含0.5%牛血清白蛋白的199培養(yǎng)基中，處理0.5ml L-M細(xì)胞。在CO2孵化器中培養(yǎng)L-M細(xì)胞24小時(shí)后，回收培養(yǎng)基，測(cè)定NGF濃度。
用酶免疫測(cè)定法定量地測(cè)定NGF[Korshing，Thoenen et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，80，3513-3516(1983)]。將75μl抗小鼠β-NGF抗體的溶液(0.3μg/ml，PH9.6，Boehringer Mannheim)放入96井聚苯乙烯板的每一個(gè)井中，室溫下放置該板一小時(shí)，用上述的洗液洗3次除去所述抗體，將50μl β-NGF標(biāo)準(zhǔn)溶液(Wako純化學(xué)工業(yè)有限公司生產(chǎn))或50μl回收的培養(yǎng)基放入所述的井中，讓該板室溫下靜置68小時(shí)后移去β-NGF溶液或試驗(yàn)溶液。每一個(gè)井洗3次。將用β-半乳糖苷酶標(biāo)記的β-NGF單克隆抗體(100mU/ml，pH7.0，Boehringer Mannheim)的50μl溶液加入每一個(gè)井中，在4℃放置該板15-18小時(shí)，移去酶標(biāo)記的抗體，洗3次上述的井，然后100μl氯酚紅-β-D-半乳糖吡喃苷(1mg/ml，pH7.3;Boehringer Mannheim)溶液加入到每個(gè)井中，讓顏色發(fā)展(室溫下2-3小時(shí)后)，在570nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度。
用標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)計(jì)算NGF的量，結(jié)果以相對(duì)于未用試驗(yàn)化合物處理細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的NGF量的相對(duì)值(%)來(lái)表達(dá)。數(shù)值(%對(duì)照)用對(duì)照組(未加試驗(yàn)化合物)的3個(gè)井的平均值來(lái)表達(dá)。
已知化合物 %對(duì)照腎上腺素 140±24喘息定 168±22L-DOPA 117±7咖啡酸 123±14實(shí)施例化合物 %對(duì)照實(shí)施例22 380實(shí)施例34 606實(shí)施例40 276實(shí)施例43 491實(shí)施例53 315可以看出本發(fā)明新的苯基衍生物包括在促進(jìn)NGF產(chǎn)生和分泌方面具有優(yōu)良活性的化合物，它們是低毒性的。因此，本發(fā)明活性衍生物具有治療疾呆、腦局部缺血和各種神經(jīng)機(jī)能障礙的用途。
因此，本發(fā)明提供藥用組合物，它包括通式(Ⅰ)化合物(其中R′是硝基的中間體化合物除外)及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明活性化合物(Ⅰ)的給藥途徑實(shí)例包括將藥用組合物制劑成片劑、膠囊或糖漿口服給藥;制劑成注射劑或栓劑非腸道給藥。按常規(guī)方法用適宜添加劑可制備本發(fā)明藥用組合物，添加劑包括例如載體，混合物，分散劑，潤(rùn)滑劑，穩(wěn)定劑，矯正劑。劑量隨病人的癥狀和年齡而異，通常是每天0.1-1000mg/kg，優(yōu)選的是每天1-100mg/kg，可1次或分為幾次給予人類(lèi)。
按本發(fā)明提供的方法可制得通式(Ⅰ)的本發(fā)明化合物，該方法包括將通式(Ⅱ)的反應(yīng)活性羧酸衍生物與通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，得到本發(fā)明式(Ⅰ′)化合物酰胺，反應(yīng)式如下
式中R1′代表硝基，由1或2個(gè)選自前述的取代基A的基團(tuán)取代的氨基，或保護(hù)的氨基;R2′代表由1或2個(gè)選自前述的取代基A的基團(tuán)取代的氨基，保護(hù)的氨基，由一個(gè)選自前述的取代基A的基團(tuán)取代的羥基，或保護(hù)的羥基;Y代表離去基團(tuán)和R3;m和n的定義同前;然后，必要和需要時(shí)，將上述的產(chǎn)物按下述方法轉(zhuǎn)變成本發(fā)明另一化合物例如(1)當(dāng)R1′是硝基時(shí)，將其還原成通式(Ⅰ)R′是氨基的化合物;
(2)當(dāng)R1′是保護(hù)的氨基時(shí)，除去保護(hù)基;或(3)當(dāng)R2′是保護(hù)的氨基或保護(hù)的羥基時(shí)，除去保護(hù)基;和/或(4)成鹽。
本發(fā)明方法包括將通式(Ⅱ)的反應(yīng)活性羧酸衍生物與通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)。該反應(yīng)在堿存在下于惰性溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)生成化合物(Ⅰ′)和HY。
離去基團(tuán)Y的性質(zhì)并不嚴(yán)格，Y是酰胺生成的親核反應(yīng)所常用的離去基團(tuán)。離去基團(tuán)一般是囟原子如氯，溴或碘;烷基部分含1至6個(gè)碳原子的烷磺酰氧基如甲磺酰氧基或乙磺酰氧基;烷基部分含1至3個(gè)碳原子和具有1至6個(gè)囟素取代基的囟代烷磺酰氧基如三氟甲磺酰氧基或五氟乙磺酰氧基;可具有1至3個(gè)含1至3個(gè)碳原子的烷基取代基的芳磺酰氧基，如苯磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?。?yōu)選的是Y是囟原子。
惰性溶劑的同一性并不特別限制，只要不影響反應(yīng)并可一定程度地溶解起始原料。優(yōu)選的溶劑實(shí)例包括芳烴類(lèi)如苯、甲苯或二甲苯;囟代烴類(lèi)如二氯甲烷或氯仿;醚類(lèi)如二乙醚，二異丙醚，四氫呋喃或二噁烷。
堿的同一性并不特別嚴(yán)格，只要堿能有效影響反應(yīng)即可。優(yōu)選堿的實(shí)例包括有機(jī)堿如三乙胺，三丁胺，二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉，吡啶，4-(N，N-二甲氨基)吡啶，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBV)。
加入季銨鹽(如芐基三乙基氯化銨或四丁基氯化銨)或冠醚(如二芐基-18-冠-6)可更有效地促進(jìn)酰胺生成反應(yīng)的進(jìn)行。
反應(yīng)優(yōu)選的在-10℃至50℃、更優(yōu)選的在0-30℃下進(jìn)行，盡管反應(yīng)時(shí)間隨各種因素如反應(yīng)溫度、起始化合物的同一性、反應(yīng)試劑和惰性溶劑而異，但一般反應(yīng)1至3小時(shí)。
