通過(guò)環(huán)化2-(氨基乙氧基)苯甲酸衍生物制備3,4-二氫-1,4-苯并氧氮雜環(huán)庚三烯-5(2h ...的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了制備下式的化合物的方法，其為選擇性晚鈉電流抑制劑。本發(fā)明還提供了作為合成中間體的化合物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
通過(guò)環(huán)化2-(氨基乙氧基)苯甲酸衍生物制備3，4-二氨-1,4- 苯并氧氮雜環(huán)庚Ξ稀-5( 2H)-酬衍生物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明總體設(shè)及有機(jī)合成方法領(lǐng)域，其用于制備稠合雜環(huán)的選擇性晚鋼電流抑制 劑，和由其制備的合成中間體。
【背景技術(shù)】
[0002] 晚鋼電流（I化L)是屯、肌細(xì)胞和神經(jīng)元的快速化+電流的持續(xù)組分。許多常見(jiàn)的神 經(jīng)和屯、臟病癥與異常（INaL)增強(qiáng)有關(guān)，其造成哺乳動(dòng)物中電和收縮功能障礙的發(fā)病。參見(jiàn)， 例女日，Pathophysiology and Pharmacology of the Cardiac''Late Sodium Current''， Pharmacology and Therapeutics 119(2008)326-339。因此，在哺乳動(dòng)物中選擇性地抑制 (INaL)的化合物在治療運(yùn)樣的病狀中是有用的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 已知式XIIA的化合物為選擇性晚鋼電流抑制劑(W0 2013/006485)。本文公開(kāi)了其 合適的制備方法。
[0006] 本文公開(kāi)的方法使用式(I)的化合物或其鹽。
[0004] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備式(XIIA)的化合物或其鹽或溶劑合物的方 法：
[0005]
[0007]
[000引因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了制備式(XIIA)的化合物或其鹽的方法：
[0009]
[001日]包括W下步驟；
[0011] a)在足W提供式（1C)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（I)的化合物或其鹽與 式
的化合物或其棚酸醋接觸：
[0015] b)在足w提供式(XIIA)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(IC)的化合物或其鹽 與其中X為面素或-S(0)2R5的??
的化合物接觸，
[0016] 其中；
[0017] Ri為氨或面素;且R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán) 基、芳基和雜芳基任選被1至3個(gè)Ci-4烷基取代。
[0018] 在另一實(shí)施方案中，提供了制備式(XII)的化合物或其鹽的方法：
[0019]
[0020] 包括W下步驟：
[0021] a)在足W提供式(I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(III)的化合物或其鹽環(huán) 化：
[0022]
[0023] b)在足W提供式(XII)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(I)的化合物或其鹽與 其中X為面素或-S (0) 2R5的式X-R7的化合物接觸，其中：
[0024] r1為氨或面素；
[0025] R2為氨或任選被芳基取代的烷基；
[00%] R3為氨或氮保護(hù)基；
[0027] R4為氨，或R3和R4連同它們連接的氮一起形成N-二苯基亞甲基胺或班巧酷亞胺； [002引 R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳 基任選被1至3個(gè)Ci-4烷基取代；
[0029] R7 為-Ci-6 亞烷基-R8、-kR8、A-Ci-6 亞烷基-R8、-Ci-6 亞烷基-kR8 或-Ci-6 亞烷基 A- Cl-6亞烷基-R8;
[0030] L 為-0-、-5-、-(：(0)-、-畑5(0)2-、-5(0)2畑-、-(：(0)畑-或-畑(：(0)-，條件是當(dāng)護(hù)為- 心尺8或寸-〔1-6亞烷基-R8時(shí)，貝！JL不是-〇-、-S-、-N服(0)2-或-N肥(0)-;
[0031 ] R8為環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選 被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自w下的取代基取代:Cl-6烷基、C2-4烘基、面素、-N02、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán) 基、雜芳基、-N(r2°)(r22)、-N(r2°)-S(0)2-R2°、-N(r2°)-C(0)-r22、-C(0)-r2°、-C(0)-〇r2°、-C (0) -n(rw)(r22)、-cn、氧代和-0-rw;其中所述Ci-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基任選 進(jìn)一步被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自W下的取代基取代：面素、-N02、Ci-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán) 基、雜芳基、-則1?20)妒2)、-(：(〇)-1?20、-(：(〇)-〇1?20、-(：(〇)-則1?20)(1?22)、-〔財(cái)口-〇-1?20;且其中所 述Ci-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基任選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自W下的取代基 取代：面素、芳基、-N02、-C的、-N(r2°) (r22)、-C(0)-r2°、-C(0)-〇r2°、-C(0)-N(r2°) (r22)、-CN、- S(0)2-R2〇和-0-R2°;
[0032] RW為氨、面素、芳基、環(huán)烷基、環(huán)締基、雜環(huán)基或雜芳基，其中各芳基、環(huán)烷基、環(huán)締 基、雜環(huán)基或雜芳基任選被1至3個(gè)Rii取代；
[0033] 各r1i獨(dú)立地為面素、徑基、-N02、-CN、-CF3、-0CF3、-S i (C出)3、Ci-4烷基、Ci-3烷氧基、 C2-4締基、C2-4烘基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、酷基、簇基、簇基醋、酷基氨基、氨基、取 代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；
[0034] 當(dāng)rW和R22連接至共同的氮原子時(shí)，R2呀日R22可連接W形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后 任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自W下的取代基取代:徑基、面素、Ci-4烷基、芳烷基、芳基氧基、芳燒 基氧基、酷基氨基、-N02、-S (0) 2R26、-CN、Ci-3烷氧基、-C的、-0C的、芳基、雜芳基和環(huán)烷基;且
[0035] 各R26獨(dú)立地選自氨、Ci-4烷基、芳基和環(huán)烷基；其中所述Ci-4烷基、芳基和環(huán)烷基可 進(jìn)一步被1至3個(gè)獨(dú)立選自W下的取代基取代:徑基、面素、Ci-4烷氧基、-C的和-0C的。
[0036] 還提供了制備式（I)的化合物或其鹽的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了制備式 (1) 的化合物或其鹽的方法：
[0037]
[0038] 包括在足W提供式(I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（III)的化合物或其鹽 環(huán)化：
[0039]
[0040] 其中：
[0041] ri為氨或面素；
[0042] R2為氨或任選被芳基取代的烷基；
[0043] R3為氨或氮保護(hù)基;且
[0044] R4為氨，或R3和R4連同它們連接的氮一起形成N-二苯基亞甲基胺或班巧酷亞胺。
[0045] 在另一實(shí)施方案中，提供了制備式(I)的化合物或其鹽的方法：
[0046]
[0047] 包括；
[0048] a)在足W提供式（II)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（III)的化合物或其鹽 脫保護(hù)：
[0052] b)在足W提供式（I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（II)的化合物或其鹽環(huán) 化，其中：
[0053] R1為氨或面素；
[0054] R2為氨或任選被芳基取代的烷基；
[00對(duì) R3為氮保護(hù)基;且
[0056] R4為氨，或R3和R4連同它們連接的氮一起形成N-二苯基亞甲基胺或班巧酷亞胺。
[0057] 在另一實(shí)施方案中，提供了制備式(I)的化合物或其鹽的方法：
[0化引
[0059] 包括在足W提供式（I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(VI)的化合物或其鹽 與堿接觸：
[0060]
[0061 ]其中；
[00創(chuàng) ri為氨或面素；
[0063] X 為面素或-S(0)2R5;且
[0064] R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳 基任選被1至3個(gè)Ci-4烷基取代。
[0065] 在另一實(shí)施方案中，提供了制備式(I)的化合物或其鹽的方法：
[0066]
[0067]包括在足W提供式(II)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(VIII)的化合物或其 鹽與還原劑接觸：
[006引
[0069] 且將式(II)的化合物或其鹽環(huán)化W提供式(I)的化合物或其鹽，其中：
[0070] Ri為氨或面素;且
[0071 ] R2為氨或任選被芳基取代的烷基。
[0072] 在另一實(shí)施方案中，提供了制備式(I)的化合物或其鹽的方法：
[0073]
[0074] 包括在足W提供式（I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（IX)的化合物或其鹽 與酸接觸：
[0075]
[0076] 其中；
[0077] Ri為氨或面素；
[007引 R6為氨或-S(0)2R5;且
[0079] R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳 基任選被1至3個(gè)Ci-4烷基取代。
[0080] 在另一實(shí)施方案中，提供了制備式(I)的化合物或其鹽的方法：
[0081]
[0082] 包括在足W提供式（I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(XI)的化合物或其鹽 與氧化劑接觸：
[0083]
[0084]其中；
[00財(cái) ri為氨或面素;且
[0086] R2為氨或任選被芳基取代的烷基。
[0087] 在另一實(shí)施方案中，提供制備式(IA)的化合物或其鹽的方法：
[008引
[0089] 包括在足W提供式(IA)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(IB)的化合物或其鹽 與化2接觸：
[0090]
[0091] 在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了可在本文所述方法中使用的中間體化合物。因 此，例如，一個(gè)實(shí)施方案為下式的化合物：
[0092]
[0093] 本發(fā)明在本文全篇描述。此外，本發(fā)明的具體實(shí)施方案如本文公開(kāi)。
[0094] 發(fā)明詳述
[00巧]1.定義和通用參數(shù)
[0096] 如在本發(fā)明書(shū)中所使用的，W下單詞和短語(yǔ)通常意在具有如下闡明的含義，除非 使用運(yùn)些單詞和短語(yǔ)的上下文另外指明。
[0097] 術(shù)語(yǔ)"燒堂'是指具有語(yǔ)20個(gè)碳原子，或語(yǔ)15個(gè)碳原子，或語(yǔ)10個(gè)碳原子，或語(yǔ) 8個(gè)碳原子，或1至6個(gè)碳原子，或1至4個(gè)碳原子的單價(jià)的支鏈或直鏈的飽和控鏈。該術(shù)語(yǔ)例 如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、叔下基、正己基、正癸基、十四烷基等基團(tuán)。
[0098] 術(shù)語(yǔ)"取代的烷基"是指：
[0099] 1)如上定義的烷基，其具有選自W下的1、2、3、4或5個(gè)取代基(在一些實(shí)施方案中， 1、2或3個(gè)取代基）：締基、烘基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)締基、環(huán)烷氧基、環(huán)締基氧基、酷基、酷基 氨基、酷基氧基、氨基、取代的氨基、氨基幾基、烷氧基幾基氨基、疊氮基、氯基、面素、徑基、 酬基、硫代幾基、簇基、簇基烷基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環(huán)基硫基、琉基、烷基硫基、芳 基、芳基氧基、雜芳基、氨基橫酷基、氨基幾基氨基、雜芳基氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基氧基、徑 基氨基、烷氧基氨基、硝基、-s(o)-烷基、-s(o)-環(huán)烷基、-s(o)-雜環(huán)基、-s(o)-芳基、-s(o)- 雜芳基、-S(0)2-烷基、-S(0)2-環(huán)烷基、-S(0)2-雜環(huán)基、-S(0)2-芳基和-S(0)2-雜芳基。除非 另外通過(guò)定義限定，所有取代基可任選進(jìn)一步被選自W下的1、2或3個(gè)取代基取代:烷基、締 基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、徑基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨基、氯基、環(huán)燒 基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-S(0)nR3,其中R3為烷基、芳基或雜芳基且η為0、1或2;或
[0100] 2)如上定義的烷基，其中插入獨(dú)立選自W下的1-10個(gè)原子(例如1、2、3、4或5個(gè)原 子）：氧、硫和NR3,其中R3選自氨、烷基、環(huán)烷基、締基、環(huán)締基、烘基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基。 所有取代基可任選進(jìn)一步被W下所取代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、徑 基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨基、氛基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-S(0)nR3,其 中R3為烷基、芳基或雜芳基且η為0、1或2;或
