4-氨甲基苯甲酸衍生物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及對可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)具有血紅素非依賴性的活化作用的4-氨 甲基苯甲酸衍生物和含有該4-氨甲基苯甲酸衍生物的藥物。
【背景技術(shù)】
[0002] 可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)是由鳥苷三磷酸(GTP)產(chǎn)生環(huán)磷酸鳥苷(CGMP)的酶，由 α亞基和β亞基的二聚物構(gòu)成。β亞基與血紅素結(jié)合，通常與血紅素配位的鐵與作為第105號 氨基酸的組氨酸殘基相互作用，形成非活化結(jié)構(gòu)。已知一氧化氮(Ν0)是生物體內(nèi)主要的sGC 的活化因子，與存在于sGC的β亞基的血紅素鐵相互作用，解除血紅素鐵與β亞基的組氨酸殘 基的相互作用，從而轉(zhuǎn)變成活化型結(jié)構(gòu)。由活化的sGC產(chǎn)生的cGMP接著使蛋白激酶、離子通 道等活化，起到松弛血管平滑肌、抑制血小板活化、抑制細胞增殖、嗅覺神經(jīng)傳遞等各種作 用。在發(fā)病狀態(tài)下，由于發(fā)生sGC的活性降低和sGC的分解，所以cGMP系受到抑制，引起血管 平滑肌收縮、血小板活化、細胞增殖等，最終可能成為高血壓癥、肺動脈高壓、心力衰竭、內(nèi) 皮功能障礙、動脈粥樣硬化癥、末梢血管疾病、心絞痛、血栓癥、心肌梗塞、勃起障礙、腎功能 障礙等的原因（非專利文獻1、2)。
[0003] 臨床上為了使SGC活化，廣泛使用硝酸甘油等硝酸劑。它們通過供給外源性N0而引 起sGC活化，從而體現(xiàn)藥理作用。然而，已知硝酸劑除了具有副作用以外還存在耐受現(xiàn)象，這 是該藥劑的重大缺點。啟示了硝酸劑的耐受現(xiàn)象是由參與釋放N0的線粒體乙醛脫氫酶的活 性降低等與sGC不同的機理引起的（非專利文獻3)，不通過釋放N0而直接活化sGC的化合物 能夠避免耐受現(xiàn)象。另外，啟不了在；S老、尚血壓、糖尿病、尚血脂癥等癥狀下，由于氧化應(yīng) 激而使血紅素鐵的氧化、血紅素的分解亢進，N0與血紅素不能相互作用，不能期待充分的 sGC的活化(非專利文獻4)。作為N0以外的sGC活化劑已知有以利奧西呱(專利文獻1)為代表 的依賴于血紅素的直接性sGC活化劑。公開了這些化合物不依賴于N0地使sGC活化，但在血 紅素鐵的氧化條件下不能充分發(fā)揮sGC活化能力(非專利文獻5)。因此，認為與N0、利奧西呱 不同，具有不取決于血紅素的氧化狀態(tài)的直接的sGC活化作用的化合物對高血壓癥、肺動脈 高壓、心力衰竭、內(nèi)皮功能障礙、動脈粥樣硬化癥、末梢血管疾病、心絞痛、血栓癥、心肌梗 塞、勃起障礙、腎功能障礙等各種疾病的治療或預(yù)防是有效的。
[0004] 作為具有不取決于血紅素的氧化狀態(tài)的直接的sGC活化作用的化合物，專利文獻2 中公開了西那西呱(Cinaciguat)及相關(guān)衍生物，專利文獻3中公開了吡唑、三唑衍生物，專 利文獻4中公開了 2,6_二取代吡啶衍生物，專利文獻5中公開了雜環(huán)衍生物。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)文獻
[0006] 專利文獻
[0007] 專利文獻1:國際公開第2003/095451號小冊子 [0008] 專利文獻2:國際公開第2001/019780號小冊子 [0009] 專利文獻3:國際公開第2009/032249號小冊子 [0010] 專利文獻4:國際公開第2009/071504號小冊子
[0011] 專利文獻5:國際公開第2009/123316號小冊子 [0012]非專利文獻
[0013] 非專利文獻 1:藥理學(xué)實驗手冊（Handbook of Experimental Pharmacology)，德 國，施普林格出版社（Springer-Verlag)，2009年，191 卷，ρ·309-339
[0014] 非專利文獻2:藥理學(xué)實驗手冊（Handbook of Experimental Pharmacology)，德 國，施普林格出版社（Springer-Verlag)，2009年，191 卷，ρ·277-308
[0015] 非專利文獻3:臨床研究雜志（The Journal of Clinical Investigation)，美國， 美國臨床研究學(xué)會（American Society for Clinical Investigation)，2004年，113卷， 352-354