酰胺生成反應(yīng)完成后，采用常規(guī)的分離方法可從反應(yīng)混合物中得到本發(fā)明通式(Ⅰ′)的目標(biāo)化合物。例如可中和反應(yīng)混合物，濾出任何不溶的物質(zhì)，然后加入水不混溶的有機(jī)溶劑，分出溶劑提取液，用水洗，蒸去溶劑，得目標(biāo)化合物。如有必要，可用常規(guī)技術(shù)如重結(jié)晶、沉淀和/或色譜層析進(jìn)一步純化目標(biāo)化合物。
可進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)任選的轉(zhuǎn)化。其次序并不嚴(yán)格。不同類(lèi)型的去保護(hù)反應(yīng)可同時(shí)進(jìn)行。在實(shí)施轉(zhuǎn)化之前可不必將酰胺反應(yīng)的產(chǎn)物分離出來(lái)。
采用能將硝基還原成氨基的慣用方法可實(shí)施任選的轉(zhuǎn)化(1)的方法，將硝基轉(zhuǎn)化成氨基。
適宜的還原方法包括(a)采用金屬(如鈉汞齊)或過(guò)渡金屬(如錫，鋅，鐵，三氟化鈦或二氯化錫)的反應(yīng)。適宜的溶劑系統(tǒng)包括含水甲醇，含水丙酮，含水四氫呋喃，溶劑中通常含有鹽酸，也可含氯化銨。溶劑的實(shí)例包括氯化銨/水-甲醇，或水-鹽酸-丙酮;
(b)用氫化物如硼氫化堿金屬(如硼氫化鈉或硼氫化鋰)氫化鋁(如氫化鋰鋁或氫化三乙氧基鋁鋰)或其它氫化試劑(如氫化碲鈉)于醚(如乙醚或四氫呋喃)中或其混合溶劑中的反應(yīng)。另外當(dāng)用硼氫化鈉或氫化碲鈉時(shí)，溶劑可以是醇類(lèi)(如甲醇或乙醇);
(c)采用催化劑(如鈀/炭，鉑或阮來(lái)鎳)在醇(如甲醇或乙醇)、醚(如四氫呋喃或二噁烷)、脂肪酸(如乙酸)或它們與水的混溶劑中在室溫下的催化還原;
(d)用路易斯酸(如氯化鋁，四氯化錫或四氯化鈦)和氫化甲硅烷基化合物(如氫化三乙基甲硅烷或氫化三苯基甲硅烷)的反應(yīng);或(e)用基團(tuán)還原劑(如氫化三丁基錫，氫化三苯基錫或氫化二丁基錫)和基團(tuán)引發(fā)劑(如偶氮雙異丁腈或三苯基硼)作為催化劑的還原。
上述方法中，按方法(C)的常規(guī)的催化還原是優(yōu)選的。
根據(jù)實(shí)際保護(hù)基的性質(zhì)，用慣用方法可實(shí)施除氨基保護(hù)基轉(zhuǎn)化(2)和轉(zhuǎn)化(3)的去除氨基保護(hù)基的轉(zhuǎn)化。
當(dāng)氨基保護(hù)基是甲硅烷基時(shí)，用能產(chǎn)生氟陰離子的化合物(如四丁基氟化銨)處理可將其除去。所述處理在溶劑中進(jìn)行，溶劑的同一性并不特別受限制只要不影響反應(yīng)即可。最好采用醚類(lèi)(如四氫呋喃或二噁烷)。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間也并不嚴(yán)格，通常甲硅烷去保護(hù)反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，需10-18小時(shí)。
當(dāng)氨基保護(hù)基是脂肪?；?、芳香酰基、烷氧羰基或形成Schiff氏堿的取代亞甲基時(shí)，去保護(hù)可用下法進(jìn)行在水溶劑存在下用酸或堿處理。當(dāng)采用酸時(shí)，酸的同一性并不特別受限制，優(yōu)選的是無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸。當(dāng)采用堿時(shí)，堿的同一性并不特別受限制只要它不影響化合物的其它部分即可，優(yōu)選的堿是金屬烷氧化物(如甲醇鈉)堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉或碳酸鉀)堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)，氨(如氨水溶液或濃氨/甲醇)。溶劑的選擇并不特別受限制，通常是水解反應(yīng)常用的溶劑。優(yōu)選的是水;有機(jī)溶劑，例如醇類(lèi)(如甲醇、乙醇或丙醇)、醚類(lèi)(如四氫呋喃或二噁烷);或水和有機(jī)溶劑的混合溶劑。適宜的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間將取決于起始原料和采用的酸或堿，因此并不特別嚴(yán)格。為了使付作用減到最小，去保護(hù)通常在0℃至150℃實(shí)施，需要1-10小時(shí)。
當(dāng)氨基保護(hù)基是芳烷基或芳烷氧羰基時(shí)，有許多種去保護(hù)方法可采用。通常通過(guò)在溶劑中與還原劑接觸，最好在室溫下用催化劑進(jìn)行催化還原，或通過(guò)用氧化劑，或通過(guò)用堿金屬處理，或通過(guò)用囟化物處理可將上述的保護(hù)基除去。
催化還原去保護(hù)溶劑的選擇并不嚴(yán)格，只要它不參與反應(yīng)即可，優(yōu)選的是醇類(lèi)(如甲醇，乙醇或異丙醇)，醚類(lèi)(如乙醚，四氫呋喃或二噁烷)，芳烴類(lèi)(如甲苯，苯或二甲苯)，脂肪烴類(lèi)(如己烷或環(huán)己烷)，酯類(lèi)(如乙酸乙酯，乙酸丙酯)，脂肪酸(如乙酸)，或它們與水的溶合物。催化劑的選擇也不特別嚴(yán)格，是催化還原常用的催化劑，例如鈀/炭，阮來(lái)鎳，氧化鉑，鉑黑，氧化鋁銠，三苯基膦-氯化銠或鈀/硫酸鋇。還原的壓力并不特別嚴(yán)格，通常在1-10大氣壓下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間取決于原料和所用的催化劑。反應(yīng)通常在0-100℃進(jìn)行5分鐘至24小時(shí)。
對(duì)于氧化去保護(hù)而言，溶劑的選擇并不特別嚴(yán)格，只要它不參與反應(yīng)即可。優(yōu)選的溶劑是含水有機(jī)溶劑，有機(jī)溶劑可以是酮類(lèi)(如丙酮)，囟代烴類(lèi)(如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳)，腈類(lèi)(如乙腈)，醚類(lèi)(如乙醚，四氫呋喃或二噁烷)，酰胺類(lèi)(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺)或亞砜類(lèi)(如二甲基亞砜)。氧化劑一般是這類(lèi)反應(yīng)采用的氧化劑，其選擇并不特別嚴(yán)格，它可以是例如過(guò)硫酸鉀，過(guò)硫酸鈉，硝酸銨鈰(CAN)或2，3-二氯-5，6-二氰基-對(duì)本醌(DDQ)。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間取決于原料和所用的氧化劑類(lèi)型。反應(yīng)一般在0-150℃下進(jìn)行10分鐘至24小時(shí)。
對(duì)于用堿金屬的去保護(hù)，反應(yīng)一般用堿金屬(如鋰或鈉)在醇(如甲醇或乙醇)中，最好在-78℃至-20℃下進(jìn)行。