[0101] 3)如上定義的烷基，其具有1、2、3、4或5個(gè)如上定義的取代基且還插入了1-10個(gè)如 上定義的原子(例如1、2、3、4或5個(gè)原子）。
[0102] 術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷基"是指具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的單價(jià)支鏈或直鏈的飽和控鏈。 該術(shù)語(yǔ)例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、叔下基、正己基等基團(tuán)。
[0103] 術(shù)語(yǔ)"取代的低級(jí)烷基"是指具有1至5個(gè)如取代的烷基所定義的取代基(在一些實(shí) 施方案中，為1、2或3個(gè)取代基)的如上所定義的低級(jí)烷基，或者其中插入了 1，2,3,4或5個(gè)如 取代的烷基所定義的原子的如上所定義的低級(jí)烷基基團(tuán)，或者具有如上所定義的1，2,3,4 或5個(gè)取代基并且還插入了 1，2,3,4或5個(gè)如上所定義的原子的如上所定義的低級(jí)烷基基 團(tuán)。
[0104] 術(shù)語(yǔ)"亞烷基"是指二價(jià)的支鏈或直鏈的飽和控鏈，在一些實(shí)施方案中，具有1至20 個(gè)碳原子(例如1-10個(gè)碳原子或1、2、3、4,5或6個(gè)碳原子）。該術(shù)語(yǔ)例如亞甲基(-(：出-)、亞乙 基(-C出C出-)、亞丙基異構(gòu)體(例如，-C出C出C出-和-CH( C出)C出-)等基團(tuán)。
[0105] 術(shù)語(yǔ)"低級(jí)亞烷基"是指二價(jià)的支鏈或直鏈的飽和控鏈，在一些實(shí)施方案中，具有 1、2、3、4,5或6個(gè)碳原子。
[0106] 術(shù)語(yǔ)"取代的亞烷基"是指具有1至5個(gè)如取代的烷基定義的取代基(在一些實(shí)施方 案中，1、2或3個(gè)取代基)的如上所定義的亞烷基基團(tuán)。
[0107] 術(shù)語(yǔ)"芳烷基"是指與亞烷基共價(jià)相連的芳基，其中芳基和亞烷基如本發(fā)明中所定 義。"任選取代的芳烷基"是指與任選取代的亞烷基共價(jià)相連的任選取代的芳基。該芳烷基 例如為芐基、苯基乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等。
[0108] 術(shù)語(yǔ)"芳烷氧基"是指基團(tuán)-0-芳烷基。"任選取代的芳烷氧基"是指共價(jià)連接任選 取代的亞烷基基團(tuán)的任選取代的芳烷基基團(tuán)。運(yùn)樣的芳烷基基團(tuán)例如苯甲氧基、苯基乙氧 基等。
[0109] 術(shù)語(yǔ)"締基"是指具有2至20個(gè)碳原子(在一些實(shí)施方案中，具有2至10個(gè)碳原子，例 如2至6個(gè)碳原子)并具有1至6個(gè)碳-碳雙鍵(例如1、2或3個(gè)碳-碳雙鍵)的單價(jià)支鏈或直鏈的 不飽和控基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，締基基團(tuán)包括乙締基(ethenyl或vinyl)，即-CH=C出）、 1-丙締基(或締丙基，即-C出CH=C出）、異丙締基(-C(C出）=C出)等。
[0110] 術(shù)語(yǔ)"低級(jí)締基"是指具有2至6個(gè)碳原子的如上定義的締基。
[0111] 術(shù)語(yǔ)"取代的締基"是指具有1至5個(gè)如取代的烷基定義的取代基(在一些實(shí)施方案 中，1、2或3個(gè)取代基)的如上所定義的締基基團(tuán)。
[0112] 術(shù)語(yǔ)"亞締基"是指具有2至20個(gè)碳原子(在一些實(shí)施方案中，2至10個(gè)碳原子，例 如，2至6個(gè)碳原子)并具有1至6個(gè)碳-碳雙鍵(例如，1、2或3個(gè)碳-碳雙鍵)的二價(jià)的支鏈或直 鏈的不飽和控基團(tuán)。
[0113] 術(shù)語(yǔ)"烘基"是指單價(jià)的不飽和控，在一些實(shí)施方案中，其具有2至20個(gè)碳原子(在 一些實(shí)施方案中，具有2至10個(gè)碳原子，例如，2至6個(gè)碳原子)并具有1至6個(gè)碳-碳皇鍵，例如 1、2或3個(gè)碳-碳皇鍵。在一些實(shí)施方案中，烘基基團(tuán)包括乙烘基(-C^CH)、烘丙基（或丙烘 基，-C三CCH3)等。
[0114] 術(shù)語(yǔ)"取代的烘基"是指具有1至5個(gè)如取代的烷基定義的取代基(在一些實(shí)施方案 中，1、2或3個(gè)取代基)的如上所定義的烘基。
[0115] 術(shù)語(yǔ)"亞烘基"是指二價(jià)的不飽和控，在一些實(shí)施方案中，其具有2至20個(gè)碳原子 (在一些實(shí)施方案中，2至10個(gè)碳原子，例如，2至6個(gè)碳原子)并具有1至6個(gè)碳-碳皇鍵(例如， 1、2或3個(gè)碳-碳皇鍵）。
[0116] 術(shù)語(yǔ)"芐基"是指基團(tuán)-C出-C6也。
[0117] 術(shù)語(yǔ)"徑基"是指基團(tuán)-OH。
[0118] 術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指基團(tuán)R-0-，其中R是烷基或-Y-Z，其中Y是亞烷基并且Z是締基或 烘基，其中烷基、締基和烘基如本文中所定義。在一些實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)是烷基-〇-， 并且包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正下氧基、叔下氧基、仲下氧基、正戊 氧基、正己氧基、1,2-二甲基下氧基等。
[0119] 術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷氧基"是指基團(tuán)R-0-，其中R為任選取代的低級(jí)烷基。該術(shù)語(yǔ)例如基團(tuán) 甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正下氧基、異下氧基、叔下氧基、正己基氧基，等。
[0120] 術(shù)語(yǔ)"取代的烷氧基"是指基團(tuán)R-0-，其中R為取代的烷基或-Y-Z，其中Y為取代的 亞烷基且Z為取代的締基或取代的烘基，其中取代的烷基、取代的締基和取代的烘基如本文 所定義。
[0121] 術(shù)語(yǔ)乂 1-3面代烷基"是指具有1至3個(gè)共價(jià)連接1至7個(gè)，或1至6個(gè)，或1至3個(gè)面素的 碳原子的烷基基團(tuán)，其中烷基和面素如本文中所定義。在一些實(shí)施方案中，Cl-3面代烷基包 括，例如，Ξ氣甲基、二氣甲基、氣甲基、2,2,2-立氣乙基、2,2-二氣乙基、2-氣乙基、3,3,3- Ξ氣丙基、3,3-二氣丙基、3-氣丙基。
[0122] 術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是指3至20個(gè)碳原子或3至10個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基基團(tuán)，其具有單環(huán) 或多稠環(huán)。運(yùn)樣的環(huán)烷基基團(tuán)包括例如單環(huán)結(jié)構(gòu)，如環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊基、環(huán)辛基等，或 多環(huán)結(jié)構(gòu)，如金剛烷基和雙環(huán)[2.2.1]庚基，或與芳基基團(tuán)稠合的環(huán)烷基基團(tuán)，例如巧滿(mǎn)基 等，條件是連接點(diǎn)是通過(guò)環(huán)烷基基團(tuán)。
[0123] 術(shù)語(yǔ)"環(huán)締基"是指具有單環(huán)或多稠環(huán)并具有至少一個(gè)雙鍵并且在一些實(shí)施方式 中具有1至2個(gè)雙鍵的3-20個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基基團(tuán)。
[0124] 術(shù)語(yǔ)"取代的環(huán)烷基"和"取代的環(huán)締基"是指具有1、2、3、4或5個(gè)選自W下的取代 基(在一些實(shí)施方案中，1、2或3個(gè)取代基）的環(huán)烷基或環(huán)締基:烷基、締基、烘基、烷氧基、環(huán) 烷基、環(huán)締基、環(huán)烷氧基、環(huán)締基氧基、酷基、酷基氨基、酷基氧基、氨基、取代的氨基、氨基幾 基、烷氧基幾基氨基、疊氮基、氯基、面素、徑基、酬基、硫代幾基、簇基、簇基烷基、芳基硫基、 雜芳基硫基、雜環(huán)基硫基、琉基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、雜芳基、氨基橫酷基、氨基幾基 氨基、雜芳基氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基氧基、徑基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(0)-烷基、-S (〇)-環(huán)烷基、-s(0)-雜環(huán)基、-s(0)-芳基、-s(0)-雜芳基、-S(0)2-烷基、-S(0)2-環(huán)烷基、-S (0)2-雜環(huán)基、-S(0)2-芳基和-S(0)2-雜芳基。術(shù)語(yǔ)"取代的環(huán)烷基"還包括其中環(huán)烷基基團(tuán) 的一個(gè)或多個(gè)環(huán)狀碳原子具有與其鍵合的氧代基團(tuán)的環(huán)烷基基團(tuán)。此外，環(huán)烷基或環(huán)締基 上的取代基可與取代的環(huán)烷基或環(huán)締基與6,7-環(huán)體系的連接處的相同碳原子連接，或可在 該相同碳原子的李位。除非另外通過(guò)定義限定，所有取代基可任選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)選自 W下的取代基取代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、徑基、烷氧基、面素、CF3、 氨基、取代的氨基、氯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-S(0)nR3,其中R3為烷基、芳基或雜 芳基且η為0、1或2。
[0125] 術(shù)語(yǔ)。環(huán)烷氧基"是指基團(tuán)環(huán)烷基-0-。
[0126] 術(shù)語(yǔ)"取代的環(huán)烷氧基"是指基團(tuán)取代的環(huán)烷基-0-。
[0127] 術(shù)語(yǔ)"環(huán)締基氧基"是指基團(tuán)環(huán)締基-0-。
[0128] 術(shù)語(yǔ)"取代的環(huán)締基氧基"是指基團(tuán)取代的環(huán)締基-0-。
[0129] 術(shù)語(yǔ)"芳基"是指具有單環(huán)(例如苯基)或多環(huán)(例如聯(lián)苯基)或多稠環(huán)(稠合環(huán)）（例 如糞基、巧基和蔥基）的6至20個(gè)碳原子的芳香碳環(huán)基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，芳基包括苯 基、巧基、糞基、蔥基等。
[0130] 除非通過(guò)定義對(duì)芳基取代基另外限定，否則運(yùn)樣的芳基可W任選被1、2、3、4或5個(gè) 選自W下的取代基(在一些實(shí)施方案中，為1、2或3個(gè)取代基)取代:烷基、締基、烘基、燒氧 基、環(huán)烷基、環(huán)締基、環(huán)烷氧基、環(huán)締基氧基、酷基、酷基氨基、酷基氧基、氨基、取代的氨基、 氨基幾基、烷氧基幾基氨基、疊氮基、氯基、面素、徑基、酬基、硫代幾基、簇基、簇基烷基、芳 基硫基、雜芳基硫基、雜環(huán)基硫基、琉基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、雜芳基、氨基橫酷基、氨 基幾基氨基、雜芳基氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基氧基、徑基氨基、烷氧基氨基、硝基、-s(o)-燒 基、-S(0)-環(huán)烷基、-S(0)-雜環(huán)基、-s(o)-芳基、-S(0)-雜芳基、-S(0)2-烷基、-S(0)2-環(huán)燒 基、-S(0)2-雜環(huán)基、-S(0)2-芳基和-S(0)2-雜芳基。除非另外通過(guò)定義限定，所有取代基可 任選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)選自W下的取代基取代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾 基、徑基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨基、氯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-S(0) nR3，其中R3為烷基、芳基或雜芳基且η為0、1或2。
[0131] 術(shù)語(yǔ)"芳基氧基"是指基團(tuán)芳基-0-，其中芳基如上定義，且包括同樣如上定義的任 選取代的芳基。術(shù)語(yǔ)"芳基硫基"是指基團(tuán)R-S-，其中喊日芳基所定義。
[0132] 術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"、"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"是指具有單環(huán)或多稠環(huán)的單價(jià)飽和基團(tuán)，在環(huán) 內(nèi)具有1至40個(gè)碳原子和選自氮、硫、憐和/或氧的1至10個(gè)雜原子，和1至4個(gè)雜原子。在一些 實(shí)施方案中，"雜環(huán)基"、"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"基團(tuán)通過(guò)環(huán)內(nèi)的雜原子之一連接到分子的剩余 部分。
[0133] 除非通過(guò)定義對(duì)雜環(huán)取代基另外限定，否則運(yùn)樣的雜環(huán)基團(tuán)可W任選被1至5個(gè)選 自W下的取代基(在一些實(shí)施方案中，為1、2或3個(gè)取代基)取代:烷基、締基、烘基、烷氧基、 環(huán)烷基、環(huán)締基、環(huán)烷氧基、環(huán)締基氧基、酷基、酷基氨基、酷基氧基、氨基、取代的氨基、氨基 幾基、烷氧基幾基氨基、疊氮基、氯基、面素、徑基、酬基、硫代幾基、簇基、簇基烷基、芳基硫 基、雜芳基硫基、雜環(huán)基硫基、琉基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、雜芳基、氨基橫酷基、氨基幾 基氨基、雜芳基氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基氧基、徑基氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(0)-烷基、-S (〇)-環(huán)烷基、-s(0)-雜環(huán)基、-s(0)-芳基、-s(0)-雜芳基、-S(0)2-烷基、-S(0)2-環(huán)烷基、-S (0)2-雜環(huán)基、-S(0)2-芳基和-S(0)2-雜芳基。此外，雜環(huán)基上的取代基可與取代的雜環(huán)基與 6,7-環(huán)體系的連接處的相同碳原子連接，或可與在該相同碳原子的李位。除非另外通過(guò)定 義限定，所有取代基可任選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)選自W下的取代基取代:烷基、締基、烘基、簇 基、簇基烷基、氨基幾基、徑基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨基、氯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、 芳基、雜芳基和-S(0)nR3,其中R3為烷基、芳基或雜芳基且η為0、1或2。雜環(huán)的的實(shí)例包括四 氨巧喃基、嗎嘟代、贓晚基等。