[0016] 非專利文獻4:臨床研究雜志（The Journal of Clinical Investigation)，美國， 美國臨床研究學(xué)會（American Society for Clinical Investigation)，2006年，116卷， p.2552-2561
[0017] 非專利文獻5:歐洲呼吸雜志（European Respiratory Journal)，瑞士，歐洲呼吸 學(xué)會（European Respiratory Society)，2008年，32卷，P.881-891

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 本發(fā)明的課題在于提供對可溶性鳥苷酸環(huán)化酶具有血紅素非依賴性的活化作用、 作為藥品有用的新型化合物。
[0019] 因此，本發(fā)明人合成了各種化合物，以可溶性鳥苷酸環(huán)化酶活化作用作為指標進 行了篩選，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以4_氨甲基苯甲酸為基本骨架的化合物的血紅素非依賴性高，具有優(yōu) 異的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶活化作用，作為藥物是有用的，從而完成了本發(fā)明。
[0020] 即，本發(fā)明提供通式(1)表示的化合物、其藥學(xué)上允許的鹽或它們的溶劑合物，
[0021]
[0022](式中，Ar表示芳基或者含有氮原子、氧原子或硫原子的5-6元環(huán)的雜芳基；
[0023] Y表不氫原子、Ci_C6烷基、鹵代C1-C4烷基、氰基或鹵素原子；
[0024] A表示可以取代有2個&_&烷基的&-C3亞烷基鏈，該2個&_&烷基取代于&-C 3亞烷 基鏈的同一碳原子，此外，2個&-&烷基可以一起形成含有&-(：3亞烷基鏈的1個碳原子的c3-C5的飽和經(jīng)環(huán)；
[0025] X表示氫原子或鹵素原子；
[0026] V表示氧原子或亞甲基鏈；
[0027] R表示選自下式的基團，
[0028]
[0029] 在此，R\R2和R3各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、可以具有取代基的Q-C6烷基、 &-C6烷氧基、C 3_C6環(huán)烷基、C3_C6環(huán)烷氧基、鹵代&-C4烷基、在芳香環(huán)上可以具有取代基的芳 基、在芳香環(huán)上可以具有取代基的芳氧基、在苯環(huán)上可以具有取代基的芐基、在苯環(huán)上可以 具有取代基的苯乙基、或在苯環(huán)上可以具有取代基的芐氧基，
[0030] W表示= CH-或氮原子，
[0031 ] η表示1~3的整數(shù)，η為2以上時R1可以彼此不同）。
[0032] 另外，本發(fā)明提供含有上述通式（1)表示的化合物、其藥學(xué)上允許的鹽或它們的溶 劑合物的藥物。
[0033] 另外，本發(fā)明提供含有上述通式（1)表示的化合物、其藥學(xué)上允許的鹽或它們的溶 劑合物、以及藥學(xué)上允許的載體的藥物組合物。
[0034] 另外，本發(fā)明提供用于藥物的上述通式（1)表示的化合物、其藥學(xué)上允許的鹽或它 們的溶劑合物，優(yōu)選用于心力衰竭、高血壓癥、肺動脈高壓、缺血性心臟病等可溶性鳥苷酸 環(huán)化酶參與的疾病的預(yù)防或治療。
[0035] 另外，本發(fā)明提供用于制造藥物的上述通式（1)表示的化合物、其藥學(xué)上允許的鹽 或它們的溶劑合物的應(yīng)用，優(yōu)選用于制造預(yù)防或治療心力衰竭、高血壓癥、肺動脈高壓、缺 血性心臟病等可溶性鳥苷酸環(huán)化酶參與的疾病的藥。
[0036] 另外，本發(fā)明提供心力衰竭、高血壓癥、肺動脈高壓、缺血性心臟病等可溶性鳥苷 酸環(huán)化酶參與的疾病的預(yù)防或治療方法，其特征在于，將上述通式（1)表示的化合物、其藥 學(xué)上允許的鹽或它們的溶劑合物的有效量進行給藥。
[0037] 本發(fā)明化合物的血紅素非依賴性高，具有優(yōu)異的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶活化作用， 作為可溶性鳥苷酸環(huán)化酶參與的各種的疾病的預(yù)防或治療藥是有用的。作為利用可溶性鳥 苷酸環(huán)化酶活化作用能夠預(yù)防或治療的疾病，可舉出心力衰竭、高血壓癥、肺動脈高壓或缺 血性心臟病等。
【具體實施方式】
[0038] 本說明書中，"芳基"表示C6-C1Q芳基，即碳原子數(shù)6~10的單環(huán)式或多環(huán)式的芳香 族烴基。具體而言，可舉出苯基、1 -萘基、2-萘基。