對(duì)于用囟化物處理的去保護(hù)，適宜的試劑包括氯化鋁/碘化鈉或烷基甲硅烷基囟化物(如三甲基甲硅烷基碘化物)的溶液。溶劑的選擇并不特別受限制，只要它不參與反應(yīng)就行。優(yōu)選的溶劑是腈如乙腈;囟代烴如二氯甲烷或氯仿;或它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間取決于原料，一般反應(yīng)在0-50℃下進(jìn)行5分鐘至3天。
當(dāng)氨基保護(hù)基是鏈烯氧基羰基時(shí)，在類(lèi)似于上述的保護(hù)基是脂肪酰基、芳?；?、烷氧羰基或形成Schiff氏堿的取代亞甲基的條件下，用堿處理通常可除去它。
當(dāng)氨基保護(hù)基是烯丙氧羰基時(shí)，用三苯基羰基鈀或四羰基鎳很容易將其除去，而付反應(yīng)很少。
根據(jù)選擇的保護(hù)基和去保護(hù)反應(yīng)的條件，可將保護(hù)的氨基的去保護(hù)和保護(hù)的羥基的去保護(hù)同時(shí)進(jìn)行，就象在任選轉(zhuǎn)化(3)中所設(shè)想的那樣。
任選轉(zhuǎn)化(3)中要除去羥基保護(hù)基時(shí)，可采用慣用方法將其除去，所述方法取決于實(shí)際的保護(hù)基的性質(zhì)。
當(dāng)羥基保護(hù)基是甲硅烷基、芳烷基、芳烷氧羰基、脂肪?；⒎枷沲；⑼檠豸驶蜴溝┭趸驶鶗r(shí)，按上述的當(dāng)其用作氨基保護(hù)基時(shí)而被除去的相應(yīng)方法，可將其除去。
當(dāng)羥基保護(hù)基是烷氧甲基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫呋喃基或取代的乙基時(shí)，于溶劑中用酸處理一般可除去。雖然酸并不特別限制，但最好是質(zhì)子酸，無(wú)機(jī)酸(如鹽酸或硫酸)，有機(jī)酸(如乙酸或?qū)妆交撬?，或強(qiáng)酸型陽(yáng)離子交換樹(shù)脂(如Dowex 50W)。溶劑的選擇并不特別受限制，只要它不參與反應(yīng)即可，最好是醇類(lèi)(如甲醇或乙醇)，醚類(lèi)(如四氫呋喃和二噁烷)，或它們與水的溶合溶劑。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間隨原料和所用酸的類(lèi)型而異，通常反應(yīng)在0°-50℃進(jìn)行10分鐘至18小時(shí)。
當(dāng)羥基保護(hù)基是鏈烯氧羰基時(shí)，按上述的氨基保護(hù)基是鏈烯氧羰基的去除方法可將其除去。
根據(jù)選擇的保護(hù)基和去保護(hù)反應(yīng)的條件，可將保護(hù)的羥基的去保護(hù)和保護(hù)的氨基的去保護(hù)同時(shí)進(jìn)行，就象在任選的轉(zhuǎn)化(2)和任選的轉(zhuǎn)化(3)中所設(shè)想的那樣。
在一個(gè)或多個(gè)任選的轉(zhuǎn)化完成之后，用常規(guī)的分離方法，從反應(yīng)混合物中可得到本發(fā)明的通式(Ⅰ)目標(biāo)化合物。例如用水不混溶的有機(jī)溶劑得到溶劑提取液，用水洗提取液，蒸去溶劑后得目標(biāo)化合物。如果必要，通過(guò)常規(guī)技術(shù)如重結(jié)晶、重沉淀和/或色譜層析，進(jìn)一步純化目標(biāo)化合物。
在本發(fā)明提供的方法中用作起始原料的通式(Ⅱ)的反應(yīng)活性羧酸衍生物，可以由相應(yīng)的母體羧酸例如通過(guò)常用的囟代反應(yīng)而制得。所述囟代反應(yīng)通常按下法制得用常用的囟化劑處理。囟化劑最好是亞硫酰囟(如亞硫酰氯，亞硫酰溴或亞硫酰碘)，磺酰囟(如磺酰氯，磺酰溴或磺酰碘)，三囟化磷(如三氯化磷，三溴化磷或三磺化磷)，五囟化磷(如五氯化磷，五溴化磷或五碘化磷)，磷酰囟(如三氯氧化磷，三溴氧化磷或三碘氧化磷)。磷酰囟是特別優(yōu)選的囟化劑。
母體酸本身是已知化合物或用已知方法很易制得的化合物。例如，按照Annalen Chimica 48，958-991(1958)或Chem.Ber.16，2042中描述的方法可合成具有硝基和氨基取代基的羧酸，如3-硝基-4-氨基肉桂酸;按照J(rèn).Chem.Soc.3072(1972)或J.Am.Chem.Soc.79，4114(1957)中描述的方法可合成具有硝基和羥基取代基的羧酸，如3-硝基-4-羥基肉桂酸。相應(yīng)的硝基化合物的還原可制備具有兩個(gè)氨基取代基的羧酸或具有氨基取代基和羥基取代基的羧酸。
通常類(lèi)似方法或依靠碳鏈增長(zhǎng)方法可制備具有多個(gè)碳原子的羧酸化合物。例如，已知的氨基肉桂酸或羥基肉桂酸可分別對(duì)氨基或羥基進(jìn)行保護(hù)，然后遭受碳鏈增長(zhǎng)反應(yīng)，硝化和去保護(hù)，最后是硝基取代基的還原。
為了增長(zhǎng)羧酸的碳原子數(shù)，各種常規(guī)的反應(yīng)均可采用。通常，將起始羧酸還原成相應(yīng)的醇;然后活化羥基，形成離去基團(tuán)例如囟原子(例如氯、溴或碘原子)，烷基磺酰氧基(如甲磺酰氧基或乙磺酰氧基)，囟代烷磺酰氧基(如三氟甲磺酰氧基或五氟乙磺酰氧基)，芳磺酰氧基(如苯磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?;然后采用下述方法之一，通常在-78℃至50℃下反應(yīng)，將上述活化的化合物的碳鏈增加一或兩個(gè)碳原子。
作為將活化的化合物的碳鏈增加一個(gè)碳原子的方法，值得提及的方法是(1)用1，3-二氰;
(2)用金屬氰化物;
(3)在Grignard試劑的制備之后與二氧化碳反應(yīng)。
作為將活化的化合物的碳鏈增加2個(gè)碳原子的方法，值得提到的方法是(1)用丙二酸衍生物;
(2)用乙酰乙酸衍生物的酸水解。
用1，3-二氰的方法可按下法進(jìn)行將1，3-二氰于醚(如乙醚，二異丙醚、四氫呋喃或二噁烷)中在惰性氣體(例如氮)氣氛中與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿(例如氫化鈉，甲醇鉀，氫氧化鉀或二異丙基氮化鋰)反應(yīng)，得到其金屬鹽，然后將該鹽與活化的化合物反應(yīng)，最后用強(qiáng)酸(如鹽酸)水解。
用金屬氰化物的方法可按下法進(jìn)行將金屬氰化物與活化的化合物反應(yīng)，形成相應(yīng)的氰基化合物，然后用常規(guī)手段水解。
制備Grignard試劑后與二氧化碳反應(yīng)的方法實(shí)施如下通過(guò)常規(guī)手段由活化的化合物制備Grignard試劑，然后按常規(guī)技術(shù)與二氧化碳反應(yīng)。
用丙二酸衍生物的方法按下法實(shí)施在醚(例如乙醚，二異丙基醚，四氫呋喃或二噁烷)中將丙二酸衍生物與金屬堿反應(yīng)，得金屬鹽，將金屬鹽通過(guò)常規(guī)方法與活化的化合物反應(yīng)，然后脫碳和/或水解。金屬堿的選擇取決于丙二酸衍生物的PKa。適宜的無(wú)機(jī)堿是例如堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉或碳酸鉀)，堿金屬氫化物(如氫化鋰，氫化鈉或氫化鉀)，堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化鋇)，有機(jī)金屬堿例如堿金屬烷氧化合物(如甲醇鈉，乙醇鈉)，丁基鋰，或二異丙基酰胺鋰。