[0134] 術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基氧基"是指基團(tuán)-0-雜環(huán)基。
[0135] 術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指包含單環(huán)或多環(huán)的基團(tuán)，在至少一個(gè)環(huán)內(nèi)包含1至15個(gè)碳原子 和語(yǔ)4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是術(shù)語(yǔ)"芳香族雜芳基"和"部分飽和的雜 芳基"的總稱(chēng)。術(shù)語(yǔ)"芳香族雜芳基"是指其中至少一個(gè)環(huán)是芳香族的雜芳基，與連接點(diǎn)無(wú) 關(guān)。芳香族雜芳基的實(shí)例包括化咯、嚷吩、化晚、哇嘟、蝶晚。
[0136] 術(shù)語(yǔ)"部分飽和的雜芳基"是指結(jié)構(gòu)等同于基礎(chǔ)芳香族雜芳基且該基礎(chǔ)芳香族雜 芳基的芳香環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)雙鍵被飽和的雜芳基。部分飽和的雜芳基的實(shí)例包括二氨化 咯、二氨化晚、色滿(mǎn)、2-氧代-1，2-二氨化晚-4-基等。
[0137] 除非通過(guò)定義對(duì)雜芳基取代基另外限定，否則運(yùn)樣的雜芳基基團(tuán)可W任選被1至5 個(gè)選自W下的取代基(在一些實(shí)施方案中，為1、2或3個(gè)取代基)取代:烷基、締基、烘基、燒氧 基、環(huán)烷基、環(huán)締基、環(huán)烷氧基、環(huán)締基氧基、酷基、酷基氨基、酷基氧基、氨基、取代的氨基、 氨基幾基、烷氧基幾基氨基、疊氮基、氯基、面素、徑基、酬基、硫代幾基、簇基、簇基烷基、芳 基硫基、雜芳基硫基、雜環(huán)基硫基、琉基、烷基硫基、芳基、芳基氧基、雜芳基、氨基橫酷基、氨 基幾基氨基、雜芳基氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基氧基、徑基氨基、烷氧基氨基、硝基、-s(o)-燒 基、-S(0)-環(huán)烷基、-S(0)-雜環(huán)基、-s(o)-芳基、-S(0)-雜芳基、-S(0)2-烷基、-S(0)2-環(huán)燒 基、-S(0)2-雜環(huán)基、-S(0)2-芳基和-S(0)2-雜芳基。除非另外通過(guò)定義限定，所有取代基可 任選進(jìn)一步被選自W下的1、2或3個(gè)取代基取代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾 基、徑基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨基、氯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-S(0) nR3,其中R3為烷基、芳基或雜芳基且η為0、1或2。術(shù)該雜芳基可具有單環(huán)(例如化晚基或巧喃 基)或多稠環(huán)(例如嗎I嗦基、苯并嚷挫或苯并嚷吩基）。含氮雜環(huán)基和雜芳基的實(shí)例包括但不 限于化咯、咪挫、化挫、化晚、化嗦、喀晚、化嗦、嗎I嗦、異嗎I噪、嗎I噪、嗎I挫、嚷嶺、哇嗦、異哇 嘟、哇嘟、獻(xiàn)嗦、糞基化晚、哇喔嘟、哇挫嘟、增嘟、蝶晚、巧挫、巧嘟、菲晚、叮晚、鄰二氮菲、異 嚷挫、吩嗦、異囉挫、吩!囉嗦、吩嚷嗦、咪挫燒、咪挫嘟等W及含氮的Ν-烷氧基-雜芳基化合 物。
[0138] 語(yǔ)"雜芳基氧基"是指基團(tuán)雜芳基-0-。
[0139] 術(shù)語(yǔ)"氨基"是指基團(tuán)-Ν出。
[0140] 術(shù)語(yǔ)"取代的氨基"是指基團(tuán)-NRR，其中每個(gè)財(cái)蟲(chóng)立地選自氨、烷基、環(huán)烷基、芳基、 雜芳基W及雜環(huán)基，條件是兩個(gè)R基團(tuán)不都是氨，或財(cái)蟲(chóng)立地為基團(tuán)-Υ-Ζ，其中Υ是任選取代 的亞烷基并且z是締基、環(huán)締基或烘基。除非通過(guò)定義另外限定，否則所有取代基可W任選 進(jìn)一步被1、2或3個(gè)選自W下的取代基取代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、徑 基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨基、氛基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-S(0)nR3,其 中R3是烷基、芳基、或雜芳基并且η是0、1或2。
[0141 ]術(shù)語(yǔ)"烷基胺"是指R-N出，其中R為任選取代的烷基。
[0142] 術(shù)語(yǔ)"二烷基胺"是指R-NHR，其中各財(cái)蟲(chóng)立地為任選取代的烷基。
[0143] 術(shù)語(yǔ)烷基胺"是指NR3，其中各財(cái)蟲(chóng)立地為任選取代的烷基。
[0144] 術(shù)語(yǔ)"氯基"是指基團(tuán)-CN。
[0145] 術(shù)語(yǔ)"疊氮基"是指基團(tuán)
[0146] 術(shù)語(yǔ)"酬基"或"氧化'是指基團(tuán)=0。
[0147] 術(shù)語(yǔ)"簇基"是指基團(tuán)-C(0)-OH。
[0148] 術(shù)語(yǔ)"醋"或"簇基醋"是指-C(0)0R基團(tuán)，其中R為烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜 環(huán)基，其可被烷基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨基、氯基或-S(0)nR3任選進(jìn)一步取代， 其中R3為烷基、芳基或雜芳基且η為0、1或2。
[0149] 術(shù)語(yǔ)"酷基"表示基團(tuán)-C(0)R，其中R是氨、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。除 非通過(guò)定義另外限定，否則所有取代基可W任選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)選自W下的取代基取 代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、徑基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨 基、氯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-S(0)nR3,其中R3是烷基、芳基或雜芳基并且η是0、 1或2。
[0150] 術(shù)語(yǔ)"簇基烷基"是指-c(o)o-烷基或-C(0)0-環(huán)烷基基團(tuán)，其中烷基和環(huán)烷基為本 發(fā)明所定義，且可被烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、徑基、烷氧基、面素、CF3、 氨基、取代的氨基、氯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-S(0)nR3任選地進(jìn)一步取代，其中 R3為烷基、芳基或雜芳基且η為0、1或2。
[0151] 術(shù)語(yǔ)"氨基幾基"是指基團(tuán)-C (0) NRR，其中每個(gè)R獨(dú)立地是氨、烷基、環(huán)烷基、芳基、 雜芳基或雜環(huán)基，或其中兩個(gè)R基團(tuán)連接形成雜環(huán)基團(tuán)（例如，嗎嘟代）。除非通過(guò)定義另外 限定，否則所有取代基可W任選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)選自W下的取代基取代:烷基、締基、烘 基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、徑基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨基、氯基、環(huán)烷基、雜 環(huán)基、芳基、雜芳基和-S(0)nR3,其中R3是烷基、芳基或雜芳基并且η是0、1或2。
[0152] 術(shù)語(yǔ)"酷氧基"是指-0C(0)-R基團(tuán)，其中R為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。 除非通過(guò)定義另外限制，所有取代基可被1、2或3個(gè)取代基任選地進(jìn)一步取代，所述取代基 選自烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、徑基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨 基、氯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-S (0) nR3，其中R3為烷基、芳基或雜芳基，且η為0、1 或2。
[0153 ]術(shù)語(yǔ)"酷氨基"是指基團(tuán)-NRC (0) R，其中每個(gè)R獨(dú)立地是氨、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜 芳基或雜環(huán)基。除非通過(guò)定義另外限定，否則所有取代基可W任選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)選自 W下的取代基取代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、徑基、烷氧基、面素、CF3、 氨基、取代的氨基、氯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-S(0)nR3,其中R3是烷基、芳基或雜 芳基，并且η是0、1或2。
[0154]術(shù)語(yǔ)"烷氧基幾基氨基"是指基團(tuán)-N(Rd)C(0)0R，其中R是烷基，并且Rd是氨或烷基。 除非通過(guò)定義另外限定，否則每個(gè)烷基可W任選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)選自W下的取代基取 代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、徑基、烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨 基、氯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-S(0)nR3,其中R3是烷基、芳基或雜芳基，并且η是 0、1或2。
[01對(duì)術(shù)語(yǔ)"氨基幾基氨基"指基團(tuán)-NRec(0)NRR，其中r是氨或烷基，并且每個(gè)R是氨、燒 基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。除非通過(guò)定義另外限定，否則所有取代基可W任選進(jìn)一 步被1、2或3個(gè)選自W下的取代基取代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、徑基、 烷氧基、面素、CF3、氨基、取代的氨基、氛基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-S(0)nR3,其中 R3是烷基、芳基或雜芳基，并且η是0、1或2。
[0156] 術(shù)語(yǔ)"琉基"是指基團(tuán)-SH。
[0157] 術(shù)語(yǔ)"硫代幾基"是指基團(tuán)=S。
[0158] 術(shù)語(yǔ)"烷基硫基"是指基團(tuán)-S-烷基。
[0159] 術(shù)語(yǔ)"取代的烷基硫基"是指基團(tuán)-S-取代的烷基。
[0160] 術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基硫基"是指基團(tuán)-S-雜環(huán)基。
[0161] 術(shù)語(yǔ)"芳基硫基"是指基團(tuán)-S-芳基。
[0162] 術(shù)語(yǔ)"雜芳基琉基"是指基團(tuán)-S-雜芳基，其中如上定義的雜芳基包括也如上定義 的任選取代的雜芳基。
[0163] 術(shù)語(yǔ)"亞諷"是指基團(tuán)-S(0)R，其中R為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。"取代 的亞諷"是指基團(tuán)-S(0)R，其中R為取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基 或取代的雜芳基，如本文所定義。
[0164] 術(shù)語(yǔ)"諷"是指基團(tuán)-S(0)2R，其中R為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。"取代 的諷"是指基團(tuán)-S(0)2R，其中R為取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基或 取代的雜芳基，如本文所定義。
[0165] 術(shù)語(yǔ)"氨基橫酷基"是指基團(tuán)-S(0)2NRR，其中各R獨(dú)立地為氨、烷基、環(huán)烷基、芳基、 雜芳基或雜環(huán)基。除非另外通過(guò)定義限定，所有取代基可任選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)選自W下 的取代基取代:烷基、締基、烘基、簇基、簇基烷基、氨基幾基、徑基、烷氧基、面素、CF3、氨基、 取代的氨基、氯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和-S(0)nR3,其中R3為烷基、芳基或雜芳基 且η為0、1或2。
[0166] 術(shù)語(yǔ)"徑基氨基"是指基團(tuán)-ΝΗ0Η。
[0167] 術(shù)語(yǔ)"烷氧基氨基"是指基團(tuán)-Ν冊(cè)R，其中R為任選取代的烷基。
[0168] 術(shù)語(yǔ)"面素'或"卸'是指氣、漠、氯和艦。
[0169] "任選的"或"任選地"是指隨后描述的事件或情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生并且該 描述包括其中所述事件或情況發(fā)生W及其中它不發(fā)生二者。
[0170] "取代的"基團(tuán)包括其中單價(jià)取代基連接至取代的基團(tuán)的單個(gè)原子（例如形成支 鏈)的實(shí)施方案，也包括其中取代基可W使鍵連至取代的基團(tuán)的兩個(gè)相鄰原子的二價(jià)橋接 基團(tuán)，從而在取代的基團(tuán)上形成稠合環(huán)的實(shí)施方案。
