一種達格列凈的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種達格列凈的制備方法，采用鹵代苯衍生物制備的格氏試劑和2，3，4，6?四乙酰氧基?α?D?溴代吡喃葡萄糖為原料，經(jīng)催化偶聯(lián)和脫除乙?；吹玫竭_格列凈純品，縮短了反應(yīng)工藝步驟，減少了反應(yīng)廢料，提高了總收率。所有反應(yīng)步驟的反應(yīng)溫度均不需低于?10℃。
【專利說明】
一種達格列凈的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)藥物制備領(lǐng)域，特別是涉及一種達格列凈的合成方法。 技術(shù)背景
[0002]抗糖尿病藥物達格列凈（英文通用名：Dapagliflozin)是由百時美施貴寶和阿斯 利康公司研發(fā)的一種口服的選擇性鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白II(SGLT2)抑制劑，2012年1月 在歐盟獲批上市，2014年1月在美國獲批上市用于II型糖尿病的治療。
[0003] 達格列凈的化學(xué)名稱為1-[4_氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基]-1-脫氧-β-D-吡喃葡萄 糖，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
[0004]
[0005] 目前達格列凈的主要合成方法如下：
[0006] (1)原研廠商百時美施貴寶公司在專利CN101628905A報道的合成路線以TMS保護 的葡萄糖內(nèi)酯為原料，溴代苯衍生物首先在低溫下與正丁基鋰反應(yīng)生成苯基鋰衍生物與葡 萄糖內(nèi)酯反應(yīng)，反應(yīng)液直接用甲醇和甲磺酸溶液淬滅，再用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚還 原得到達格列凈粗品。粗品與乙酸酐反應(yīng)后結(jié)晶純化得到單一的β型異構(gòu)體，水解得到達格 列凈純品。 Γηηη7?
線步驟多，葡萄糖環(huán)的羥基被兩次衍生化，產(chǎn)生較多廢料。
[0008] (2)Lemaire等人報道了一種一步偶聯(lián)法(Org· Lett ·，2012( 14)，1480-1483)。溴代 苯衍生物先后與n-Hex(n-Bu)2MgLi和溴化鋅氯化鋰復(fù)合物反應(yīng)，得到苯基鋅衍生物，再與 特戊?；Ｗo的溴代葡萄糖偶聯(lián)，最后脫除保護基即得到達格列凈純品。
[0009]
[0010] 此法路線短，但所用試劑價格比較昂貴，溴化鋅吸濕性很強，且溴化鋅和氯化鋰均 為等當(dāng)量投料，造成較多廢料。此外，以上兩種合成方法均需要_78°C低溫反應(yīng)制備苯基鋰 衍生物中間體，對設(shè)備要求高，工業(yè)化生產(chǎn)成本高。
[0011]因此，在達格列凈的工業(yè)化生產(chǎn)領(lǐng)域，需要更為簡便，經(jīng)濟性更好的合成方法。
[0012] 格氏試劑與鹵代烴的偶聯(lián)反應(yīng)是有機合成中形成C-C鍵的重要方法。早期該反應(yīng) 底物局限性較大，反應(yīng)產(chǎn)物復(fù)雜，產(chǎn)率低。近年來該反應(yīng)得到了深入研究，工業(yè)化價值逐漸 凸顯，成為本發(fā)明的重要技術(shù)背景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷，本發(fā)明提供了一種達格列凈的合成方法。本 方法反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)步驟少，試劑價格低，產(chǎn)生廢料少，適合工業(yè)化生產(chǎn)。具體合成工藝 路線如下：
[0014]
[0015]本發(fā)明的方法，包括如下步驟：
[0016] (1)以式1所示的格氏試劑，與2,3,4,6_四乙酰氧基-α-D-溴代吡喃葡萄糖在鎳催 化劑(或銅催化劑)和1，3_二烯烴配體存在下反應(yīng)生成式2所示的中間體；
[0017]所述式1是由4-鹵代-1-氯-2-(4-乙氧芐基)苯與其他烷基格氏試劑如異丙基氯化 鎂、正丁基氯化鎂發(fā)生交換反應(yīng)得到的格氏試劑；
[0018] 所述鎳催化劑為鹵化鎳，如二氯化鎳、二溴化鎳、二碘化鎳等，所述銅催化劑為鹵 化銅，如二氯化銅、二溴化銅、二碘化銅等。催化劑用量為式1摩爾量的1%~30%，優(yōu)選為 5%~20% ;
[0019] 所述1，3_二烯烴配體為1，3_ 丁二烯或異戊二烯，用量為式1摩爾量的1%~100%， 優(yōu)選為10%~50%;
[0020] 反應(yīng)溶劑為醚類溶劑，優(yōu)選為四氫呋喃；