用乙酰乙酸衍生物的酸水解方法可按下法進(jìn)行在醚(如乙醚，二異丙基醚，四氫呋喃或二噁烷)中將乙酰乙酸衍生物與金屬堿(例如上述的丙二酸方法中的那些金屬堿之一)反應(yīng)，形成其亞甲基部分的金屬鹽，然后通過(guò)常規(guī)手段與活化的化合物反應(yīng)，進(jìn)而用酸水解。
也可采用Wittig反應(yīng)，它代表將羧酸的碳鏈長(zhǎng)度增加任意數(shù)目碳原子的普通方法。當(dāng)采用此方法時(shí)，可得到在理想位置具有雙鍵的羧酸。另外，通過(guò)還原可去掉雙鍵。Wittig反應(yīng)按下法實(shí)施將Wittig試劑與適宜的醛反應(yīng)，然后按常規(guī)方法將生成的產(chǎn)物的雙鍵選擇性還原。
通過(guò)上述反應(yīng)的適宜結(jié)合，可合成具有需要的碳鏈長(zhǎng)度和需要的飽和度的羧酸。
羧酸的硝化引入硝基通常用慣用方法進(jìn)行。例如，可按下法進(jìn)行于酸性溶劑(如乙酸/乙酸酐)在室溫至50℃下用能引入硝基的硝化衍生物(如發(fā)煙硝酸)。
下述實(shí)施例解釋本發(fā)明化合物的制備，所述制備采用已知的起始化合物或可用已知化合物采用的類(lèi)似方法制備的起始化合物為原料。也包括參考實(shí)施例以制備某些起始化合物，同時(shí)還給出了制劑實(shí)施例。
實(shí)施例 1N-(1-金剛烷基)-4-乙酰氧基-3-硝基肉桂酰胺將1g 4-乙酰氧基-3-硝基肉桂酸(按制備2方法制得)溶于30ml二氯甲烷中，加入一滴二甲基甲酰胺，冷卻至0℃，加入3g草酰氯，將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌2小時(shí)后減壓蒸盡溶劑，殘余物溶于20ml二氯甲烷中，加入0.6g 1-金剛烷基胺和0.4g三乙胺，攪拌3小時(shí)。加入乙酸乙酯后依次用水、稀碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用1∶1乙酸乙酯/正己烷洗脫，得1.2g標(biāo)題化合物，m.p.179-180℃。
實(shí)施例 2N-(1-金剛烷基)-4-羥基-3-硝基肉桂酰胺將1g N-(1-金剛烷基)-4-乙酰氧基-3-硝基肉桂酸(實(shí)施例1制得)溶于30ml甲醇中，加入30ml 4N氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌2小時(shí)后減壓蒸除甲醇，將3N鹽酸水溶液加入殘余物中，得標(biāo)題化合物結(jié)晶，m.p.162-163℃。
實(shí)施例 3N-(1-金剛烷基)-3-(3-氨基-4-羥基苯基)丙酰胺過(guò)濾收集實(shí)施例2制備的N-(1-金剛烷基)-4-羥基-3-硝基肉桂酰胺結(jié)晶，并將其溶于30ml甲醇中，加入300mg 10%鈀/炭，在大氣壓下通入氫氣催化還原60分鐘，濾除催化劑，減壓蒸去甲醇，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得0.78g標(biāo)題化合物結(jié)晶，m.p.79-80℃。
實(shí)施例 4N，N-二乙基-4-乙酰氧基-3-硝基肉桂酰胺按類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，用400mg二乙胺制得950mg標(biāo)題化合物，油狀物。
Rf值0.85(乙酸乙酯展開(kāi))。
實(shí)施例 5N，N-二乙基-4-羥基-3-硝基肉桂酰胺按類(lèi)似于實(shí)施例2的方法，用900mg N，N-二乙基-4-乙酰氧基-3-硝基肉桂酰胺(實(shí)施例4制得)，制得了750mg標(biāo)題化合物，油狀物。
Rf值0.5(乙酸乙酯/正己烷1∶1體積)。
實(shí)施例 6N，N-二乙基-3-(4-羥基-3-氨基苯基)丙酰胺按類(lèi)似于實(shí)施例3的方法，用700mg N，N-二乙基-4-羥基-3-硝基肉桂酰胺(實(shí)施例5制得)，制得550mg標(biāo)題化合物，m.p.92-93℃。
實(shí)施例 7N，N-二苯基-4-乙酰氧基-3-硝基肉桂酰胺按類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，用600mg二苯基胺，制得1000mg標(biāo)題化合物，m.p.170.5-171.5℃。
實(shí)施例 8N，N-二苯基-4-羥基-3-硝基肉桂酰胺按類(lèi)似于實(shí)施例2的方法，用950mg N，N-二苯基-4-乙酰氧基-3-硝基肉桂酰胺(實(shí)施例7制得)，制備了700mg標(biāo)題化合物，m.p.197-198℃。
實(shí)施例 9N，N-二苯基-3-(4-羥基-3-氨基苯基)丙酰胺按類(lèi)似于實(shí)施例3的方法，用650mg N，N-二乙基-4-羥基-3-硝基肉桂酰胺(實(shí)施例8制得)，制得450mg標(biāo)題化合物，m.p.170.5-171.5℃。
實(shí)施例 10
N-[2-(3-甲氧羰基四氫苯并噻吩基)]-4-乙酰氧基-3-硝基肉桂酰胺按類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，用800mg 2-氨基-3-甲氧羰基四氫苯并噻吩，制得1000mg標(biāo)題化合物，m.p.184-185℃。
實(shí)施例 11N-[2-(3-甲氧羰基四氫苯并噻吩基)]-4-羥基-3-硝基肉桂酰胺按類(lèi)似于實(shí)施例2的方法，用950mg N-[2-(3-甲氧羰基四氫苯并噻吩基)]-4-乙酰氧基-3-硝基肉桂酰胺(實(shí)施例10制得)，制得600mg標(biāo)題化合物，m.p.223-224℃。
實(shí)施例 12N-(4-芐氧基-3-硝基肉桂?；?哌啶按相似于實(shí)施例1的方法，用1g4-芐氧基-3-硝基肉桂酸和400mg哌啶，制得0.8g標(biāo)題化合物，m.p.155-156℃。
實(shí)施例 13N-[3-(4-羥基-3-氨基苯基)丙?；鵠哌啶將0.5g N-(4-芐氧基-3-硝基肉桂?；?哌啶(實(shí)施例12制備)溶于30ml甲醇中，加入300mg 10%鈀/炭，在大氣壓下通入氫氣，催化還原60分鐘，濾去催化劑，減壓蒸去甲醇，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得0.35g標(biāo)題化合物結(jié)晶，m.p.149-150℃。
實(shí)施例 14N-異丁基-4-芐氧基-3-硝基肉桂酰胺按類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，用400mg異丁基胺，制得850mg標(biāo)題化合物，m.p.166-167℃。
實(shí)施例 15N-異丁基-3-(4-羥基-3-氨基苯基)丙酰胺按相似于實(shí)施例13的方法，用800mg N-異丁基-4-芐氧基-3-硝基肉桂酰胺(實(shí)施例14制備)，制得600mg標(biāo)題化合物，油狀物。