[0171] 當(dāng)在本發(fā)明中描述給定的基團(tuán)（部分)連接到第二基團(tuán)且未明確連接位點(diǎn)時(shí)，該給 定基團(tuán)可W在給定基團(tuán)的任何可用位點(diǎn)處與第二基團(tuán)的任何可用位點(diǎn)相連。例如，當(dāng)連接 位點(diǎn)未明確時(shí)，"低級(jí)烷基-取代的苯基"可w在低級(jí)烷基的任何可用位點(diǎn)處與苯基的任何 可用位點(diǎn)相連。關(guān)于運(yùn)一點(diǎn)，"可用位點(diǎn)"是該基團(tuán)的一個(gè)位點(diǎn)，在本發(fā)明中該基團(tuán)的氨可被 取代基取代。
[0172] 應(yīng)理解在所有上述取代的基團(tuán)中，并不旨在涵蓋通過(guò)限定被進(jìn)一步取代的取代基 的取代基為其本身（例如取代的芳基的取代基為取代的芳基，而該取代基本身又被取代的 芳基所取代，等等)而獲得的聚合物。也不涵蓋無(wú)限數(shù)量的取代基，不論取代基相同或不同。 在該情況中，該取代基的最大數(shù)目為Ξ個(gè)。因而上述各定義均受到限制，例如，取代的芳基 限于-取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。
[0173] 給定通式的化合物旨在涵蓋本發(fā)明化合物，W及該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、 可藥用醋、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、同位素、水合物、多晶型物和前藥，除非上下文另 有暗示。此外，本發(fā)明化合物可具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中屯、，并可作為外消旋混合物或作為 單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)生。在任何給定的化學(xué)式的給定化合物中存在的立體 異構(gòu)體的數(shù)目取決于存在的不對(duì)稱(chēng)中屯、的數(shù)目（存在2"種可能的立體異構(gòu)體，其中η是不對(duì) 稱(chēng)中屯、的數(shù)目）。單獨(dú)的立體異構(gòu)體可W通過(guò)拆分處于合成的某一合適階段的中間體的外 消旋或非外消旋混合物、或通過(guò)常規(guī)方式拆分化合物來(lái)獲得。單獨(dú)的立體異構(gòu)體(包括單獨(dú) 的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)W及立體異構(gòu)體的外消旋和非外消旋混合物包括在本發(fā)明 的范圍內(nèi)，除非另有明確指明，否則所有運(yùn)些旨在通過(guò)本說(shuō)明書(shū)的結(jié)構(gòu)來(lái)描述。
[0174] "異構(gòu)體"是具有相同分子式的不同的化合物。異構(gòu)體包括立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu) 體和非對(duì)映異構(gòu)體。
[0175] "立體異構(gòu)體"是僅原子的空間排列方式不同的異構(gòu)體。
[0176] "對(duì)映異構(gòu)體"是一對(duì)彼此不能重疊的鏡像的立體異構(gòu)體。一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體的1:1 混合物是"外消旋"混合物。在適當(dāng)?shù)那闆r下，術(shù)語(yǔ)"（± )"用來(lái)表示外消旋混合物。
[0177] "非對(duì)映異構(gòu)體"是運(yùn)樣的立體異構(gòu)體，其具有至少兩個(gè)不對(duì)稱(chēng)原子，但其彼此不 是鏡像。
[0178] 絕對(duì)立體化學(xué)是按照順序規(guī)則系統(tǒng)（C址η Ingold Prelog R S system)規(guī)定的。 當(dāng)化合物是純對(duì)映異構(gòu)體時(shí)，可W用R或S來(lái)指定在每個(gè)手性碳處的立體化學(xué)。其絕對(duì)構(gòu)型 未知的拆分化合物依賴(lài)于它們?cè)阡揇線的波長(zhǎng)處旋轉(zhuǎn)偏振光的平面的方向（右旋-或左旋） 指定為(+)或(-)。
[0179] 一些化合物可W作為互變異構(gòu)體存在?；プ儺悩?gòu)體彼此處于平衡。例如，含酷胺的 化合物可與亞胺酸互變異構(gòu)體平衡存在。無(wú)論顯示何種互變異構(gòu)體，且無(wú)論互變異構(gòu)體間 平衡的性質(zhì)如何，本領(lǐng)域技術(shù)人員均理解該化合物為同時(shí)包含酷胺和亞胺酸互變異構(gòu)體， 因而，含酷胺的化合物被理解為包括其亞胺酸互變異構(gòu)體。類(lèi)似地，含亞胺酸的化合物被理 解為包括其酷胺互變異構(gòu)體。含酷胺和含亞胺酸的互變異構(gòu)體的非限制性實(shí)例示于W下：
[0180]
[0181]術(shù)語(yǔ)"多晶型物"是指結(jié)晶化合物的不同晶體結(jié)構(gòu)。不同的多晶型物可在晶體堆積 方面(堆積多晶型）產(chǎn)生區(qū)別或在相同分子的不同構(gòu)象異構(gòu)體間在堆積方面(構(gòu)象多晶型） 產(chǎn)生區(qū)別。
[0182] 術(shù)語(yǔ)"溶劑合物"是指通過(guò)組合化合物和溶劑形成的復(fù)合物。
[0183] 術(shù)語(yǔ)"水合物"是指通過(guò)組合化合物和水形成的復(fù)合物。
[0184] 術(shù)語(yǔ)"前藥"是指包含化學(xué)基團(tuán)的化合物，該化學(xué)基團(tuán)在體內(nèi)可被轉(zhuǎn)化和/或從分 子的其余部分?jǐn)嚯xW提供活性藥物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其生物活性代謝產(chǎn)物。
[0185] 本文中給出的任何通式或結(jié)構(gòu)，還旨在表示化合物的未標(biāo)記形式W及同位素標(biāo)記 的形式。同位素標(biāo)記的化合物具有由本文中給出的通式所述的結(jié)構(gòu)，除了一個(gè)或多個(gè)原子 被具有選定的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子代替?？蒞結(jié)合到本發(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例 包括氨、碳、氮、氧、憐、氣和氯的同位素，如，但不限于2h(気，d)、3h(氣）、iic、i 3c、i4c、i5n、"f 、畔、3申、355、36口和1叫。本發(fā)明的各種不同同位素標(biāo)記的化合物，可包括例如其中滲入了放 射性同位素如化和1化的那些。運(yùn)樣的同位素標(biāo)記的化合物可W用在代謝研究、反應(yīng)動(dòng)力學(xué) 研究、檢測(cè)或成像技術(shù)中，例如正電子斷層成像術(shù)(PET)或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù) (SPECT)，包括藥物或底物組織分布測(cè)定，或用在患者的放射性治療中。
[0186] 本發(fā)明還包括W下化合物，其中連接碳原子的1至η個(gè)氨被気替代，其中η是分子中 氨的數(shù)量。運(yùn)樣的化合物可呈現(xiàn)出提高的代謝抗性，并且因此，可用于提高預(yù)期用于哺乳動(dòng) 物的化合物的半衰期。參見(jiàn)，例如，F(xiàn)oster/'Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,Trends Pharmacol. Sci . 5(12): 524-527( 1984)。運(yùn)樣的化合物通過(guò)本領(lǐng) 域公知的方法來(lái)合成，例如，通過(guò)使用其中一個(gè)或多個(gè)氨原子已經(jīng)被気替代的起始原料。
[0187] 気標(biāo)記或取代的治療化合物可具有改善的DMPK(藥物代謝及藥代動(dòng)力學(xué))性質(zhì)，設(shè) 及分布、代謝W及排泄(ADME)。用較重的同位素如気取代可W提供因更高的代謝穩(wěn)定性而 產(chǎn)生的某種治療優(yōu)點(diǎn)，例如，體內(nèi)半衰期的增加、所需劑量的減少和/或治療指數(shù)的改善。1中 標(biāo)記的化合物對(duì)PET或SPECT研究是有用的。
[0188] 本發(fā)明的同位素標(biāo)記的化合物通常能夠通過(guò)W下制備:實(shí)施在如下所述的反應(yīng)方 案或?qū)嵤├齏及制備例中公開(kāi)的操作，用容易獲得的同位素標(biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記 的試劑。應(yīng)當(dāng)理解，在本文中的気被認(rèn)為是在化合物中的取代基。
[0189] 運(yùn)樣的較重同位素(尤其是気)的濃度能夠通過(guò)同位素富集因子來(lái)定義。在本發(fā)明 化合物中，任何沒(méi)有明確指明為具體同位素的原子是指該原子的任何合適的同位素。除非 另外指明，當(dāng)一個(gè)位置明確指明為巧"或"氨"時(shí)，該位置被理解為具有的氨為其天然豐度同 位素組成。因此，在本發(fā)明化合物中，任何被明確指明為気(D)的原子是指気。
[0190] 在許多情況中，本發(fā)明化合物借助于氨基和/或簇基基團(tuán)或與其類(lèi)似基團(tuán)的存在 能夠形成酸加成鹽和/或堿加成鹽。在一些情況下，給定化合物的"鹽"為藥學(xué)上可接受的 鹽。給定化合物的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"是指運(yùn)樣的鹽，其保留給定化合物的生物有效 性和性質(zhì)，并且在生物學(xué)上或在其它方面不是不期望的。
[0191] 堿加成鹽可W由無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿來(lái)制備。衍生自無(wú)機(jī)堿的鹽包括(僅例如)鋼、鐘、 裡、錠、巧和儀鹽。衍生自有機(jī)堿的鹽包括但不限于伯胺、仲胺W及叔胺的鹽，如烷基胺、二 烷基胺、Ξ烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、Ξ(取代的烷基)胺、締基胺、二締基 胺、Ξ締基胺、取代的締基胺、二（取代的締基）胺、Ξ(取代的締基）胺、環(huán)烷基胺、二（環(huán)燒 基)胺、Ξ(環(huán)烷基)胺、取代的環(huán)烷基胺、二取代的環(huán)烷基胺、Ξ取代的環(huán)烷基胺、環(huán)締基胺、 二(環(huán)締基)胺、Ξ(環(huán)締基)胺、取代的環(huán)締基胺、二取代的環(huán)締基胺、Ξ取代的環(huán)締基胺、芳 基胺、二芳基胺、Ξ芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、Ξ雜芳基胺、雜環(huán)基胺、二雜環(huán)基胺、Ξ 雜環(huán)基胺，混合的二胺和Ξ胺，其胺上取代基的至少兩個(gè)不同且選自烷基、取代的烷基、締 基、取代的締基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)締基、取代的環(huán)締基、芳基、雜芳基、雜環(huán)等。還包 括其中兩個(gè)或Ξ個(gè)取代基與氨基氮一起形成雜環(huán)或雜芳基的胺。胺為通式結(jié)構(gòu)N(rW)(R3i) (R32)，其中單取代的胺的氮上立個(gè)取代基(RW、R3哺R32)中的2個(gè)為氨，二取代的胺的氮上立 個(gè)取代基(RW、R3哺R32)中的1個(gè)為氨，而立取代的胺的氮上立個(gè)取代基(RW、R 3哺R32)中都 不為氨。RW、R3哺R32選自多種取代基，如氨、任選取代的烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)締 基、雜環(huán)基等。上述胺是指W下化合物，其中氮上1、2或3個(gè)取代基如名稱(chēng)中所列。例如，術(shù)語(yǔ) "環(huán)締基胺"是指環(huán)締基-N出，其中"環(huán)締基"如本文所定義。術(shù)語(yǔ)"二雜芳基胺"是指NH(雜芳 基)2,其中"雜芳基"如本文所定義，等等。合適的胺的具體實(shí)例包括，僅例如，異丙基胺、Ξ 甲胺、二乙胺、Ξ(異丙基）胺、Ξ(正丙基）胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨下Ξ醇、賴(lài)氨 酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、 可可堿、嚷嶺、贓嗦、贓晚、嗎嘟、N-乙基贓晚，等。
[0192] 酸加成鹽可W由無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸來(lái)制備。從其可W衍生鹽的無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氨 漠酸、硫酸、硝酸、憐酸等。從其可W衍生鹽的有機(jī)酸包括醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酬酸、草酸、 蘋(píng)果酸、丙二酸、下二酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、巧樣酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲橫酸、 乙橫酸、對(duì)甲苯橫酸、水楊酸等。
[0193] 術(shù)語(yǔ)"反應(yīng)條件"旨在表示化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行的物理和/或環(huán)境條件。反應(yīng)條件的實(shí)例 包括，但不限于，W下的一個(gè)或多個(gè):反應(yīng)溫度、溶劑、pH、壓力、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)物的摩爾比、 堿或酸的存在或催化劑、福射等。可W在特定化學(xué)反應(yīng)之后命名反應(yīng)條件(其中使用了該條 件），如，偶聯(lián)條件、氨化條件、酷化條件、還原條件等。大部分反應(yīng)的反應(yīng)條件通常是本領(lǐng)域 技術(shù)人員已知的或可W從文獻(xiàn)容易地獲得?？蒞在全文中，并且特別地，在W下的實(shí)施例 中，找到足W用于進(jìn)行本文中提供的化學(xué)轉(zhuǎn)化的示例性反應(yīng)條件。除了特定反應(yīng)中所列的 那些W外，還考慮了反應(yīng)條件可W包括試劑。
[0194] 術(shù)語(yǔ)"還原劑"是指將氨添加至分子上的試劑。示例性還原劑包括氨氣化2)和氨化 物試劑，如氨棚化物、氨化侶裡、二異下基氨化侶(DIBAL-H)和超級(jí)氨化物。
[01%]術(shù)語(yǔ)"氮保護(hù)基團(tuán)"是指添加至胺官能團(tuán)并且之后從胺官能團(tuán)去除的化學(xué)部分，W 在隨后的化學(xué)反應(yīng)中獲得化學(xué)選擇性。術(shù)語(yǔ)"脫保護(hù)"是指去除氮保護(hù)基團(tuán)。合適的氮保護(hù) 基團(tuán)包括節(jié)氧幾基(通過(guò)氨解作用去除）、對(duì)甲氧基芐基幾基(Moz或MeOZ)(通過(guò)氨解作用去 除）、叔-下氧基幾基(Boc)(通過(guò)濃強(qiáng)酸去除，如HC1或Ξ氣乙酸，或通過(guò)加熱去除）、9-巧基 甲氧基幾基(FM0C)(通過(guò)堿去除，如贓晚）、乙酷基(Ac)(通過(guò)用堿處理去除）、苯甲酯基(Bz) (通過(guò)用堿處理去除，最常見(jiàn)是用含水或氣態(tài)氨或甲胺）、芐基(Bn)(通過(guò)氨解作用去除）、氨 基甲酸醋基(通過(guò)酸和弱加熱去除），對(duì)甲氧基芐基(PMB)(通過(guò)氨解作用去除），3,4-二甲氧 基芐基(DMPM)(通過(guò)氨解作用去除）、對(duì)甲氧基苯基(PMP)(通過(guò)硝酸姉(IV)錠去除）、班巧酷 亞胺（即，環(huán)狀酷亞胺）（通過(guò)用堿處理去除）、甲苯橫酷基(Ts)(通過(guò)濃酸和強(qiáng)還原劑去除） 和其他橫胺類(lèi)(Nosyl和化s)(通過(guò)艦化衫、Ξ下基氨化錫等去除）。
