艾杜糖衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體地說涉及一種艾杜糖衍生物的制備方法，艾杜糖 衍生物主要用于合成糖胺聚糖類中間體、原料藥及其相關(guān)制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 艾杜糖衍生物是生產(chǎn)糖胺聚糖類藥物(如抗凝血藥物磺達肝癸鈉（fondaparinux， 商品名安卓ARIXTRA)過程中使用的重要中間體。
[0003] 這類化合物主要的合成路線有以下方法：[a) H. G. Bazin，R. J. Kerns， R. J. Linhardt, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 923-926; b) T. Chiba, P. Sinay, Carbohydr. Research 1986, 151, 379-389; c) 0. Gavard, Y. Hersant, J. Alais, V. Duverger, A. Dilhas，A. Bascou，D. Bonnaffe，Eur. J. Org. Chem. 2003， 3603-3620; d) S. U. Hansen, M. Barath, B. A. B. Salameh, R. G. Pritchard, ff. T. Stimpson, J. M. Gardiner, G. C. Jayson, Org. Lett. 2009, 11, 4528-4531; e) H. Hinou，H. Kurosawa, K. Matsuoka，D. Terunuma，H. Kuzuhara，Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1501-1504; f) G. J. S. Lohman, D. K. Hunt, J. A. Hogermeier, P. H. Seeberger, J. Org. Chem. 2003, 68, 7559-7561; g) A. Lubineau, 0. Gavard, J. Alais， D. Bonnaffe， Tetrahedron Lett. 2000， 41，307-311; hL. Rochepeaujobron, J. C. Jacquinet, Carbohydr. Res. 1997, 303, 395-406; i) P. Schell, H. A. Orgueira, S. Roehrig, P. H. Seeberger, Tetraheclr. Lett. 2001, 42, 3811-3814; j) Η. N. Yu, J. ~i. Furukawa, T. Ikeda, C.-H. Wong, Org. Lett. 2004, 6, 723-726.], 及，SN2 構(gòu)型翻轉(zhuǎn)類[[2] a) N. Barroca，J.-C. Jacquinet，Tfes· 2000， 329, 667-679; b) J. D. C. Codee, B. Stubba, M. Schiattarella, H. S. Overkleeft, C. A. A. van Boeckel，J. H. van Boom, G. A. van der Marel，J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 3767-3773; c) J.-C. Jacquinet, M. Petitou, P. Duchaussoy, I. Lederman, J. Choay, G. Torri, P. Sinay, Carbohydr Res. 1984, 130, 221-241; d) ff. Ke, D. M. Whitfield, M. Gill, S. Larocque, S. H. Yu, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7767-7770; e) R. Ojeda, J. L. de Paz, H. Martin-Lomas, J. M. Lassaletta, Synlett 1999, 1316-1318; f) H. A. Orgueira, A. Bartolozzi, P. Schell, R. E. J. N. Litjens, E. R. Palmacci, P. H. Seeberger, Chem. -Eur. J. 2003, 9, 140-169; g) J. Tatai, G. Osztrovszky, M. Kajtar-Peredy, P. Fugedi, Carbohydr. Res. 2008, 343，596-606; h) I. R. Vlahov，R. J. Linhardt，Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8379-8382. ]〇
[0004] 但上述制備艾杜糖衍生物的方法均存在反應路線長、反應條件劇烈、收率低等缺 陷，不易于工業(yè)化。
[0005] 本發(fā)明提供了一種比傳統(tǒng)合成路線短、成本低、適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備艾杜糖衍 生物的方法，以用于合成糖胺聚糖類中間體、原料藥及其相關(guān)制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供一種艾杜糖衍生物的制備方法，解決了現(xiàn)有生產(chǎn)過程中存在的反應過 程步驟過長、整體收率過低等問題。
[0007] 本發(fā)明提供了一種式（I )所示的化合物，其結(jié)構(gòu)如下：
其中Ri為甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，異丙基，叔丁基，異丙氧基，叔丁氧基；R2為甲基， 乙基，異丙基，叔丁基，但不為氫；Ar為苯基，1-萘基，2-萘基。
