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一種異丙基苯酚衍生物及其制備方法

文檔序號:9627096閱讀:525來源:國知局
一種異丙基苯酚衍生物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種異丙基苯酚衍生物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] GABAa受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體。GABA &受體由跨膜多肽 亞基的五聚體構(gòu)成,19種不同的亞基組成了多種不同的GABAa受體亞型。GABA a受體涉及麻 醉、抑郁、焦慮、癲癇、記憶障礙、藥物依賴等多種疾病的發(fā)病機制和診斷治療。
[0003] 式(I)所示的化合物是一類異丙基苯酚衍生物,其結(jié)構(gòu)在PCT/CN2014076907中 作了描述,式(I)所示的化合物是GABA a受體激動劑,具有麻醉維持和麻醉誘導臨床應用前 景。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明涉及一種新的如式(I)所示的化合物及其中間體的新的制備方法。
[0006] 具體而言,本發(fā)明提供一種式(I)所示的化合物的制備方法:
[0008] 化合物(XII)發(fā)生水解反應生成化合物(I);
[0010] R1選自C 6~C i。芳基或5至14元雜芳基,且所述的芳基或雜芳基任選進一步被0 至5個選自(;~C 4烷基、C C 4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代,所述的雜芳基含 有1至3個選自N、0或S的雜原子;
[0011] R2選自 C1-C4烷基。
[0012] 本發(fā)明優(yōu)選方案,一種式(I)所示的化合物的制備方法:
[0014] 化合物(XII)發(fā)生水解反應生成化合物⑴;
[0016] R1選自苯基、蔡基、蔡-2_基、4_甲基苯基、4_乙基苯基、4_氣苯基、4_氣苯 基、4_漠苯基、4_甲氧基苯基、2_甲基苯基、3_甲基苯基、3_漠苯基、咲喃_2_基、2_甲基咲 喃-4-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基;優(yōu)選苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基 苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_甲氧基苯基、2_甲基苯基或3_甲基苯基;進一步 優(yōu)選苯基、萘-1-基或萘-2-基;特別優(yōu)選苯基;
[0017] R2選自甲基、乙基、異丙基或丙基;優(yōu)選甲基、乙基或異丙基;更優(yōu)選甲基或乙基。
[0018] 反應中使用的溶劑沒有特別限制,在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反應 的溶劑都可以使用,所述的溶劑選自醇類溶劑、醚類溶劑、鹵代烷烴類溶劑、酮類溶劑、酯類 溶劑、腈類溶劑和水中的一種或多種;其中選自甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙 烷、氯仿、三氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六環(huán)、丙 酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、丙腈和水中的一種或多種;更優(yōu)選丙酮、乙醇、異丙醇、四 氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙腈和水中的一種或多種;進一步優(yōu)選四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)和 水中的一種或多種;
[0019] 所述的反應加入堿性試劑,其中所述的堿性試劑選自包括堿金屬氫氧化物、堿土 金屬氫氧化物、堿金屬磷酸鹽、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽和有機胺中的一種或多種; 其中優(yōu)選碳酸銫、碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、三乙胺 和N, N-二異丙基乙胺中的一種或多種;更優(yōu)選碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰;進 一步優(yōu)選氫氧化鉀或氫氧化鈉;
[0020] 反應溫度沒有特別的限制,其中優(yōu)選20°C~100°C;更優(yōu)選20°C~80°C;進一步優(yōu) 選60°C~80°C ;再進一步優(yōu)選65°C~75°C。
[0021] 本發(fā)明優(yōu)選的實施方案,反應時間與投料量、反應中使用的溶劑、堿性試劑的種類 及其用量和反應溫度有關,反應時間較佳的以檢測反應完全為止,通常采用薄層色譜、液相 色譜或氣相色譜進行檢測,一般為〇. 5至3小時,優(yōu)選0. 5至2小時。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實施方案,其中:
[0023] R1選自苯基、萘-1-基或萘-2-基;
[0024] R2選自甲基、乙基或異丙基;
[0025] 反應中使用的溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯 乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六環(huán)、丙酮、乙酸乙酯、乙 酸異丙酯、乙腈、丙腈和水中的一種或多種;
[0026] 所述的堿性試劑選自碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧 化鋰、三乙胺和N,N-二異丙基乙胺中的一種或多種;
[0027] 反應溫度為60°C~80°C。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案,其中:
[0029] R1選自苯基;
[0030] R2選自甲基;
[0031] 反應中使用的溶劑選自丙酮、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙腈和水中 的一種或多種;
[0032] 所述的堿性試劑選自碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰;
[0033] 反應溫度為65°C~75°C。
[0034] 根據(jù)本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案,其中:
[0035] R1選自苯基;
[0036] R2選自甲基;
[0037] 反應中使用的溶劑選自1,4-二氧六環(huán)、水或其組合;
[0038] 所述的堿性試劑選自氫氧化鉀或氫氧化鈉;
[0039] 反應溫度為65°C~75°C。
[0040] 本發(fā)明同時提供一種如式(XII)所示的化合物的制備方法,所述的方法包括以下 步驟:
[0041] a.將化合物(IX)與拆分試劑化合物(X)發(fā)生親核反應生成化合物(XI);
[0042] b.化合物(XI)通過拆分得到非對映異構(gòu)體化合物(XII);
[0044] 其中,R1和R2的定義如前所述。
[0045] 本發(fā)明優(yōu)選方案,一種式(XII)所示的化合物的制備方法:
[0046] a.溶劑中,化合物(IX)與拆分試劑化合物(X)在堿性試劑作用下發(fā)生親核反應生 成化合物(XI);
[0047] 反應中使用的溶劑沒有特別限制,在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反應 的溶劑都可以使用,其中所述的溶劑選自烷烴類溶劑、醚類溶劑、鹵代烷烴類溶劑中的一種 或多種;優(yōu)選四氫呋喃、二氯甲烷、正戊烷、正己烷、正庚烷和石油醚中的一種或多種;更優(yōu) 選四氫呋喃或正庚烷;
[0048] 所述的堿性試劑選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、 氫氧化鋰、磷酸鈉、磷酸氫鈉、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N,N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、 2, 6-二甲基吡啶、吡啶、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、1,8-雙二甲氨基萘、N-甲基嗎啉、 嗎啉、哌啶和苯胺中的一種或多種;更優(yōu)選碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺和N,N-二異丙基乙胺中 的一種或多種;進一步優(yōu)選三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或其組合;
[0049] b.溶劑中,化合物(XI)通過結(jié)晶拆分得到非對映異構(gòu)體化合物(XII);
[0050] 其中所述的溶劑選自異丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、石油 醚和環(huán)己烷中的一種或多種;更優(yōu)選異丙醚、正戊烷、正己烷和正庚烷中的一種或多種。
[0051] 本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案,反應溫度沒有特別的限制,其中步驟a的反應溫度優(yōu) 選20°C~100°C ;更優(yōu)選25~85°C。步驟a反應的溫度與反應的溶劑有直接關系:當優(yōu) 選的反應溶劑為正庚烷時,反應的溫度優(yōu)選20°C~40°C,更優(yōu)選25°C~35°C,進一步優(yōu)選 28°C~33°C ;當優(yōu)選的反應溶劑為四氫呋喃時,反應的溫度優(yōu)選50°C~70°C,進一步優(yōu)選 60 °C~70 °C,特別優(yōu)選65 °C~70 °C。
[0052] 本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案,步驟a:反應時間與投料量、反應中使用的溶劑、堿性 試劑的種類及其用量和反應溫度有關,反應時間較佳的以檢測反應完全為止,通常采用薄 層色譜、液相色譜或氣相色譜進行檢測;
[0053] 步驟b :重結(jié)晶拆分所用的時間與化合物(XI)的投料量、溶劑、化合物(XI)與溶 劑的比例和結(jié)晶的溫度有所不同。
[0054] 本發(fā)明提供一種式(IX)所示的化合物的制備方法:
[0056] 化合物(VIII)在脫醇羥基試劑作用下發(fā)生脫醇羥基反應生成化合物(IX);
[0058] 本發(fā)明優(yōu)選方案,一種式(IX)所示的化合物的制備方法:
[0060] 化合物(VIII)在脫醇羥基試劑作用下發(fā)生脫醇羥基反應生成化合物(IX);
[0061]
[0062] 反應中使用的溶劑沒有特別限制,在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反應 的溶劑都可以使用,反應中所用的溶劑選自代烷烴類溶劑、醚類溶劑、亞砜類溶劑和水中 的一種或多種;優(yōu)選二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、乙醇、四氫呋喃、1,4-二氧 六環(huán)、二甲基亞砜和水中的一種或多種;更優(yōu)選二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和四氫呋喃中的 一種或多種;
[0063] 所述的脫醇羥基試劑選自烷基硅烷/路易斯酸、硼氫化鈉或硼氫化鈉/路易斯酸; 優(yōu)選三甲基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/乙酸、三乙基硅烷/硫 酸、三乙基硅烷/三氟化硼、硼氫化鈉、硼氫化鈉/三氯化鋁、硼氫化鈉/三氟乙酸、硼氫化 鈉/乙酸或硼氫化鈉/三氟甲磺酸鉍;更優(yōu)選三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/硫酸或 三乙基硅烷/三氟化硼;進一步優(yōu)選三乙基硅烷/三氟乙酸。
[0064] 本發(fā)明優(yōu)選的實施方案,反應溫度優(yōu)選-78°C~20°C;更優(yōu)選-78°C~0°C;進一步 優(yōu)選-40°C~(TC ;再進一步優(yōu)選-20°C~0°C。
[0065] 本發(fā)明優(yōu)選的實施方案,脫醇羥基反應的時間與投料量、反應中使用的溶劑、脫醇 羥基試劑的種類及其用量和反應溫度有關,反應時間較佳的以檢測反應完全為止,通常采 用薄層色譜、液相色譜或氣相色譜進行檢測。
[0066] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實施方案,其中:
[0067] 脫醇羥基反應中所用的溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、乙醇、 四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、二甲基亞砜和水中的一種或多種;
[0068] 所述脫醇羥基試劑選自三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/
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