[0196]術(shù)語(yǔ)"班巧酷亞胺"是指環(huán)狀酷亞胺，并且可W是單環(huán)、雙環(huán)（例如，鄰苯二甲酯亞 胺)或多環(huán)，并且可W進(jìn)一步被任選取代。非限制性實(shí)例包括N-鄰苯二甲酯亞胺、N-二氯鄰 苯二甲酯亞胺、N-四氯鄰苯二甲酯亞胺、N-4-硝基鄰苯二甲酯亞胺、N-二硫代班巧酷亞胺、 N-2，3-二苯基馬來(lái)酷亞胺和N-2，3-二甲基馬來(lái)酷亞胺。
[0197]術(shù)語(yǔ)"催化劑"是指與其他可能的情況相比，能夠使化學(xué)反應(yīng)在通常較快的速率下 或在不同條件下(如，在較低溫度下)進(jìn)行的化學(xué)物質(zhì)。
[019引此外，本文中所用的縮寫(xiě)具有如下的各自含義：
[0199]
[0200]
[0201]
[0202] 2.方法
[0203] 如W上概括描述的，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備通式I的化合物的方 法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備式(I)的化合物或其鹽的方法：
[0204]
[0205] 包括在足W提供式(I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（III)的化合物或其鹽 環(huán)化：
[0206]
[0207]其中；
[020引 ri為氨或面素；
[0209] R2為氨或任選被芳基取代的烷基；
[0210] R3為氨或氮保護(hù)基;且
[0211] R4為氨，或R3和R4連同它們連接的氮一起形成N-二苯基亞甲基胺或班巧酷亞胺。
[0212] 在一個(gè)實(shí)施方案中，式(III)的化合物為肥1鹽。在另一實(shí)施方案中，Ri為漠。
[0213] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述反應(yīng)條件包括將式（III)的化合物脫保護(hù)W提供式（II) 的化合物：
[0214]
[0215] 在某些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)條件包括選自W下的堿:氨化鋼、甲胺、Ni，Ni-二甲基 丙烷-1，3-二胺、^乙胺、二異丙基乙胺、化晚、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]^-7-締、四氨巧 喃、2-甲基四氨巧喃、六甲基二娃基氨基鋼和甲醇鋼(C曲0化）。在一些實(shí)施方案中，所述反 應(yīng)條件包括甲苯、苯或二甲苯，和溫度為約60°C至約150°C，約95°C至約150°C，約125°C至約 130°C 或約 75°C 至約 85°C。
[0216] 在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了制備式(II)的化合物或其鹽的方法：
[0217]
[0218] 包括在足W提供式（II)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（III)的化合物或其 鹽脫保護(hù)：
[0219]
[0220] 其中；
[0221] R1為氨或面素；
[0222] R2為氨或任選被芳基取代的烷基；
[0。引R3為氮保護(hù)基;且
[0224] R4為氨，或R3和R4連同它們連接的氮一起形成N-二苯基亞甲基胺或班巧酷亞胺。
[0225] 在一個(gè)實(shí)施方案中，Ri為漠。在某些實(shí)施方案中，R3和R4連同它們連接的氮一起形 成班巧酷亞胺。
[0226] 在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了制備式(I)的化合物或其鹽的方法：
[0227]
[022引包括；
[0229] a)在足W提供式（II)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（III)的化合物或其鹽 脫保護(hù)：
[0233] b)在足W提供式（I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（II)的化合物或其鹽環(huán) 化，其中：
[0234] R1為氨或面素；
[0235] R2為氨或任選被芳基取代的烷基；
[0236] R3為氮保護(hù)基;且
[0237] R4為氨，或R3和R4連同它們連接的氮一起形成N-二苯基亞甲基胺或班巧酷亞胺。
[0238] 在一個(gè)實(shí)施方案中，R3為酷基、締丙基、-C(0)0-烷基或芐基;且R4為氨。在另一實(shí)施 方案中，R3為-C(〇)〇-烷基;且R4為氨。在另一實(shí)施方案中，R3為酷基;且R 4為氨。
[0239] 在某些實(shí)施方案中，所述脫保護(hù)步驟包括選自HC1、曲P〇4、此S〇4、S氣乙酸和甲苯 橫酸的酸，和選自W下的溶劑：甲醇、乙醇、異丙醇、甲基叔下基酸、四氨巧喃和乙酸。
[0240] 在一個(gè)實(shí)施方案中，Ri為漠。在某些實(shí)施方案中，R3和R4連同它們連接的氮一起形 成班巧酷亞胺。
[0241] 在某些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)條件包括甲胺、Ni，Ni-二甲基丙烷-1,3-二胺、徑胺、 乙二胺、阱或阱衍生物。在一些實(shí)施方案中，步驟a)和b)的反應(yīng)條件包括乙醇、甲醇、異丙 醇、二甲基甲酯胺或乙臘，和溫度為約20°C至約100°C。
[0242] 在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了制備式(III)的化合物或其鹽的方法：
[0243]
[0244] 包括在堿的存在下，在足W提供式（III)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(IV) 的化合物或其鹽與式(V)的化合物或其鹽偶聯(lián)：
[0245]
[0246] 其中；
[0247] R1為氨或面素；
[0248] R2為氨或任選被芳基取代的烷基；
[0249] R3為氮保護(hù)基；
[0250] R4為氨，或R3和R4連同它們連接的氮一起形成N-二苯基亞甲基胺或班巧酷亞胺；
[0巧 1] Y 為面素、-0C(0)0R5 或-0S(0)2R5;且
[0252] R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳 基任選被1至3個(gè)Ci-4烷基取代。
[025；3]在一個(gè)實(shí)施方案中，R3為酷基、締丙基、-C(0)0-烷基或芐基;且R 4為氨。在另一實(shí)施 方案中，R3為-"〇)〇-烷基;且R4為氨。在另一實(shí)施方案中，R3為酷基;且R 4為氨。在另一實(shí)施 方案中，R3和R4連同它們連接的氮一起形成班巧酷亞胺。
[0254] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿為有機(jī)堿、堿金屬堿、六甲基二娃烷基胺堿、碳酸鹽堿 或醇鹽堿。在某些實(shí)施方案中，所述堿為Ξ乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十 一-7-締、4-二甲基氨基化晚、氨化鋼、六甲基二娃基氨基鋼、六甲基二娃基氨基鐘、六甲基 二娃基氨基裡、CS2C〇3、化2〇)3或叔下醇鐘。在一些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)條件包括二甲基亞 諷、二甲基甲酯胺、二甲基乙酷胺、四氨巧喃或N-甲基-2-化咯燒酬，和溫度為約30至約70°C 或約50至約55°C。
[0255] 在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了制備式(I)的化合物或其鹽的方法：
[ο 巧 6]
[0257]包括在足W提供式（I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(VI)的化合物或其鹽 與堿接觸：
[0巧引
[0巧9] 其中；
[0260] R1為氨或面素；
[0%1] X為面素或-S(0)2R5;且
[0262] R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳 基任選被1至3個(gè)Ci-4烷基取代。
[0263] 在某些實(shí)施方案中，所述堿為氨化鋼或六甲基二娃基氨基鋼。在一些實(shí)施方案中， 所述反應(yīng)條件還包括N，N-二甲基乙酷胺、二甲基甲酯胺、N-甲基-2-化咯燒酬或二甲基亞 諷，和溫度為約-1 〇°C至約40°C或約20°C至約25 °C。
[0264] 在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了制備式(VI)的化合物或其鹽的方法：
[02 化]
[0266]包括在足W提供式(VI)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(VII)的化合物或其 鹽與1,2-二漠乙燒接觸：
[0%7]
[0%引 其中；
[0269] R1為氨或面素；
[0270] X 為面素或-S(0)2R5;且
[0271] R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳 基任選被1至3個(gè)Ci-4烷基取代。
[0272] 在某些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)條件包括堿。合適的堿包括，例如，K2〇)3、Na2C〇3、 CS2〇)3、Ξ乙胺、氨化鋼或六甲基二娃基氨基鋼。
[0273] 在某些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)條件還包括N，N-二甲基乙酷胺、二甲基甲酯胺、N-甲 基-2-化咯燒酬、四氨巧喃、甲基叔下基酸或二甲基亞諷，和溫度為約20°C至約60°C或約20 。(:至約 25°C。
[0274] 在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了制備式(I)的化合物或其鹽的方法：
[0275]
[0276] 包括在足W提供式(II)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(VIII)的化合物或其 鹽與還原劑接觸：
[0277]
[0278] 且將式(II)的化合物或其鹽環(huán)化W提供式(I)的化合物或其鹽，其中：
[0279] R1為氨或面素;且
[0280] R2為氨或任選被芳基取代的烷基。
[0281] 在某些實(shí)施方案中，所述還原劑為阮內(nèi)儀和此、B曲-四氨巧喃、B出-二甲基硫酸、 NaBH4/CoCb、5-乙基-2-甲基-化晚棚燒復(fù)合物、Ξ叔下氧基氨化侶裡、二(2-甲氧基乙氧基） 氨化侶鋼、棚燒-N，N-二乙基苯胺復(fù)合物、二異下基氨化侶或9-棚雜雙環(huán)[3.3.1 ]壬燒。在一 些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)條件還包括甲醇、乙醇、異丙醇、四氨巧喃或2-甲基四氨巧喃，和溫 度為約2(TC至約5(TC或約2(TC至約25Γ。在一些實(shí)施方案中，所述方法在壓力下進(jìn)行。
[0282] 在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了制備式(II)的化合物或其鹽的方法：
[0283]
[0284] 包括在足W提供式(II)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(VIII)的化合物或其 鹽與還原劑接觸：
[0285]
[0286] 其中；
[0287] R1為氨或面素;且
[0288] R2為氨或任選被芳基取代的烷基。
[0289] 在某些實(shí)施方案中，所述還原劑為氨氣。在某些實(shí)施方案中，該還原劑包括任選的 催化劑。該催化劑可為任何合適的催化劑，如鈕/碳、銷(xiāo)/碳或錠/碳。該反應(yīng)還可包括HCl、 此S〇4、皿r或曲P〇4。在一些實(shí)施方案中，所述還原劑為棚燒-四氨巧喃、棚燒-二甲基硫酸或 棚氨化鋼。反應(yīng)條件可進(jìn)一步包括甲醇、乙醇或異丙醇。
[0290] 在一個(gè)實(shí)施方案中，式(VIII)的化合物或其鹽通過(guò)W下制備：
[0291]
[0292] 在足W提供式(VIII)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（IV)的化合物與其中X 為面素的式XC出CN化合物接觸，，
[0293]
[0294] 其中；
[0295] Ri為氨或面素;且
[0296] R2為氨或任選被芳基取代的烷基。
[0297] 在某些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)條件包括堿。在一些實(shí)施方案中，所述堿為K2C03、 化2〇)3、CS2C〇3、Ξ乙胺、氨化鋼或六甲基二娃基氨基鋼。在某些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)條件 還包括二甲基乙酷胺、二甲基甲酯胺、N-甲基-2-化咯燒酬、二甲基亞諷、四氨巧喃或甲基叔 下基酸，和溫度為約20°C至約50°C或約20°C至約25°C。
[0298] 在一個(gè)實(shí)施方案中，Ri為漠。在另一實(shí)施方案中，X為C1。
[0299] 在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了制備式(I)的化合物或其鹽的方法：
[0300]
[0301] 包括在足W提供式（I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（IX)的化合物或其鹽 與酸接觸：
[0302]
[0303] 其中；
[0304] r1為氨或面素；
[0305] R6 為氨或-S(0)2R5;且
[0306] R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳 基任選被1至3個(gè)Ci-4烷基取代。
[0307] 在某些實(shí)施方案中，所述酸為Ξ氯化棚、Ξ氣化棚、Ξ漠化棚或多聚憐酸。在一些 實(shí)施方案中，所述反應(yīng)條件還包括二氯甲燒或甲苯，和溫度為約20°C至約100°C或約20°C至 約 25°C。
[0308] 在一個(gè)實(shí)施方案中，Ri為漠。在一個(gè)實(shí)施方案中，R6為氨。在另一實(shí)施方案中，護(hù)為- S(0)2R己。
[0309] 在某些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)條件包括堿，如化晚、Ξ乙胺或乙酸鋼。在一些實(shí)施 方案中，所述反應(yīng)條件還包括甲醇或乙醇，和溫度為約20°C至約80°C，或約75°C。
[0310] 在一個(gè)實(shí)施方案中，式(IX)的化合物或其鹽通過(guò)W下制備：
[0311]
[0312] 在足W提供式（IX)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(X)的化合物或其鹽與徑 胺或徑胺鹽酸鹽接觸，任選隨后與其中X為面素的式X-S(0)2R5的試劑接觸：
[0313]
[0314] 其中；
[0315] R1為氨或面素；
[0316] r6 為氨或-S(0)2R5;且
[0317] R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳 基任選被1至3個(gè)Ci-4烷基取代。