[0008] 式（I )所示的化合物用于制備艾杜糖衍生物的方法，具體步驟包括：（I )化合物 在適當溶劑中，適當堿的存在下，一定反應溫度下，異構(gòu)化得到艾杜糖衍生物；
其中Ri為甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，異丙基，叔丁基，異丙氧基，叔丁氧基；R2為甲基， 乙基，異丙基，叔丁基，但不為氫；Ar為苯基，1-萘基，2-萘基。
[0009] 根據(jù)上述所述的步驟，其步驟的特征在于：適當溶劑為水、吡啶、甲醇、乙醇、叔丁 醇、二甲亞砜、N，N二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氧六環(huán)或四氫呋喃及上 述溶劑的混合溶劑；堿為三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇 鉀；一定反應溫度為-10 °C~60 °C。
[0010] 技術(shù)效果 本發(fā)明的優(yōu)點在于： 一、本發(fā)明合成路線步驟短，收率高。在這個過程中，減少了大量的廢液廢水的排放，降 低了大量的生產(chǎn)成本。二、所有反應條件溫和適于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0011] 為了理解本發(fā)明，下面以實施例進一步說明本發(fā)明的有益效果，應該理解為這些 實施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明，同時本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯 而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0012] 實施例：對甲基2-0-苯甲酰基-3-0-芐基-1-巰基-a -L-艾杜吡喃醛酸甲酯的 合成
將化合物 1 (2 g，4· 94 mmol ,1.0 equiv.)和甲醇鈉 （266 mg，4· 94 mmol ,1.0 eq)加入 單口燒瓶中，氮氣保護下加入重蒸的無水甲醇4 ml，25 °C攪拌4小時，加入醋酸淬滅反應， 將溶液旋干，柱層析得白色固體1.50 g，即得艾到化合物2收率75.0 %。
[0013] 4 NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7. 42-7. 37 (m，7 H，ArH)，7. 09 (d，2 H，/ = 8.0 Hz, ArH), 5.49 (s, 1 Η, H-l), 5.23 (d, 1 H, / = 1. 2 Hz, H-5), 4.68 (d, 1 H, /= 12.0 Hz, PhCH2-), 4.52 (d, 1 H, /= 11.6 Hz, PhCH2-), 4.08 (t, 1 H, / = I. 2 Hz, H-4), 4.04 (t, 1 H, / = 1. 2 Hz, H-2), 3.71 (s, 4 Η, H-3, -C02CH3), 3.52 (br, 2H, -OH), 2.23 (s, 3H, PhCH3); 13CNMR (100 MHz, CDC13): δ 170.7，137.4， 132.5, 131.5, 129.8, 128.5, 128.0, 127.7, 89.8, 74.5, 72.4, 68.9, 68.7, 68.5, 52.5, 21.1; HRMS (ESI): calcd for [M+NH4]+ m/z 422.1637, found 422.1634.
【主權(quán)項】
1. 式（I )所示的化合物，其結(jié)構(gòu)如下：其中Ri為甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，異丙基，叔丁基，異丙氧基，叔丁氧基；R2為甲基， 乙基，異丙基，叔丁基，但不為氫；Ar為苯基，1-萘基，2-萘基。2. 式（I )所示的化合物用于制備艾杜糖衍生物的方法，具體步驟包括：（I )化合物在 適當溶劑中，適當堿的存在下，一定反應溫度下，異構(gòu)化得到艾杜糖衍生物；其中Ri為甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，異丙基，叔丁基，異丙氧基，叔丁氧基；R2為甲基， 乙基，異丙基，叔丁基，但不為氫；Ar為苯基，1-萘基，2-萘基。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的步驟，其步驟的特征在于：適當溶劑為水、吡啶、甲醇、乙醇、 叔丁醇、二甲亞砜、N，N二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氧六環(huán)或四氫呋喃 及上述溶劑的混合溶劑；堿為三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉或叔 丁醇鉀；一定反應溫度為-10 °C~60 °C。
【專利摘要】本發(fā)明提供了艾杜糖衍生物的制備方法，具體涉及以式（Ⅰ）化合物為原料制備艾杜糖衍生物的方法，該方法比傳統(tǒng)方法中路線短，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)，艾杜糖衍生物可以用于合成糖胺聚糖類中間體、原料藥及其相關(guān)制劑。
【IPC分類】C07H1/00, C07H15/203
【公開號】CN105524126
【申請?zhí)枴緾N201410510977
【發(fā)明人】王文君, 曹學峰, 呂晴晴, 李冬梅, 葉輝, 閆續(xù), 李睿, 朱興華, 馮鵬, 王鵬, 沈杰
【申請人】天津尚德藥緣科技股份有限公司
【公開日】2016年4月27日
【申請日】2014年9月29日