Rf值0.19(乙酸乙酯)實(shí)施例 16N-(2，4-二氯苯基)-4-芐氧基-3-硝基肉桂酰胺按相似于實(shí)施例12的方法，用600mg 2，4-二氯苯胺，制得900mg標(biāo)題化合物，m.p.152-153℃。
實(shí)施例 17N-(2，4-二氯苯基)-3-(4-羥基-3-氨基苯基)-丙酰胺按相似于實(shí)施例13的方法，用850mg N-(2，4-二氯苯基)-4-芐氧基-3-硝基肉桂酰胺(實(shí)施例16制備)，制得650mg標(biāo)題化合物，m.p.130-131℃。
實(shí)施例 18N-(2，5-二甲基苯基)-4-芐氧基-3-硝基肉桂酰胺按相似于實(shí)施例12的方法，用600mg 2，5-二氯苯胺，制得850mg標(biāo)題化合物，油狀物。
Rf值0.90(乙酸乙酯)。
實(shí)施例 19N-(2，5-二甲基苯基)-3-(4-羥基-3-氨基苯基)丙酰胺按類(lèi)似于實(shí)施例13的方法，用800mg N-(2，5-二甲基苯基)-4-芐氧基-3-硝基肉桂酰胺(實(shí)施例18制備)，制得600mg標(biāo)題化合物，m.p.162-163℃。
實(shí)施例 20N-(1-金剛烷基)-3-(3-硝基-4-三氟乙酰胺基苯基)丙酰胺將1g 3-(3-硝基-3-三氟乙酰氨基苯基)丙酰(制備5方法制得)溶于30ml二氯甲烷中，加入一滴二甲基甲酰胺，冷卻至0℃，加入3g草酰氯，升溫至室溫后攪拌2小時(shí)，減壓蒸盡溶劑，殘余物溶于20ml二氯甲烷中，加入0.6g 1-金剛烷基胺和0.4g三乙胺，攪拌3小時(shí)后，加入乙酸乙酯，依次用水、稀碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌，分出有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得1.0g標(biāo)題化合物，油狀物。
Rf值0.71(乙酸乙酯)。
實(shí)施例 21N-(1-金剛烷基)-3-(3-硝基-4-氨基苯基)丙酰胺將0.5g N-(1-金剛烷基)-3-(3-硝基-4-三氟乙酰氨基苯基)丙酰胺(實(shí)施例20制備)溶于10ml甲醇，加入10ml 2N氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌3小時(shí)后，減壓蒸去甲醇，殘余物用乙酸乙酯提取，提標(biāo)題化合物，油狀物。
Rf值0.38(乙酸乙酯/己烷，1∶1V/V)。
實(shí)施例 22N-(1-金剛烷基)-3-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺將500mg N-(1-金剛烷基)-3-(3-硝基-4-氨基苯基)丙酰胺(實(shí)施例21制備)溶于20ml甲醇中，加入200mg 10%(W/W)鈀/炭，大氣壓下通入氫氣催化還原120分鐘，濾除催化劑，減壓蒸去甲醇，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純，用19∶1乙酸乙酯/甲醇洗脫，得0.21g標(biāo)題化合物結(jié)晶，m.p.151-152℃。
實(shí)施例 23N-(2，4-二氯苯基)-3-(3-硝基-4-三氟乙酰氨基苯基)丙酰胺按相似于實(shí)施例20的方法，用800mg2，4-二氯苯胺制得800mg標(biāo)題化合物，m.p.193-194℃。
實(shí)施例 24N-(2，4-二氯苯基)-3-(3-硝基-4-氨基苯基)丙酰胺按相似于實(shí)施例21的方法，用700mg N-(2，4-二氯苯基)-3-(3-硝基-4-三氟乙酰氨基苯基)丙酰胺(實(shí)施例23制備)，制得350mg標(biāo)題化合物，m.p.164-165℃。
實(shí)施例 25N-(2，4-二氯苯基)-3-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺按相似于實(shí)施例22的方法，用300mg N-(2，4-二氯苯基)-3-(3-硝基-4-氨基苯基)丙酰胺(實(shí)施例24制備)，制得150mg標(biāo)題化合物，m.p.149-150℃。
實(shí)施例 26N-[3-(3-硝基-4-三氟乙酰氨基苯基)丙?；鵠嗎啉按相似于實(shí)施例20的方法，用400mg嗎啉，制得900mg標(biāo)題化合物，油狀物。
Rf值0.50(乙酸乙酯)。
實(shí)施例 27N-[3-(3-硝基-4-氨基苯基)丙酰基]嗎啉按相似于實(shí)施例21的方法，用800mg N-[3-(3-硝基-4-三氟乙酰氨基苯基)丙酰基]嗎啉(實(shí)施例26制得)，制得600mg標(biāo)題化合物，油狀物。
Rf值0.50(乙酸乙酯/己烷，1∶1 V/V)。
實(shí)施例 28N-[3-(3，4-二氨基苯基)丙?；鵠嗎啉按相似于實(shí)施例22的方法，用500mg N-[3-(3-硝基-4-氨基苯基)丙?；鵠嗎啉(實(shí)施例27制得)，制得300mg標(biāo)題化合物，油狀物。
Rf值0.37(乙酸乙酯/甲醇，4∶1 V/V)。
實(shí)施例 29N，N-二乙基-3-(3-硝基-4-三氟乙酰氨基苯基)丙酰胺按相似于實(shí)施例20的方法，用400mg二乙胺，制得1000mg標(biāo)題化合物，油狀物。
Rf值0.70(乙酸乙酯)。
實(shí)施例 30N，N-二乙基-3-(3-硝基-4-氨基苯基)丙酰胺按相似于實(shí)施例21的方法，用900mg N，N-二乙基-3-(3-硝基-4-三氟乙酰氨基苯基)丙酰胺(實(shí)施例29制得)，制得600mg標(biāo)題化合物，m.p.98-99℃。
實(shí)施例 31N，N-二乙基-3-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺按相似于實(shí)施例22的方法，用550mg N，N-二乙基-3-(3-硝基-4-氨基苯基)丙酰胺(實(shí)施例30制得)，制得300mg標(biāo)題化合物結(jié)晶。
Rf值0.53(乙酸乙酯/甲醇，4∶1 V/V)。
實(shí)施例 32N-(3-喹啉基)-3-(3-硝基-4-三氟乙酰氨基苯基)丙酰胺按相似于實(shí)施例20的方法，用700mg 3-氨基喹啉，制得900mg標(biāo)題化合物，油狀物。
Rf值0.50(乙酸乙酯)。
實(shí)施例 33N-(3-喹啉基)-3-(3-硝基-4-氨基苯基)丙酰胺按相似于實(shí)施例21的方法，用850mg N-(3-喹啉基)-3-(3-硝基-4-三氟乙酰氨基苯基)丙酰胺(實(shí)施例32制備)，制得600mg標(biāo)題化合物，m.p.219.5-220.5℃。
實(shí)施例 34N-(3-喹啉基)-3-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺按相似于實(shí)施例22的方法，用500mg N-(3-喹啉基)-3-(3-硝基-4-氨基苯基)丙酰胺(實(shí)施例33制備)，制得300mg標(biāo)題化合物結(jié)晶。