[0318] 在一個(gè)實(shí)施方案中，Ri為漠。在一個(gè)實(shí)施方案中，R6為氨。在另一實(shí)施方案中，護(hù)為- S(0)2R己。
[0319] 在某些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)條件包括堿，如化晚、二異丙基乙胺或Ξ乙胺，例如。 在一些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)條件還包括甲醇或乙醇，和溫度為約-20°C至約20°C或約0至 約 5〇C。
[0320] 在某些實(shí)施方案中，式X-S(0)2R5的試劑為甲橫酷氯或甲苯橫酷氯。
[0321] 在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了制備式(I)的化合物或其鹽的方法：
[0322]
[0323] 包括在足W提供式（I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(XI)的化合物或其鹽 與氧化劑接觸：
[0324]
[0325] 其中；
[cmw ri為氨或面素;且
[0327] R2為氨或任選被芳基取代的烷基。
[03%]在一些實(shí)施方案中，所述氧化劑為二氧化儘、N-漠代班巧酷亞胺、過(guò)氧化氨、亞氯 酸鋼、二氨二氯基釀或TEMPO。在某些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)條件還包括DCM、甲基叔下基酸 或四氨巧喃。
[0329] 在一個(gè)實(shí)施方案中，式(XI)的化合物或其鹽通過(guò)W下制備：
[0330]
[0331] 在足W形成式(XI)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(VIII)的化合物或其鹽與 還原劑接觸：
[0332]
[0333] 其中；
[0334] R1為氨或面素;且
[0335] R2為氨或任選被芳基取代的烷基。
[0336] 在某些實(shí)施方案中，所述還原劑為BH3-二甲基硫酸、BH3-四氨巧喃、NaBH4或 化CNBH4?？墒褂萌魏魏线m的溶劑，如四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃或甲基叔下基酸，且溫度為 約20至約80°C。
[0337] 在另一實(shí)施方案中，提供了制備式(ΙΑ)的化合物或其鹽的方法：
[033引
[0339] 包括在足W提供式(ΙΑ)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(ΙΒ)的化合物或其鹽 與化2接觸：
[0340]
[0341] 在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了制備式(ΧΙΙΑ)的化合物或其鹽的方法：
[0；342]
[0；343]包括W下步驟：
[0344] a)在足W提供式（1C)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（I)的化合物或其鹽與
:的化合物或其棚酸醋接觸：
[0348] b)在足W提供式(XIIA)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(1C)的化合物或其鹽 與其中X為面素的J
]化合物接觸，
[0349] 其中；
[0350] R1為氨或面素;且
[0351 ] R2為氨或任選被芳基取代的烷基。
[0352] 在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物或其鹽由本文所述的任一方法提供。
[0353] 在一個(gè)具體實(shí)施方案中，提供了制備式(XIIA)的化合物或其鹽的方法：
[0354]
[0巧5]包括W下步驟：
[0356] a)在堿的存在下，在足W提供式（IIIA)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(VA) 的化合物或其鹽與式(IVA)的化合物或其鹽接觸；
[0357]
[0358] b)在足W提供式(IA)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（IIIA)的化合物或其鹽 脫保護(hù)和環(huán)化；
[0359]
[0360] c)在足W提供式（IC)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（ΙΑ)的化合物或其鹽， 與iS
;的化合物或其棚酸醋接觸;且
[0361]
[0362] d)在足W提供式(XIIA)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(1C)的化合物或其鹽 與其中X為面素的
9化合物接觸，。
[0363] 在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了制備式(XII)的化合物或其鹽的方法：
[0364]
[03化]包括W下步驟：
[0366] a)在足W提供式(I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(III)的化合物或其鹽環(huán) 化：
[0367]
[0368] b)在足W提供式(XII)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(I)的化合物或其鹽與 其中X為面素或-S (0) 2R5的式X-R7的化合物接觸，其中：
[0369] R1為氨或面素；
[0370] R2為氨或任選被芳基取代的烷基；
[0371] R3為氨或氮保護(hù)基；
[0372] R4為氨，或R3和R4連同它們連接的氮一起形成N-二苯基亞甲基胺或班巧酷亞胺；
[0373] R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳 基任選被1至3個(gè)Ci-4烷基取代；
[0374] 護(hù)為-Ci_6亞烷基-R8、-kR8、A-Ci-6亞烷基-R8、-Cl-6亞烷基-kR 8或-Cl-6亞烷基 A- Cl-6亞烷基-R8;
[03 巧]L 為-0-、-5-、-(：(0)-、-畑5(0)2-、-5(0)2畑-、-(：(0)畑-或-畑(：(0)-，條件是當(dāng)護(hù)為- 心尺8或寸-〔1-6亞烷基-R8時(shí)，貝！JL不是-〇-、-S-、-N服(0)2-或-N肥(0)-;
[0376] R8為環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選 被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自w下的取代基取代:Cl-6烷基、C2-4烘基、面素、-N02、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán) 基、雜芳基、-N(r2°)(r22)、-N(r2°)-S(0)2-R2°、-N(r2°)-C(0)-r22、-C(0)-r2°、-C(0)-〇r2°、-C (o)-n(rw)(r22)、-cn、氧代和-0-rw;其中所述Ci-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基任選 進(jìn)一步被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自W下的取代基取代：面素、-N02、Ci-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán) 基、雜芳基、-則1?20)妒2)、-(：(〇)-1?20、-(：(〇)-〇1?20、-(：(〇)-則1?20)(1?22)、-〔財(cái)口-〇-1?20;且其中所 述Ci-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基任選進(jìn)一步被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自W下的取代基 取代：面素、芳基、-N02、-C的、-N(r2°) (r22)、-C(0)-r2°、-C(0)-〇r2°、-C(0)-N(r2°) (r22)、-CN、- S(0)2-R2〇和-0-R2°;
[0377] RW為氨、面素、芳基、環(huán)烷基、環(huán)締基、雜環(huán)基或雜芳基，其中各芳基、環(huán)烷基、環(huán)締 基、雜環(huán)基或雜芳基任選被1至3個(gè)Rii取代；
[037引各r1i獨(dú)立地為面素、徑基、-N02、-CN、-CF3、-0CF3、-Si (C出)3、Ci-4烷基、Ci-3烷氧基、 C2-4締基、C2-4烘基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、酷基、簇基、簇基醋、酷基氨基、氨基、取 代的氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；
[0379] 當(dāng)rW和R22連接至共同的氮原子時(shí)，R2呀日R22可連接W形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后 任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自W下的取代基取代:徑基、面素、Ci-4烷基、芳烷基、芳基氧基、芳燒 基氧基、酷基氨基、-N02、-S (0) 2R26、-CN、Ci-3烷氧基、-C的、-0C的、芳基、雜芳基和環(huán)烷基;且
[0380] 各R26獨(dú)立地選自氨、Ci-4烷基、芳基和環(huán)烷基；其中所述Ci-4烷基、芳基和環(huán)烷基可 進(jìn)一步被1至3個(gè)獨(dú)立選自W下的取代基取代:徑基、面素、Ci-4烷氧基、-C的和-0C的。
[0381] 在一個(gè)實(shí)施方案中，Ri為漠。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2為甲基。在一些實(shí)施方案中，Rii 為芳基，其任選被-C的或-0C的取代。
[0382] 3.化合物
[0383] 在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了可用于本發(fā)明方法中的中間體化合物。因此，例 如，一種實(shí)施方案為下式的化合物：
[0384]
或其鹽。在某些實(shí)施方案中，該化合物為肥1鹽。
[0385] 在另一實(shí)施方案中，提供了下式的化合物：
[0386] 或其鹽。 ，
[0387] 在另一實(shí)施方案中，提供了下式的化合物：
[038引
或其鹽。
[0389]在另一實(shí)施方案中，提供了下式的化合物：
[0390]
或其鹽。 實(shí)施例
[0391] 本發(fā)明的化合物可W使用本文中公開(kāi)的方法、因本文公開(kāi)而顯而易見(jiàn)的其常規(guī)修 改W及本領(lǐng)域中公知的方法來(lái)制備。除了本文中的教導(dǎo)之外，可W使用常規(guī)和公知的合成 方法。本文中所述的化合物的合成，可W如在W下實(shí)施例中所描述的那樣來(lái)完成。如果可 行，試劑可W通過(guò)商業(yè)途徑購(gòu)買(mǎi)，例如購(gòu)自Sigma Aldrich或其他的化學(xué)品供應(yīng)商。除非另 外指出，用于W下反應(yīng)的起始材料可獲自商業(yè)來(lái)源。
[0392] 實(shí)施例1:制備化合物(IA)的方法
[0394] 活化2-(2-徑基乙基)異二氨日引噪-1,3-二酬W形成VA
[0395]
[0396] 在低于約25°C向可商購(gòu)的2-(2-?基乙基）異二氨嗎I噪-1,3-二酬（8.8g，1.00當(dāng) 量)和Ξ乙胺(5.8g，1.25當(dāng)量)在二氯甲燒(69mL)中的混合物中滴加苯橫酷氯(9.3g，1.05 當(dāng)量）。將混合物在室溫?cái)埌柚钡椒磻?yīng)完成，如通過(guò)HPLC所測(cè)定。反應(yīng)混合物用碳酸氨鋼水 溶液洗涂。有機(jī)溶液在減壓下濃縮且通過(guò)將己燒(83mL)添加至殘余物而將產(chǎn)物沉淀。VA通 過(guò)過(guò)濾分離（15.1g，99%產(chǎn)率）。4 NMR(400MHz，DMS0-d6):S7.77-7.82(m，4H)，7.71(d，J = 8.0,2H)，7.52(t J = 8.0,1H) ,7.41(tJ = 8.0,2H)，4.29(tJ = 4.0,2H)，3.81 (tj = 4.0， 2H)。
[0397] 然而，也可W使用代替W上公開(kāi)那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，代替苯橫酷 氯，可W使用其他芳香族橫酸醋基團(tuán)、面素或碳酸醋。此外，可W用另一種胺保護(hù)基團(tuán)來(lái)保 護(hù)氮，如氨基甲酸叔下醋(N-Boc)、芐基、締丙基，或作為亞胺，如N-二苯基亞甲基胺。此外， 可W使用多種有機(jī)堿(例如，iPnNet、D腳、DMAP)、堿金屬堿(例如，化H)或六甲基二娃烷基 胺堿(例如，化HMDS、KHMDS、LiHMDS)。還可W使用替代溶劑(如其他有機(jī)溶劑，如，甲苯、THF) 或極性非質(zhì)子溶劑(例如，DMF、DMA)，并且可W使用約0至約40°C的溫度范圍。
[0398] ￥4和1￥4偶聯(lián)為111八
[0399]
[0400] 將IVA(9g，1.0當(dāng)量)和￥4(14.8邑，1.15當(dāng)量)在0150巧41^)中的混合物中加入1(2(：〇3 (10.7g，2.0當(dāng)量）。將混合物加熱至50至55°C且通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè)直到反應(yīng)完成。將混合物冷卻 至約30°C且用E：t0Ac(108mL)稀釋并進(jìn)一步冷卻至20°C。通過(guò)緩慢加入濃HC1(13.5g，C〇2放 出且高度放熱）將pH調(diào)節(jié)至pH 5-6，保持內(nèi)部溫度低于約30°C。有機(jī)溶液用水(45mL)洗涂。 最終有機(jī)溶液在減壓下濃縮W最小化體積。加入己燒(108mL)且攬拌所得漿液。過(guò)濾漿液且 在約50°C真空干燥W得到 14.9g IIIA(95%產(chǎn)率）</H NMR(400MHz，DMS0-d6):S7.81-7.88 (m，4H)，7.62-7.65(m，2H)，7.12-7.14(m，lH)，4.28(t，J = 8.0,2H)，3.95(t，J = 4.0,2H)， 3.56(s，3H)。
[0401] 然而，也可W使用代替W上公開(kāi)那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用多種 堿，如有機(jī)堿(例如，iPn肥t，DBU，DMAP)，堿金屬堿（例如，NaH)，六甲基二娃烷基胺堿（例 如，Na，K，LiHMDS)，碳酸鹽堿(例如，Cs2C〇3,化2C〇3)，或醇鹽(例如，叔下醇鐘）。也可使用替 代極性非質(zhì)子溶劑，如DMF、DMA或NMP，可使用約30至約75 °C范圍的溫度。
[0402] 脫保護(hù)IIIA的鄰苯二甲酯胺為IIA且環(huán)化為IA
[0403]