[0039] 本說明書中，作為"含有氮原子、氧原子或硫原子的5-6元環(huán)的雜芳基"，表示含有1 ~2個氮原子、氧原子或硫原子等的碳原子數(shù)4~5個的單環(huán)式雜芳基。具體而言，可舉出呋 喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、》惡唑基、異3惡唑基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、噠 嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。
[0040] 本說明書中，作為"鹵素原子"，可舉出氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
[0041 ]本說明書中，"&-C6烷基"表示碳原子數(shù)1~6的直鏈狀烷基或碳原子數(shù)3~6的支鏈 狀烷基。作為&-C6烷基的例子，可舉出甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、異丁基、仲丁基、 叔丁基、正戊基、正己基、2,2_二甲基丙基、3-甲基丁基、3-乙基丁基、3,3_二甲基丁基等。 [0042]本說明書中，"Q-C6烷氧基"表示Q-C6烷基的1個氫原子取代成氧原子的基團。具 體而言，是碳原子數(shù)1~6的直鏈狀烷氧基或碳原子數(shù)3~6的支鏈狀烷氧基，作為Q-C6烷氧 基的例子，可舉出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正 戊氧基、正己氧基等。
[0043] 本說明書中，"C3_C6環(huán)烷基"表示碳原子數(shù)3~6的環(huán)狀烷基。具體而言，可舉出環(huán)丙 基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
[0044] 本說明書中，"C3_C6環(huán)烷氧基"表示上述"C3_C6環(huán)烷基"的1個氫原子取代成氧原子 的基團。具體而言，可舉出環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。
[0045] 本說明書中，"鹵代&_(：4烷基"表示作為碳原子數(shù)1~4的直鏈狀或碳原子數(shù)3~4的 支鏈狀烷基的&-C4烷基的1個以上的氫原子取代成鹵素原子的基團。作為鹵代&-C4烷基的 例子，可舉出氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、溴甲基、二溴甲基、 二漠甲基、2_氣乙基、2，2_二氣乙基、2，2，2_二氣乙基、2_氣乙基、2，2_二氣乙基、2，2，2_二 氟乙基、1，1，2,2_四氟乙基、五氟乙基、2-溴乙基、2,2,2_三溴乙基、3,3,3_三氯丙基、3,3， 3 _二氣丙基、3，3，3_二漠丙基、4，4，4_二氣丁基、4，4，4_二氣丁基。
[0046]本說明書中，"芳氧基"表示上述"C6-C1()芳基"的1個氫原子取代成氧原子的基團。 具體而言，可舉出苯氧基、1 -萘氧基、2-萘氧基。
[0047]本說明書中"&-C3亞烷基鏈"表示碳原子數(shù)1~3的直鏈狀的亞烷基。具體而言，可 舉出-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-。
[0048] 本說明書中，"可以具有取代基"表示在無取代的或可取代的位置具有1個以上相 同或不同的取代基，優(yōu)選具有1~2個，更優(yōu)選具有1個。作為該取代基，可舉出鹵素原子、&_ C6烷基、&-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C 6環(huán)烷氧基、C6-C1Q芳基、C6-C1Q芳氧基、芐基、苯乙基、 芐氧基等。各取代基的定義與上述含義相同，進一步可以具有取代基。
[0049] 作為R\R2和R3表示的鹵素原子，優(yōu)選氟原子、氯原子。
[0050] R1，!?2和R3表示的可以具有取代基的Q-C6烷基具有取代基時，作為該取代基，可舉 出&-C6烷氧基、C 3_C6環(huán)烷基、C3_C6環(huán)烷氧基，其中，優(yōu)選C 3_C6環(huán)烷基，特別優(yōu)選環(huán)戊基、環(huán)己 基。作為可以具有取代基的Q-C6烷基，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、3， 3-二甲基丁基、2-環(huán)戊基乙基、2-環(huán)己基乙基。其中，更優(yōu)選叔丁基、3,3_二甲基丁基、2-環(huán) 戊基乙基、2-環(huán)己基乙基。