Rf值0.42(乙酸乙酯/甲醇，4∶1 V/V)。
實(shí)施例 35N-(2，5-二甲基苯基)-3-(3-硝基-4-三氟乙酰氨基苯基)丙酰胺按相似于實(shí)施例20的方法，用600mg 2，5-二甲基苯胺，制得900mg標(biāo)題化合物，油狀物。
Rf值0.45(乙酸乙酯/己烷，1∶1 V/V)。
實(shí)施例 36N-(2，5-二甲基苯基)-(4-氨基-3-硝基苯基)丙酰胺按相似于實(shí)施例21的方法，用800mg N-(2，5-二甲基苯基)-3-(3-硝基-4-三氟乙酰氨基苯基)丙酰胺(實(shí)施例35制備)，制得600mg標(biāo)題化合物，m.p.187-188℃。
實(shí)施例 37N-(2，5-二甲基苯基)-(-3，4-二氨基苯基)丙酰胺按相似于實(shí)施例22的方法，用500mg N-(2，5-二甲基苯基)-(4-氨基-3-硝基苯基)丙酰胺(實(shí)施例36制備)，制得300mg
標(biāo)題化合物，m.p.120-121℃。
實(shí)施例 38N，N-二苯基-3-(3-硝基-4-三氟乙酰氨基苯基)丙酰胺按相似于實(shí)施例20的方法，用600mg二苯基胺，制得950mg標(biāo)題化合物，油狀物。
Rf值0.56(乙酸乙酯/己烷，1∶1 V/V)。
實(shí)施例 39N，N-二苯基-3-(4-氨基-3-硝基苯基)丙酰胺按相似于實(shí)施例21的方法，用900mg N，N-二苯基-3-(3-硝基-4-三氟乙酰氨基苯基)丙酰胺(實(shí)施例38制備)，制得750mg標(biāo)題化合物，m.p.189-190℃。
實(shí)施例 40N，N-二苯基-3-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺按相似于實(shí)施例22的方法，用600mg N，N-二苯基-3-(4-氨基-3-硝基苯基)丙酰胺(實(shí)施例39制備)，制得300mg標(biāo)題化合物，m.p.122-123℃。
實(shí)施例 41N-(4-苯甲?；交?-3-(3-硝基-4-三氟乙酰氨基苯基)丙酰胺按相似于實(shí)施例20的方法，用800mg 4-苯甲?；桨?，制得1.1g標(biāo)題化合物，油狀物。
Rf值0.63(乙酸乙酯/己烷，3∶2 V/V)。
實(shí)施例 42N-(4-苯甲酰基苯基)-3-(4-氨基-3-硝基苯基)丙酰胺按相似于實(shí)施例21的方法，用1.0g N-(4-苯甲酰基苯基)-3-(3-硝基-4-三氟乙酰氨基苯基)丙酰胺(實(shí)施例41制備)，制得800mg標(biāo)題化合物，m.p.72-73℃。
實(shí)施例 43N-(4-苯甲酰基苯基)-3-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺按相似于實(shí)施例22的方法，用700mg N-(4-苯甲酰基苯基)-3-(4-氨基-3-硝基苯基)丙酰胺(實(shí)施例42制備)，制得500mg標(biāo)題化合物，m.p.156-157℃。
實(shí)施例 44N-[3-(3-硝基-4-三氟乙酰氨基苯基)丙酰基哌啶按相似于實(shí)施例20的方法，用400mg哌啶，制得800mg標(biāo)題化合物，標(biāo)題化合物，m.p.102-103℃。
實(shí)施例 45N-[3-(4-氨基-3-硝基苯基)丙酰基]哌啶按相似于實(shí)施例21的方法，用700mg N-[3-(3-氨基-4-三氟乙酰氨基苯基)丙酰基]哌啶(實(shí)施例44制備)，制得500mg標(biāo)題化合物，m.p.140-141℃。
實(shí)施例 46N-[3-(3，4-二氨基苯基)丙?；鵠哌啶按相似于實(shí)施例22的方法，用400mg N-[3-(4-氨基-3-硝基苯基)丙?；鵠哌啶(實(shí)施例45制備)，制得200mg標(biāo)題化合物，油狀物。
Rf值0.37(乙酸乙酯/甲醇，9∶1 V/V)。
實(shí)施例 47N-甲基-N-苯基-3-(3-硝基-4-三氟乙酰氨基苯基)丙酰胺按相似于實(shí)施例20的方法，用500mg N-甲基-N-甲基苯胺，制得1.1g標(biāo)題化合物，油狀物。
Rf值0.40(乙酸乙酯/正己烷，1∶1)。
實(shí)施例 48N-甲基-N-苯基-3-(4-氨基-3-硝基苯基)丙酰胺按相似于實(shí)施例21的方法，用900mg N-甲基-N-苯基-3-(3-硝基-4-三氟乙酰氨基苯基)丙酰胺(實(shí)施例47制備)，制得700mg標(biāo)題化合物，油狀物。
Rf值0.33(乙酸乙酯/己烷，1∶1 V/V)。
實(shí)施例 49N-甲基-N-苯基-3-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺按相似于實(shí)施例22的方法，用600mg N-甲基-N-苯基-3-(4-氨基-3-硝基苯基)丙酰胺(實(shí)施例48制備)，制得400mg標(biāo)題化合物，油狀物。
Rf值0.47(乙酸乙酯/甲醇，9∶1 V/V)。
實(shí)施例 50N-(3-喹啉基)-3-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺鹽酸鹽將1g N-(3-喹啉基)-3-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺(實(shí)施例34制備)溶于20ml甲醇中，冰冷卻下加入5ml 4N氯化氫二！烷溶液，蒸去溶劑，殘余物于甲醇和乙醚混合物中重結(jié)晶，得0.7g目標(biāo)化合物，m.p.246-247℃。
實(shí)施例 51N-(1-2，3-二氫化茚基)-4-乙酰氧基-3-硝基肉桂酰胺按相似于實(shí)施例1的方法，用600mg 1-2，3-二氫化茚基胺，制得1.0g標(biāo)題化合物，m.p.177-178℃。
實(shí)施例 52N-(1-2，3-二氫化茚基)-4-羥基-3-硝基肉桂酰胺按相似于實(shí)施例2的方法，用900mg N-(1-2，3-二氫化茚基)-4-乙酰氧基-3-硝基肉桂酰胺(實(shí)施例51制備)，制得700mg標(biāo)題化合物，m.p.203-205℃。
實(shí)施例 53N-(1-2，3-二氫化茚基)-3-(4-羥基-3-氨基苯基)丙酰胺按相似于實(shí)施例3的方法，用600mg N-(1-2，3-二氫化茚基)-4-羥基-3-硝基肉桂酰胺(實(shí)施例52制備)，制得400mg標(biāo)題化合物，m.p.130-131℃。
實(shí)施例 54N-(4-乙酰氧基-3-硝基肉桂?；?嗎啉按相似于實(shí)施例1的方法，用400mg嗎啉，制得900mg標(biāo)題化合物，油狀物。
Rf值0.24(乙酸乙酯/己烷，1∶1 V/V)。
實(shí)施例 55N-(4-羥基-3-硝基肉桂?；?嗎啉按相似于實(shí)施例2的方法，用800mg N-(4-乙酰氧基-3-硝基肉桂?；?嗎啉(實(shí)施例54制備)，制得600mg標(biāo)題化合物，油狀物。Rf值0.24(乙酸乙酯/己烷，1∶1 V/V)。