[0404] 將在EtOH(69mL)中的IIIA( 13.7g，1.00當(dāng)量）中加入40%MeN出水溶液（8.8mL， 3.00當(dāng)量）?；旌衔镌诃h(huán)境溫度攬拌直到大多數(shù)固體溶解，然后加熱至回流（約85°C)并老 化，直到通過(guò)HPLC分析確定反應(yīng)完成。將混合物濃縮W最小化體積。添加二氯甲燒(96mL)和 化細(xì)水洛液（5wt% ,53mL)且攬拌混合物。分罔兩相混合物。向有機(jī)層加入水(37mL)且用濃 肥1將pH調(diào)節(jié)至抑2-3。有機(jī)層用水(37mL)洗涂?jī)纱吻矣没?S化干燥。過(guò)濾混合物且溶液在 減壓下濃縮W最小化體積。添加己燒(66mL)且漿液在約25°C攬拌約2小時(shí)。過(guò)濾漿液且固體 用己燒（lOmL)洗涂。固體真空干燥W得到6.7g IA，其為固體（82%產(chǎn)率KIA的iH應(yīng)R: (400MHz，DMS0-d6):S8.46(s，lH)，7.87(d，J = 4.0，lH)，7.57(dd，J = 2.0,8.0，lH)，6.95(d， J = 8.0，lH)，4.29(t，J = 4.0,2H)，3.33(dd，J = 4.0,8.0,2H)。
[0405] 中間體1:
[0406]
[0407] iHMffi(400MHz，DMS0)S8.：M(brt，J = 5.0Hz，lH)，8.20(brd，J = 4.3Hz，lH)， 7.80(d，J = 2.5Hz，lH)，7.70(dd，J = 8.9,2.細(xì)z，lH)，7.49(s，4H)，7.20(d，J = 8.9Hz，lH)， 4.19(br t，J = 5.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.62(br d，J = 5.3Hz，2H)，2.71(d，J = 4.甜z，3H) .口C NMR(lOOMHz，DMS0)S168.98，168.94，165.37，157.23，136.67，136.54，136. ：M，133.32， 129.85,129.70,128.12,128.01,122.94,117.00,112.12,67.92,52.60,38.96,26.53。
[040引 中間體2:
[0409]
[0410] 1h 醒R(400MHz，dmso)δl3.5-12.5(br，lH)，8.40(t，J = 5.細(xì)z，lH)，7.78(dd，復(fù) 雜，2H)，7.71(dd，J = 8.9,2.6Hz，lH)，7.57(td，J = 7.5，1.3Hz，lH)，7.51(td，J = 7.6， 1.3Hz，lH)，7.45-7.37(m，lH)，7.20(t，J = 8.8Hz，lH)，4.17(t，J = 6.1Hz，2H)，3.77(s，3H)， 3.57(q，J = 5.9Hz，2H)。1化 NMR(101MHz，dmso)Sl68.92,167.81,164.91,156.65,138.:34, 135.85,132.79,131.22,130.55,129.24,127.54,122.58,116.50,111.65,67.16,52.17， 38.36。
[0411] 然而，也可W使用代替W上公開(kāi)那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用其它 MeN出衍生物如Me2N(C此)3N此，或多種其它試劑，如阱或阱衍生物、徑胺或乙二胺。也可使用 其它水可混溶的有機(jī)溶劑(例如，甲醇、異丙醇、DMF、乙臘、2-甲基四氨巧喃或iPrOAc等），且 溫度范圍可為約60至約100°C。
[0412] 實(shí)施例2:制備IA的替代方法
[0416]向苯橫酸2-(叔下氧基幾基氨基）乙基醋（1.0當(dāng)量)在DMF (5.4體積）中的溶液中加 入IVA(0.9當(dāng)量）和碳酸鐘（2.0當(dāng)量）。將混合物加熱至約35°C保持約24小時(shí)且反應(yīng)通過(guò) HPLC監(jiān)測(cè)直到其完成。一旦反應(yīng)完成，將混合物冷卻至環(huán)境溫度且加入甲苯(3體積）。將混 合物冷卻至約20°C且加入水（10.8體積）。分離兩相混合物且有機(jī)溶液用水（1.2體積）、然后 鹽水(0.5體積)洗涂?jī)纱?。在約50°C將有機(jī)溶液濃縮W最小化體積。在環(huán)境溫度向IIIB (1.0 當(dāng)量)在甲醇（1.6體積）中的溶液加入HC1在甲醇中的溶液(7.1 -7.5wt %溶液，3當(dāng)量）。將反 應(yīng)老化直到反應(yīng)完成。在約45°C將反應(yīng)混合物濃縮直到形成稠的漿液。加入MTBE(4.7體積） 且漿液攬拌2小時(shí)。過(guò)濾漿液且濾餅用MT肥（1體積）洗涂。產(chǎn)物在約35°C真空干燥W得到 ΠΑ，其為HC1 鹽（典型純度為〉99%AN)</H 匪R(400MHz，dmso)S8.25(s，3H)，7.81(d，J = 2.6Hz，lH)，7.74(dd，J = 8.9,2.細(xì)z，lH)，7.22(d，J = 8.9Hz，lH)，4.28(t，J = 5.3Hz，2H)， 3.82(s，3H)，3.19(s，2H)〇UCNMR(101MHz，dmso)Sl64.69，156.17，136.07，132.94，122.75， 117.34，112.45,66.07,52.：34,38.11。
[0417] 然而，也可W使用代替W上公開(kāi)那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，對(duì)于0-烷基 化，可使用其它碳酸鹽堿(即Na2C〇3，Cs2〇)3)或有機(jī)堿(即Et3N)或金屬堿（即NaH，六甲基二娃 基氨基鋼）。也可使用替代溶劑，如DMS0，NMP，DMA或THF，且可使用約20至約50°C的溫度。此 夕h對(duì)于脫保護(hù)，可使用其它強(qiáng)布朗斯特酸，如出P化、此S化、Ξ氣乙酸或甲苯橫酸。也可使用 替代溶劑，如其它醇溶劑(例如，乙醇或異丙醇)或有機(jī)溶劑(例如，MTBE、THF或乙酸）。
[0418] 環(huán)化 ΠΑ 為 IA
[0419]
[0420] 在環(huán)境溫度將IIA(l.〇當(dāng)量）、二甲苯(5體積)和Ξ乙胺(2.0當(dāng)量)混合且加熱至約 130°C。反應(yīng)過(guò)程通過(guò)冊(cè)LC監(jiān)測(cè)。一旦反應(yīng)完成，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫且加入二氯甲燒 (10體積)和水(2體積）。通過(guò)添加肥1水溶液(6M，~0.1S)將混合物的抑調(diào)節(jié)至pH 2。分離兩 相混合物且水層用二氯甲燒（1體積)萃取。合并的有機(jī)溶液用水(2體積)和鹽水(2體積)洗 涂。有機(jī)溶液用炭(0.1S)處理且過(guò)濾漿液。濾餅用二氯甲燒（1.5體積)洗涂且濃縮濾液直到 蒸饋停止。加入己燒(6.6體積)且將所得漿液老化，過(guò)濾，且在真空烘箱在約40°C干燥W得 到IA，其為固體。
[0421] 然而，也可W使用代替W上公開(kāi)那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，其它鹽可形成 且用于隨后的步驟，如硫酸鹽、憐酸鹽、Ξ氣乙酸鹽或甲苯橫酸鹽?？墒褂闷渌鼔A，如其它有 機(jī)堿(例如，iPn肥t或DBU)或金屬堿(例如，化Η或六甲基二娃基氨基鋼）。而且，可使用其它 其它高沸點(diǎn)溶劑(例如，甲苯或苯），和約95至約150°C的溫度。
[0422] 實(shí)施例3:替代路線2
[0426]混合5-漠水楊酷胺（1. Og;4.6mmole)和DMA( 10ml)，然后添加 K2CO3(1.9g，3當(dāng)量)和 1，2-二漠乙燒(0.8ml，2當(dāng)量）。攬拌反應(yīng)混合物且通過(guò)LCMS檢測(cè)反應(yīng)完成。通過(guò)過(guò)濾去除固 體，然后用iPrOAc (20ml)清洗。濾液用水(20ml)、1M肥1水溶液（10ml)然后是鹽水（10ml)洗 涂，且有機(jī)層在真空濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠色譜法純化W得到VIA(522mg)，其為固體。 1h NMR(300MHz，CDCl3):S = 3.75(t，J = 5.3,2H)，4.42(t，J = 5.3,2H)，6.65(brs，lH)，6.80 (d，J = 9.4，lH)，7.52(dd，J = 9.4 2.3，lH)，7.73(brs，lHWP8.30(d，J = 2.3，lH);UCNMR (75MHz，CDCl3):S=29.2,68.6,114.0,114.4,123.0,135.3,135.8,155.2和165.6;LCMS:m/ z( % )=321.8(50) ,323.8( 100)和325.8(50)。
[0427] 然而，也可W使用代替W上公開(kāi)那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用其它碳 酸鹽堿(例如，Na2〇)3或Cs2〇)3)，有機(jī)堿(例如，Ξ乙胺）或金屬堿(例如，化Η或六甲基二娃基 氨基鋼）。也可使用替代溶劑，如其它極性非質(zhì)子溶劑(例如，DMF，ΝΜΡ或DMS0)或酸溶劑(例 如，THF或ΜΤ?。?，取決于堿，且溫度范圍可為約20至約60°C，取決于所選的溶劑。
[0428] 環(huán)化 VIA 為 IA
[0429]
[0430] 向化H( 140mg; 60%在礦物油中，1當(dāng)量)在DMA(2.5ml)中的懸浮液中緩慢添加 VIA (0.9g)在DMA(2.5ml)中的溶液，同時(shí)保持內(nèi)部溫度低于40°C。攬拌所得溶液且通過(guò)LCMS檢 測(cè)反應(yīng)完成。此時(shí)添加1M HC1水溶液（10ml)，然后用iPrOAc(lOmL)萃取。有機(jī)層相繼用1M HC1水溶液（10ml)和鹽水（10ml)洗涂，然后經(jīng)MgS化干燥且真空濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠 色譜法純化W得到IA(258mg)，其為固體。
[0431] 然而，也可W使用代替W上公開(kāi)那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用其它金 屬堿(例如，六甲基二娃基氨基鋼）?？墒褂闷渌鼧O性非質(zhì)子溶劑(例如，DMF，NMP或DMS0)和 約-10至約40°C的溫度。
[0432] 實(shí)施例4:替代路線3
[0436] 向在DMA(50ml)中的5-漠水楊酸甲基醋IVA(5. Og)添加 K2CO3 (4.5g，1.5當(dāng)量)和氯 乙臘（1.7ml，1.25當(dāng)量）。將所得懸浮液攬拌過(guò)夜且通過(guò)LCMS檢測(cè)反應(yīng)完成。通過(guò)過(guò)濾去除 固體，然后用iPrOAc(100ml)清洗。濾液用水（100ml)、1M HC1水溶液（50ml)和水(50ml)洗 涂，且有機(jī)層用MgS〇4干燥，用活性炭(Darco G60)(250mg)處理，然后真空濃縮至干W得到 VIIIA(5.2g)，其為固體。該材料的小樣品（lOOmg)溶于熱庚燒且傾倒所得溶液W除去澄色 油狀殘余物。一旦冷卻的澄清無(wú)色溶液，VIIIA(50mg)作為固體分離。1h NMR(400MHz， CDCl3):S = 3.90(s，3H)，4.84(s，2H)，7.22(d，J = 8.6，lH)，7.63(dd，J = 8.3,2.3，lH)和 7.98(d，J = 2.3，lH);Uc NMR(100MHz，CDC!3):S = 52.6，55.9,114.7,116.4,118.5,123.9， 134.9,136.5,155.2和 164.3;LCMS:m/z(% )=270.0( 100)和272.0( 100).
[0437] 然而，也可W使用代替W上公開(kāi)那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用替代燒 化劑，如其它面代乙臘（即，漠乙臘或艦乙臘）W及芳基橫酸醋化合物。此外，可使用其它碳 酸鹽堿(例如，Na2〇)3或Cs2〇)3)，有機(jī)堿(例如，Ξ乙胺）或金屬堿(例如，化Η或六甲基二娃基 氨基鋼）?？墒褂闷渌鼧O性非質(zhì)子溶劑(例如，DMF，ΝΜΡ或DMSO)或酸溶劑（例如，THF或ΜΤΒΕ) 和約20至約50°C的溫度。
[0438] 還原和環(huán)化VIIIA臘為IA
[0439]
[0440] 向耐壓燒瓶加入VIIIA(1.174g)，Me0H(10ml)，飽和N出水溶液（1ml)和阮內(nèi)儀懸浮 液(~0.5ml)。將耐壓燒瓶用出填充Ξ次。所得懸浮液在約55PSI出攬拌。過(guò)濾去除催化劑然 后用MeOH清洗。濾液真空濃縮至干。殘余物通過(guò)氨基官能化的硅膠色譜法純化，使用己燒中 1%至100%化OAc的梯度。將包含產(chǎn)物的級(jí)分匯聚且濃縮至干W得到IA(220mg)，其為固體。
[0441] 然而，也可W使用代替W上公開(kāi)那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用替代還 原劑，如基于棚燒的試劑（例如，B曲-THF、B曲-二甲基硫酸）、化BH4/CoCl2、5-乙基-2-甲基- 化晚棚燒復(fù)合物、LiA化(0tBu)3、Red-Al、棚燒-N，N-二乙基苯胺復(fù)合物、DIBAレH或9-BBN。 此外，可使用其它極性質(zhì)子溶劑(例如，化0H或異丙醇)或酸溶劑(例如，THF或2-MeTHF)，運(yùn) 取決于還原劑，可使用較低或較高的出壓力（可能影響反應(yīng)速率)且溫度范圍可為約20至約 50 °C。
[0442] 實(shí)施例5:替代路線4
[0446] 向耐壓燒瓶加入￥1118(3.0邑）、16〇化3〇1111)，濃肥1水溶液(31111，2當(dāng)量)和10%口(1/〔 (50%濕的，15〇111旨）。所得懸浮液排空且再填充此，然后在約55?51出攬拌且通過(guò)1〔15和冊(cè)1〔 監(jiān)測(cè)。一旦完成后，過(guò)濾去除催化劑然后用MeOH清洗。濾液真空濃縮至干。殘余物倒入MeCN 且再在真空濃縮至干。運(yùn)得到ΠΒ HC1鹽(3.9g)，其為固體。1h NMR(300MHz，DMS0-d6):S = 3.18(m，2H)，4.27(t，J = 5.3Hz，2H)，7.07(dd，J = 8.2,7.4Hz，lH)，7.20(d，J = 8.2Hz，lH)， 7.54(ddd，J = 8.2,7.7，1.8Hz，lH)，7.67(dd，J = 7.7，1.8Hz，lHWP8.33(brm，3H);UCNMR (75MHz，DMS0-d6):S = 38.7,52.5,66.2,115.5,121.2,121.8,131.4,134.3,157.4和166.6; LCMS:m/z(% ) = 196(60)，164(100)。
[0447] 然而，也可W使用代替W上公開(kāi)那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用其它非 均質(zhì)催化劑(例如，Pt/C或化/C)，其它還原劑(例如，冊(cè)3-THF或肌3-二甲基硫酸或化肌4，和/ 或添加劑，如其它布朗斯特酸（例如，出s化，皿r或曲P〇4)。此外，可使用其它極性質(zhì)子溶劑 (例如，EtOH或異丙醇)或較低或較高的出壓力。
[044引環(huán)化ΠΒ為IB
[0449]
[0450] 向 ΠΒ HC1鹽（2.75g，11.9mmole)在MeOH( 27.5ml)中的溶液中添加 MeOH中的 30wt %MeO化(2.7ml，23.7mmole)。所得懸浮液在約65°C攬拌且反應(yīng)通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)。將反應(yīng) 混合物冷卻至環(huán)境溫度且用iPr0Ac(55ml)稀釋?zhuān)缓筮^(guò)濾且用iPrOAc清洗。將濾液真空減 少體積至干燥。所得懸浮液通過(guò)硅膠過(guò)濾且用iPrOAc沖洗。濾液真空濃縮至干W得到IB (814mg)，其為固體。lHNMR(400MHz，CDCl3):δ = 3.49(m，2H)，4.39(t，J = 4.9Hz，2H)，7.02 (d，J = 8.2Hz，lH)，7.1 3(dd，J = 8.2,7.4Hz，lH)，7.43(dd，J = 7.8,7.4Hz，lH)，7.94(d，J = 7.8Hz，lH)和8.38(brm，lH);Uc NMR(100MHz，CDCl3):S = 41.3,73.4,121.3,122.8,124.1， 131.6,133.4,155.3和 171.2;LCMS:m/z(% ) = 164(100)。