[0051 ] 作為R1、R2和R3表示的C3_C6環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，其中，特 別優(yōu)選環(huán)丙基。
[0052]作為R\R2和R3表示的鹵代Ci-C4烷基，優(yōu)選取代有1個以上氟原子的&<4烷基，其 中，更優(yōu)選取代有1~5個氟原子的&-C4烷基。具體而言，可舉出三氟甲基、2，2,2-三氟乙基、 1，1，2,2_四氟乙基、五氟乙基等，其中，特別優(yōu)選三氟甲基。
[0053]作為R\R2和R3表示的在芳香環(huán)上可以具有取代基的C6-C 1Q芳基或在芳香環(huán)上可以 具有取代基的C6-C1Q芳氧基的芳香環(huán)，優(yōu)選苯環(huán)。芳香環(huán)具有取代基時，作為取代基，優(yōu)選鹵 素原子A-C6烷基、氰基。作為在芳香環(huán)上可以具有取代基的C 6-C1Q芳基或在芳香環(huán)上可以 具有取代基的C6-C1Q芳氧基，優(yōu)選無取代的或具有1~2個取代基。作為在芳香環(huán)上可以具有 取代基的C 6-C1Q芳基或在芳香環(huán)上可以具有取代基的C6-C1Q芳氧基，具體而言，可舉出苯基、 4_氣苯基、4_氣苯基、4_甲基苯基、4_叔丁基苯基、4_氛基苯基、苯氧基、4_氣苯氧基、4_氣苯 氧基、4-甲基苯氧基、4-叔丁基苯氧基、4-氰基苯氧基等，其中，優(yōu)選苯基、4-叔丁基苯基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基、4-氰基苯氧基。
[0054]作為R\R2和R3表示的在苯環(huán)上可以具有取代基的芐基、在苯環(huán)上可以具有取代基 的苯乙基或在苯環(huán)上可以具有取代基的芐氧基（以下，將芐基和芐氧基統(tǒng)稱為芐基等），優(yōu) 選無取代的或在苯環(huán)上具有1~2個取代基，其中特別優(yōu)選在對位具有1個取代基。作為該取 代基，優(yōu)選鹵素原子、鹵代&-C4烷基，其中更優(yōu)選氯原子、三氟甲基。作為芐基等，優(yōu)選苯乙 基、芐氧基。作為在苯環(huán)上可以具有取代基的芐基等，具體而言，可舉出苯乙基、芐氧基、4-氟苯乙基、4-氯苯乙基、（4-三氟甲基)苯乙基等，其中優(yōu)選苯乙基、芐氧基、4-氯苯乙基、 ζ氟甲基) 苯乙基。
[0055]作為Ar表示的C6-C1Q芳基或者含有氮原子、氧原子或硫原子的5-6元環(huán)的雜芳基， 具體而言，可舉出苯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、惡唑基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基 等，其中優(yōu)選苯基、噻吩基。
[0056] Y為氫原子、&-C6烷基、鹵代&-C4烷基、氰基或鹵素原子。
[0057] 作為Y表示的Q-C6烷基，具體而言，可舉出甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、異 丁基、仲丁基、叔丁基、2,2_二甲基丙基等。其中優(yōu)選甲基、乙基、叔丁基，最優(yōu)選甲基。
[0058]作為Y表示的鹵代&-C4烷基，優(yōu)選氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基。
[0059] 作為Y表示的鹵素原子，具體而言，可舉出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。其中優(yōu) 選氯原子或氟原子，特別優(yōu)選氯原子。
[0060] Y特別優(yōu)選甲基、氰基、氯原子。Ar為6元環(huán)時，作為這些Y對Ar的取代位置，優(yōu)選間 位或?qū)ξ唬顑?yōu)選間位。Ar為雜芳基時，作為這些Y對Ar的取代位置，優(yōu)選與雜原子鄰接的碳 原子。
[0061 ] 作為A表示的可以取代有2個&-&烷基的&-C3亞烷基鏈，具體而言，可舉出-CH2-、-(CH 2)2-、-(CH2)3-或以下結(jié)構(gòu)。
[0062]
[0063](各結(jié)構(gòu)中左端表示與羧基的鍵合部位。）
[0064]其中優(yōu)選-(CH2)2-或選自下式的結(jié)構(gòu)。
[0065]
[0066](各結(jié)構(gòu)中左端表示與羧基的鍵合部位。）
[0067] X為氫原子或鹵素原子。其中優(yōu)選X為氫原子或氟原子。作為這些X的取代位置，相 對于羧基優(yōu)選鄰位。V表示氧原