實(shí)施例 56N-[3-(4-羥基-3-氨基苯基)丙?；鵠嗎啉按相似于實(shí)施例3的方法，用500mg N-(4-羥基-3-硝基肉桂酰基)嗎啉(實(shí)施例55制備)，制得400mg標(biāo)題化合物，油狀物。
Rf值0.27(乙酸乙酯)。
制備14-羥基-3-硝基肉桂酸將16.7g 4-羥基-3-硝基苯甲醛和33.5g三苯基正膦亞基乙酸甲酸溶于100ml二氯甲烷中，室溫下攪拌2小時(shí)，減壓蒸去溶劑，加入300ml甲醇和18g氫氧化鈉，加熱回流2小時(shí)，減壓蒸去甲醇，殘余物與1升水混合，濾除不溶物，濾液用3N鹽酸水溶液酸化，過(guò)濾收集析出的結(jié)晶，并將其溶于500ml四氫呋喃中，加入活性炭，加熱回流5分鐘，趁熱過(guò)濾，濾液減壓濃縮至約100ml，室溫下靜置，得15.0g標(biāo)題化合物，黃色固體。
制備24-乙酰氧基-3-硝基肉桂酸將10g 4-羥基-3-硝基肉桂酸(制備1制得)溶于30ml乙酸酐中，加入一滴硫酸，室溫下攪拌2小時(shí)，加入50ml水，再攪拌2小時(shí)，加入乙酸乙酯，先后用和和飽和的氯化鈉水溶液洗滌混合物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘余物與甲苯混合，共沸蒸餾除去殘余的乙酸，得10.2g標(biāo)題化合物結(jié)晶。
制備34-乙酰氨基苯基丙酸乙酯將10g 4-硝基肉桂酸乙酯溶于100ml乙酸中，加入1g 10%(W/W)鈀/炭，大氣壓下通氫氣，催化還原60分鐘，濾除催化劑，減壓蒸去乙酸，殘余物與50ml乙酸酐混合，室溫下放置過(guò)夜，減壓蒸去溶劑，經(jīng)硅膠柱層析純化，得7.8g標(biāo)題化合物結(jié)晶。
制備43-(4-氨基-3-硝基苯基)丙酸將5g 4-乙酰氨基苯基丙酸乙酯(制備3制得)溶于30ml乙酸和30ml乙酸和30ml乙酸酐中，于40℃滴入10ml發(fā)煙硝酸(比重1.5)，一小時(shí)滴完。將反應(yīng)混合物滴入300ml冰水中，過(guò)濾收集析出的結(jié)晶，加入30ml濃鹽酸和30ml乙酸，加熱回流8小時(shí)，減壓蒸去溶劑，用硅膠柱層析純化，乙酸乙酯洗脫，得2.2g標(biāo)題化合物，油狀物。
Rf值0.62(硅膠薄層層析，乙酸乙酯展開(kāi))。
制備53-(3-硝基-4-三氟乙酰氨基苯基)丙酸將2g 3-(4-氨基-3-硝基苯基)丙酸(制備4制得)溶于10ml三氟乙酸酐中，室溫下攪拌2小時(shí)，加入乙酸乙酯，先后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘余物與甲苯混合，共沸蒸餾除去殘留的三氟乙酸，得1.5g標(biāo)題化合物結(jié)晶。
制劑膠囊制劑將下列成分的粉末充分混合，并過(guò)60目篩(Tyler標(biāo)準(zhǔn))N-(1-金剛烷基)-3-(3-氨基-4-羥基苯基)丙酰胺(實(shí)施例3制備) 25.0mg乳糖 153.6mg玉米淀粉 100.0mg硬脂酸鎂 1.4mg總計(jì) 280.0mg將得到的280mg粉末裝入No.3明膠膠囊中，得到膠囊制劑。
勘誤表 CPCH92606權(quán)利要求
1.制備通式(I)化合物及其鹽的方法
式中R1代表氨基，由選自取代基A的1或2個(gè)基團(tuán)取代的氨基，保護(hù)的氨基，或硝基；R2代表氨基，由選自取代基A的1或2個(gè)基團(tuán)取代的氨基，保護(hù)的氨基，羥基，由選自取代基A的一個(gè)基團(tuán)取代的羥基，保護(hù)的羥基；R3代表氨基，由選自取代基A的1或2個(gè)基團(tuán)取代的氨基，具有環(huán)氮原子作為連接點(diǎn)的雜環(huán)基，具有環(huán)氮原子作為連接點(diǎn)的取代的雜環(huán)基，所述取代的雜環(huán)基由1或2個(gè)選自取代基A和取代基B的基團(tuán)取代；m代表整數(shù)0至2；n代表整數(shù)0至6；取代基A包括烷基，含1至3個(gè)囟原子的囟代烷基，環(huán)烷基，由1至3個(gè)選自取代基B和取代基C的基團(tuán)取代的環(huán)烷基，芳基，由1至3個(gè)選自取代基B和取代基C的基團(tuán)取代的芳基，芳烷基，至少由1至3個(gè)選自取代基B和取代基C的基團(tuán)取代的芳烷基，雜環(huán)基，由1至3個(gè)選自取代基B和取代基C的基團(tuán)取代的雜環(huán)基；取代基B包括囟原子，烷氧基，烷氧羰基，硝基，氰基，芳基羰基和芳烷基羰基；和取代基C包括烷基，含1至3個(gè)囟原子的囟代烷基，和環(huán)烷基；雜環(huán)基包括含1至4個(gè)選自氮、氮和硫原子的雜原子并可與1或2個(gè)芳基環(huán)稠合的5至7元雜環(huán)；烷基包括含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；囟代烷基包括由1至3個(gè)囟原子取代的烷基；環(huán)烷基包括3至10元可橋連的飽和環(huán)狀烴基；芳基包括可與環(huán)烷基稠合的6至14元芳香環(huán)烴基；芳烷基包括由1至3個(gè)芳基取代的烷基；囟原子包括氟、氯、溴或碘原子；烷氧基包括含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基；條件是當(dāng)m是0時(shí)，n代表整數(shù)2至6；所述方法包括將通式(II)的反應(yīng)活性羧酸衍生物與通式(III)化合物反應(yīng)形成酰胺，而得到式(I′)化合物，式(II)為
式中R1代表硝基，由1或2個(gè)選自前述取代基A定義的基團(tuán)取代的氨基，或保護(hù)的氨基；R2′代表由1或2個(gè)選自前述的取代基A定義的基團(tuán)取代的氨基，保護(hù)的氨基，由一個(gè)選自前述的取代基A定義的基團(tuán)取代的羥基，或保護(hù)的羥基；Y代表離去基團(tuán)；m和n的定義同前；式(III)為R3-H式中R3的定義同前；式(I′)為
式中R1′、R2′、R3、m和n的定義同前；然后，必要和需要時(shí)，將上述的產(chǎn)物進(jìn)行下述的一個(gè)或多個(gè)任選步驟(1)當(dāng)R1′是硝基時(shí)，將其還原成通式(I)R1′是氨基的化合物；(2)當(dāng)R2′是保護(hù)的氨基時(shí)，除去保護(hù)基；(3)當(dāng)R2′是保護(hù)的氨基或保護(hù)的羥基時(shí)，除去保護(hù)基；和/或(4)成鹽。
2.按權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中R′是氨基，保護(hù)的氨基，或硝基。
3.按權(quán)利要求2的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中R′是氨基或保護(hù)的氨基。
4.按權(quán)利要求3的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件，以制備式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中R′是氨基。