[0021 ] 反應(yīng)溫度為-20°C~25°C，優(yōu)選為-10°C~10°C ;
[0022] (2)式2所示的中間體在氫氧化鋰水溶液作用下脫除乙?；蛇_格列凈純品；
[0023] 反應(yīng)溶劑為甲醇和四氫呋喃混合溶劑。滴加氫氧化鋰水溶液時反應(yīng)溫度為0~5 °C。滴加完畢后室溫過夜反應(yīng)。
[0024] 本發(fā)明的方法操作簡便，反應(yīng)中用到的物料均價廉易得，式2所示的中間體可直接 重結(jié)晶純化得到高純度的單一 β構(gòu)型產(chǎn)物，最后在溫和的條件下脫除乙酰基即得到高純度 的達格列凈。
【具體實施方式】
[0025] 實施例1:2,3,4,6_四-0-乙酰基-1-[4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基]-1-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖(化合物2)的合成
[0026] 方法1):取一 500ml的三頸反應(yīng)瓶，磁力攪拌，加入4-碘-1-氯-2-(4-乙氧芐基）苯 56g( 150mmol)和無水四氫咲喃250mL，氮氣保護，溫度降至-10°C，緩慢加入異丙基氯化鎂 (80mL，2M四氫呋喃溶液），-5°C下反應(yīng)2h。取另一 1000 mL三頸瓶，加入2,3,4,6_四乙酰氧基-a-D-溴代吡喃葡萄糖49g(120mmol)，氯化鎳1.93g(15mmol)，異戊二稀5. lg(75mmol)和無水 四氫呋喃250mL，氮氣保護，溫度降至0°C，緩慢加入前500mL瓶內(nèi)制得的格氏試劑（化合物 1 )，Ih內(nèi)加完，保溫5 °C~10 °C反應(yīng)12h，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，有機相經(jīng)乙酸乙酯 萃取，飽和食鹽水洗滌，濃縮除去溶劑，用300mL無水乙醇重結(jié)晶得到白色固體49. Sg(產(chǎn)率 72% ) 〇MS(ESI)m/z 577.2( [M+H+] ,100% ).
[0027] 方法2):取一 500ml的三頸反應(yīng)瓶，磁力攪拌，加入4-碘-1-氯-2-(4-乙氧芐基）苯 56g( 150mmol)和無水四氫咲喃250mL，氮氣保護，溫度降至-10°C，緩慢加入異丙基氯化鎂 (80mL，2M四氫呋喃溶液），-5°C下反應(yīng)2h。取另一 1000 mL三頸瓶，加入2,3,4,6_四乙酰氧基-α-D-溴代吡喃葡萄糖49g( 120mmol)，氯化銅2 · 67g(20mmol)，異戊二稀6 · 8g( IOOmmol)和無 水四氫呋喃250mL，氮氣保護，溫度降至0°C，緩慢加入前500mL瓶內(nèi)制得的格氏試劑(化合物 1 )，Ih內(nèi)加完，保溫5 °C~10 °C反應(yīng)12h，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，有機相經(jīng)乙酸乙酯 萃取，飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮除去溶劑，用300mL無水乙醇重結(jié)晶得到白色固體51.9g (產(chǎn)率75% ) JSCESDm/z 577· 2( [M+H+]，100% ) ·
[0028] 實施例2:1-[4_氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基]-1-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖(化合物3， 達格列凈)的合成
[0029] 取一1000 mL三頸瓶，加入化合物2晶體58g(100mmol)，甲醇300mL和四氫呋喃 200mL，機械攪拌，保持反應(yīng)液溫度0°C~5°C，滴加氫氧化鋰水溶液IOOmL(含2.4g氫氧化鋰， 200mmol)。滴完后升至室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮除去大部分溶劑，用乙酸乙酯萃 取，合并有機相用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮得白色固體38.8g(產(chǎn)率95%)。咕-匪以003(?， 400MHz)j7.34~7.25(m，3H)，7.08(d，J = 8.8Hz，2H)，6.78(d，J = 8.8Hz，2H)，4.10(d，J = 9.2Hz，lH)，4.06~3.95(m，4H)，3.88~3.85(m，lH)，3.72~3.68(m，lH)，3.47~3.37(m， 3H)，3.27(m，lH)，1.32(t，J = 7.0Hz，3H);MS(ESI)m/z 409.1 ([M+H+]，100%).