5.按前述任一權(quán)利要求的方法，其中R2是氨基，保護(hù)的氨基，或羥基。
6.按權(quán)利要求5的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件以制備式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中R2是氨基或保護(hù)的氨基。
7.按前述任一權(quán)利要求的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件，以制備式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中R3是由1或2個(gè)選自取代基A的基團(tuán)取代的氨基，或具有環(huán)氮原子作為連接點(diǎn)的雜環(huán)基。
8.按前述任一權(quán)利要求的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件，以制備式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中R3是由1或2個(gè)選自取代基A′的基團(tuán)取代的氨基，或具有環(huán)氮原子作為連接點(diǎn)的雜環(huán)基;所述的取代基A′包括含1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，5至10元可橋連的飽和環(huán)狀烴基，可與環(huán)烷基稠合并可被1或2個(gè)選自取代基B和取代基C的基團(tuán)取代的6至10元芳香環(huán)狀烴基，雜環(huán)基，由1或2個(gè)選自取代基B和取代基C的基團(tuán)取代的雜環(huán)基。
9.按前述任一權(quán)利要求的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件，以制備式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中R3是由1或2個(gè)選自取代基A″的基團(tuán)取代的氨基，含有1至4個(gè)選自氮、氧和硫原子的雜原子的5至7元雜環(huán)基;所述的取代基A″包括含有1至4個(gè)面原子直鏈或支鏈烷基，金剛烷基，苯基，由1或2個(gè)囟原子和/或含1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的苯基。
10.按前述任一權(quán)利要求的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件，以制備式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中m是0或1。
11.按前述任一權(quán)利要求的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件，以制備式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中n是整數(shù)2至6。
12.按權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件，以制備式(Ⅰ)化合物及其鹽，它們包括下述化合物及其鹽4-(3-氨基-4-羥基苯基)-2-(3-甲氧羰基四氫苯并噻吩基)丁酰胺，N-(1-金剛烷基)-5-(3-氨基-4-羥基苯基)戊酰胺，N-(1-金剛烷基)-4-(4-氨基-3-羥基苯基)丁酰胺，N-(1-金剛烷基)-4-氨基-3-羥基肉桂酰胺，N-[4-(3-氨基-4-羥基苯基)丁?；鵠嗎啉，N-(4-氨基-3-羥基肉桂?；鵠嗎啉，N-(1-金剛烷基)-3，4-二氨基肉桂酰胺，N-(1-金剛烷基)-4-(3，4-二氨基苯基)-3-丁烯酰胺N-(1-金剛烷基)-3-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺，N-(1-金剛烷基)-4-(3，4-二氨基苯基)丁酰胺，N-(2，4-二氯苯基)-3-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺，N-(2，4-二氯苯基)-4-(3，4-二氨基苯基)丁酰胺，N，N-二苯基-3-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺N-(4-苯甲?；交?-3-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺，N-(1-茚滿(mǎn)基)-3-(3-氨基-4-羥基苯基)丙酰胺，N-(3-喹啉基)-3-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺，N-(5-喹啉基)-3-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺，N-(8-喹啉基)-3-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺。
13.按權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件，以制備式(Ⅰ)化合物及其鹽，它們包括下列化合物N-(3-喹啉基)-3-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺，N-(5-喹啉基)-3-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺，N-(8-喹啉基)-3-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺，N-(3-喹啉基)-3-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺鹽酸鹽，N-(5-喹啉基)-3-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺鹽酸鹽，N-(8-喹啉基)-3-(3，4-二氨基苯基)丙酰胺鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的通式(I)的苯衍生物及其鹽，式(I)化合物(除R′是硝基外)具有促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子產(chǎn)生的活性。R′是硝基的式(I)化合物是制備R′是氨基的式(I)化合物的中間體。
文檔編號(hào)C07C235/36GK1064273SQ9210107
公開(kāi)日1992年9月9日 申請(qǐng)日期1992年2月21日 優(yōu)先權(quán)日1991年2月21日
發(fā)明者成戶(hù)俊二, 菅野祐一, 松田啟一, 杉本雅彥, 尾田富一郎 申請(qǐng)人:三共株式會(huì)社