[0030]以上實施例僅用于幫助本領(lǐng)域研究人員理解本發(fā)明實質(zhì)，并非限制本發(fā)明。
【主權(quán)項】
1. 一種達格列凈的制備方法，包括如下步驟： (1) 以鹵代苯衍生物制備的格氏試劑(化合物1)和2，3，4，6-四乙酰氧基-α-D-溴代吡喃 葡萄糖在鎳催化劑(或銅催化劑)和1，3_二烯烴配體存在下反應(yīng)生成2,3,4,6_四-0-乙酰 基-1-[4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基]-1-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖(化合物2); (2) 以氫氧化鋰水溶液脫除化合物2的乙酰基，制備獲得達格列凈。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中， 化合物1是由4-碘-1-氯-2-(4-乙氧芐基)苯或4-溴-1-氯-2-(4-乙氧芐基)苯與其他烷 基格氏試劑如異丙基氯化鎂、正丁基氯化鎂發(fā)生交換反應(yīng)得到的格氏試劑； 所述鎳催化劑為鹵化鎳，如二氯化鎳、二溴化鎳、二碘化鎳等，所述銅催化劑為鹵化銅， 如二氯化銅、二溴化銅、二碘化銅等。催化劑用量為式1摩爾量的1 %~30%，優(yōu)選為5%~ 20% ； 所述1，3_二烯烴配體為1，3_ 丁二烯或異戊二烯，用量為式1摩爾量的1%~100%，優(yōu)選 為 10%~50% ; 反應(yīng)溶劑選自：四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，乙醚，或甲基叔丁基醚，優(yōu)選為四氫呋喃； 反應(yīng)溫度為-20°C~25°C，優(yōu)選為-10°C~10°C。反應(yīng)時間為1~24小時。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟（1)中，包括如下步驟:低溫下向4-鹵 代-1-氯-2-(4-乙氧芐基)苯的溶液中滴加烷基格氏試劑，反應(yīng)2h后將反應(yīng)液滴加入另一含 有2，3，4，6-四乙酰氧基-a-D-溴代吡喃葡萄糖，鎳催化劑或銅催化劑，1，3-二烯烴配體和溶 劑的反應(yīng)容器內(nèi)，反應(yīng)完畢后用飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，有機相經(jīng)乙酸乙酯萃取，飽和 食鹽水洗滌，濃縮除去溶劑，無水乙醇重結(jié)晶得到2,3,4,6-四-0-乙?；?1-[4-氯-3-(4-乙 氧基芐基)苯基]-1-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖白色晶體。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，包括如下步驟：向2,3,4,6_四_ 0-乙酰基-1-[4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基]-1-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖，甲醇和四氫呋喃的 混合物中滴加氫氧化鋰水溶液，滴加過程中保持反應(yīng)體系溫度在0°C~5°C之間，滴完后室 溫反應(yīng)過夜，反應(yīng)完畢后減壓濃縮除去大部分溶劑，用乙酸乙酯萃取，合并有機相用飽和食 鹽水洗滌，減壓濃縮得白色達格列凈固體。
【文檔編號】C07D309/10GK105859672SQ201610271012
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年4月25日
【發(fā)明人】張大永, 馬力, 張亞京, 許志偉, 孫英愛
【申請人】中國藥科大學(xué)