[0451] 然而，也可W使用代替W上公開(kāi)那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用其它碳 酸鹽堿(例如，化2C03或Cs2C〇3)或有機(jī)堿(例如，郵晚或iPn肥t)。此外，可使用其它極性非質(zhì) 子溶劑(例如，DMF或DMA)或酸溶劑(例如，THF或2-MeTHF)，取決于所選的堿，且可使用較低 或較高溫度，取決于所選的溶劑。
[0452] 漠化 IB 至 IA
[0453]
[0454] 向 IB(813mg，5.0mmole)在 AcOH(4ml)中的溶液中添加化 2(28 化l，5.5mmole)。攬拌 反應(yīng)混合物且通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成。然后添加水(20ml)且攬拌所得懸浮液。過(guò)濾收集固 體且用水沖洗，然后在約60°C在真空烘箱中干燥至恒定重量。該粗物質(zhì)IA(1.268g，105%) 固體然后通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化。將包含產(chǎn)物的級(jí)分匯聚且真空濃縮至干W得到ΙΑ (1.02g)，其為固體。
[0455] 然而，也可W使用代替W上公開(kāi)那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用其它漠 的源，如N-漠代班巧酷亞胺、PysHH化或二漠二甲基乙內(nèi)酷脈。此外，可使用其它其它無(wú)機(jī)酸 (即出S〇4，TFA)、溶劑(例如，DMF或DMA)或酸溶劑(例如，THF或2-MeTHF)，取決于所選的堿，W 及約0至約40 °C的溫度。
[0456] 實(shí)施例6:替代路線5
[0457]
[045引朽形成為IXA
[0459]
[0460] 向徑胺HCl (6.67g ; 96mmole)在R比晚（80ml)中的溶液中添加 6-漠色滿(mǎn)-4-酬 (9.08g;40mmole)。反應(yīng)在約75°C攬拌且通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫 且用化0Ac( 250ml)和水(650ml)稀釋。將其充分混合且分離有機(jī)層。水層用化0Ac( 100ml)萃 取。合并有機(jī)層且用20%NaHS化水溶液(300ml每次)洗涂?jī)纱?，且用鹽水(50ml每次)洗涂?jī)?次，然后經(jīng)化2S〇4干燥。溶液真空濃縮至干W得至UIXA(9.88g)，其為固體。iH醒R( 300MHz， CDCI3) :δ = 2.99(t，J = 6.2Hz，2H) ,4.24(t，J = 6.2Hz，2H)，6.80(d，J = 8.細(xì)z IH) ,7.34 (dd，J = 8.8Hz，2.3Hz，lHWP7.41(d，J = 2.3Hz，lH);i3CNMR(75MHz，CDCl3):S = 23.2,65.0， 114.0. 119.7.119.9.126.7.133.9.149.1 和 155.6 ;LCMS:m/z(% ) = 241.9(100)和 243.9 (100)。
[0461] 然而，也可W使用代替W上公開(kāi)那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用其它 堿，如立乙胺或化OAc。此外，可使用其它極性質(zhì)子溶劑(例如，MeOH或化0H)和約20至約80°C 的溫度。
[0462] 甲苯橫酷化IXA為IXB
[0463]
[0464] 向IXA(1.21 g ; 5mmo 1 e )在化晚（5ml)中的溶液中添加對(duì)甲苯橫酷氯（1.24g， 6.5mmole)。攬拌反應(yīng)混合物且通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成。然后添加水（10ml)且所得懸浮液在 約0°C攬拌。過(guò)濾得到固體且用水（10ml)洗涂，然后在真空烘箱干燥W得到IXB(2.0g)，其為 固體。1h NMR(300MHz，CDCl3):S = 2.45(s，3H)，2.97(d，J = 6.5Hz，2H)，4.19(d，J = 6.5Hz， 2H)，6.78(d，J = 8.7Hz，lH)，7.37-7.41(m，3H)，7.87(d，J = 2.3Hz，lHWP7.93(d，J = 8.2Hz， 2H) ;i3c 匪 R(75MHz，CDCl3):S = 21.8,24.6,64.4,114.0,117.3,119.9,127.5,129.0， 129.8.132.2.136.0. 145.5.155.8和 156.7;LCMS:m/z(% ) = 395.9(40)和397.9(40) ,223.9 (90)和225.9(90)，155(100)。
[0465] 然而，也可W使用代替W上公開(kāi)那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用替代試 劑，如甲橫酷氯和/或其它堿，如iPn肥t或化3N。此夕h溫度范圍可為約-20至約20°C。
[0466] IXB 重排為 IA
[0467]
[0468] 向1《8(100111邑，0.25111111〇16)在0〔1(21111)中的溶液中添加甲苯中的謹(jǐn)6(：13(0.751111， 0.75mmole)。通過(guò)HPLC分析監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成。然后添加飽和化肥化水溶液直到抑為約9。水層 用DCM萃取兩次(2x 20ml)。合并有機(jī)層且用鹽水(2x 20ml)洗涂且用化2S化干燥。所得溶液 真空濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠色譜法純化W得到IA，作為固體。
[0469] 然而，也可W使用代替W上公開(kāi)那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用其它 酸，如Ξ氣化棚、Ξ漠化棚或多聚憐酸，頁(yè)可使用其它合適的溶劑，如甲苯。溫度范圍可為約 20至約100°C，取決于使用的酸。
[0470] 實(shí)施例7:替代路線6
[0471]
[0474] 向￥1114(2.9邑，10.8111111〇16)在1'冊(cè)（151111)中的溶液中添力陽(yáng)15中的1]\16曲（431111， 43mmole)。將所得溶液在回流攬拌直到通過(guò)HPLC分析認(rèn)為反應(yīng)完成。冷卻至環(huán)境溫度后，緩 慢添加 Me0H(6ml，148mmole)，其導(dǎo)致氣體排出。然后添加環(huán)戊基甲基酸中的3M HCl(60ml， ISOmmole)且將所得懸浮液攬拌。過(guò)濾得到固體且在真空烘箱在約40°C干燥W得到ΧΙΑ的 HC1 鹽，其為固體。1η 醒R(300MHz，DMS0-d6):S = 3.17(t，J = 5.0Hz，2H)，3.42(brs，3H)， 4.16(t，J = 5.0Hz，2H)，6.91(d，J = 8.8Hz，lH)，7.36(dd，J = 8.8和2.4Hz，lH)和7.47(d，J = 2.4Hz，1H); "C 醒R (7 5MHz，DMS0-d6 ):δ = 38.7,58.0,65.0，113.0，113.9，130.0，130.4， 134.2和 154.3;LCMS:m/z(% )=228.0( 100)和230.0( 100)。
[0475] 然而，也可W使用代替W上公開(kāi)那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用其它還 原劑，如肌3-THF、化抓4或化CNBH4,還可W使用其它合適的溶劑，如2-MeTHF或MTBE。溫度范 圍可為約20至約80°C，取決于溶劑。
[0476] 氧化 XIA 為 IA
[0477]
[047引 向XIA HC1鹽（1.14g，4.3mmole)在DCM(aiml)中的懸浮液中添加1M K0H水溶液 (llmiaimmole)。將該混合物攬拌直到所有固體溶解，然后分離層。DCM層用MgS04干燥，然 后添加 Μη化（11.4g，131mmole)。所得懸浮液攬拌且通過(guò)LCMS監(jiān)測(cè)。此時(shí)該反應(yīng)完成且通過(guò) 過(guò)濾去除固體，然后用DCM清洗。將濾液的小樣品濃縮至干W用于分析。在真空中將大部分 濾液的溶劑交換為T(mén)HF。向所得7-漠-2，3-二氨苯并[f ] [ 1，4]氧氮雜萃的THF溶液中添加2- 甲基-2-下締（4.6ml，43mmo 1 e)，然后添加化C1 〇2 (1.94g，21.5mmo 1 e)在 1M NaH2P〇4水溶液 (6.5ml，6.5mmole)中的溶液。攬拌反應(yīng)混合物且通過(guò)LCMS檢查。一旦反應(yīng)完成，反應(yīng)混合物 用化OAc稀釋且用10%化2S2O3水溶液洗涂?jī)纱魏陀名}水洗涂一次。所得化OAc溶液用MgS化 干燥且真空濃縮至干。殘余物通過(guò)硅膠色譜法純化W得到IA，其為固體。
[0479]然而，也可W使用代替W上公開(kāi)那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用其它氧 化劑，如N-漠代班巧酷亞胺、過(guò)氧化氨、亞氯酸鋼、二氨二氯基釀或TEMPO,也可W使用其它 合適的溶劑，如THF或MT邸。
[0480] 實(shí)施例8:XIIA的合成
[0481]
[0484] 向反應(yīng)器加入IA(100g，1.0當(dāng)量）和（4-(Ξ氣甲氧基）苯基）棚酸（89.3g，1.05當(dāng) 量）。將內(nèi)含物惰性保護(hù)且加入脫氣的乙酸異丙醋溶液（lOOOmL)和脫氣的碳酸鐘水溶液 (165.6g，2.4M水溶液）。然后添加 PdCl2 (Amphos Μ 2.9g，0.01當(dāng)量)且將內(nèi)含物惰性保護(hù)。將 非均質(zhì)混合物加熱至約60°C且攬拌直到通過(guò)HPLC分析確定反應(yīng)完成。一旦反應(yīng)完成，將混 合物冷卻至約45 °C且分離相。有機(jī)溶液先后用Iwt %化0H水溶液(500mL)和Iwt %化C1水溶 液(2x 500mL)洗涂。有機(jī)溶液在減壓下濃縮至約400mL，此時(shí)混合物變?yōu)榉蔷|(zhì)的。將混合 物攬拌且加熱至約55°C且緩慢加入正庚燒（1.2L)。漿液緩慢冷卻至約-10°C，過(guò)濾，且干燥 W提供ICc/H NMR(400MHz，DMS0-d6):S8.43(t，J = 8.0，lH)，8.05(d，J = 2.4，lH)，7.72-7.76 (m，3H)，7.41(dd，J = 1.0,8.0,2H)，7.09(d，J = 8.0，lH)，4.32(t，J = 4.0,2H) ,3.30-3.37 (m，2H)。
[0485] 然而，也可W使用代替W上公開(kāi)那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用其它催 化劑。合適的催化劑包括金屬(例如，鈕)和配體(例如，1，Γ-二仁苯基麟基)二茂鐵]鈕、二 叔下基(4-二甲基氨基)苯基)麟，Ξ苯基麟，Ξ環(huán)己基麟，Ξ叔下基麟）的組合，或預(yù)形成的 金屬/配體復(fù)合物如1，Γ-二(二苯基麟基)二茂鐵]鈕，二(二-叔下基苯基)麟)二氯化鈕。此 夕h可使用堿，如碳酸鹽或憐酸鹽堿(例如，碳酸鋼，碳酸裡，碳酸飽或憐酸鐘），有機(jī)堿(例 如，化OtBu或化OEt)，氨氧化物堿（例如，Na0H，K0H或CsOH)，或氣化物堿（例如，KF)?？墒褂?多種溶劑和共溶劑。例如，甲苯、叔戊醇、異丙醇、2-甲基四氨巧喃或二嗯燒可與約3至約7體 積的水混合。溫度范圍可為約40至約80°C。
[04化]烷基化為XIIA
[0487]
[0488] 向 IC(50g，1.0 當(dāng)量）、2-(氯甲基）喀晚鹽酸鹽（26.5g，1.2 當(dāng)量）、Bu4NHS〇4(5.3g， 0.1當(dāng)量)在甲苯(300血）中的懸浮液中W-定速率緩慢添加 25wt %化OH水溶液(200血），使 得內(nèi)部溫度低于30°C。將非均質(zhì)混合物溫?zé)嶂良s45°C且攬拌直到通過(guò)HPLC分析認(rèn)為反應(yīng)完 成。一旦反應(yīng)完成，反應(yīng)混合物用甲苯(200mL)稀釋且冷卻至約20°C。分離兩相混合物且有 機(jī)溶液用lOwt%鹽水（3x 250mL)洗涂。有機(jī)溶液在減壓下濃縮至約200mL。添加正庚燒 (250mL)直到混合物變渾濁。使?jié){液老化，且經(jīng)1-2小時(shí)緩慢添加另外的正庚燒(350mL)。混 合物緩慢冷卻至約〇°C (-5至5°C)，過(guò)濾，且干燥W提供ICc/H NMR(400MHz，DMS0-d6): δ8.78 (d，J = 4.8,2H)，7.99(d，J = 2.4，lH)，7.80(dd，J = 8.4,2.4，lH)，7.76(dd，J = 6.8,2.4， 2H)，7.42(d，J = 8.8,2H)，7.41(t，J = 4.8，lH)，7.15(d，J = 8.4，lH)，5.00(s，2H)，4.53(t，J = 4.4,2H)，3.78(t，J = 4.8,2H)DUc 匪R(l〇〇MHz，DMS〇-d6):Sl67.21，166.29，157.50， 154.00,147.70,138.26,133.00,131.20,129.43,128.20,125.86,122.05,121.43,121.38， 119.87,72.90,53.52,47.84。
[0489] 然而，也可W使用代替W上公開(kāi)那些的替代試劑和反應(yīng)條件。例如，可使用其它相 轉(zhuǎn)移催化劑。實(shí)例包括四下基氯化錠，芐基（Ξ甲基）氯化錠，四下基漠化鱗和四下基艦化 錠。此外，可使用其它氨氧化物堿（例如，K0H或LiOH)，二（Ξ甲基甲娃烷基）胺堿（例如， 化麗DS，邸MDS或LiHMDS)，叔下醇鹽堿（例如，叔下醇鋼、叔下醇裡或叔下醇鐘），碳酸鹽堿 (例如，K2CO3或Cs2C〇3)。對(duì)于化0H水溶液，約15wt%至約50wt%的其它濃度也是可接受的。 可使用多種溶劑，包括2-甲基四氨巧喃或MTBE，且溫度范圍可為約20至約70°C。
[0490] 林本
[0491] 本發(fā)明不限于實(shí)施例中公開(kāi)的特定實(shí)施方案的范圍，其旨在用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的一 些實(shí)施方案，本發(fā)明也不限于本發(fā)明范圍內(nèi)功能等價(jià)的任何實(shí)施方案。實(shí)際上，除了本文中 顯示和描述的那些，本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚本發(fā)明的各種改變并且運(yùn)些改變落入所附權(quán)利 要求的范圍之內(nèi)。為此，應(yīng)當(dāng)注意到可W從所繪結(jié)構(gòu)省略一個(gè)或多個(gè)氨原子或甲基基團(tuán)，與 運(yùn)樣的有機(jī)化合物的公認(rèn)簡(jiǎn)化表示相一致，并且有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)容易地知曉 它們的存在。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備式(I)的化合物或其鹽的方法：包括在足以提供式（I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（III)的化合物或其鹽環(huán) 化： 其中：R1為氫或鹵素； R2為氫或任選被芳基取代的烷基； R3為氫或氮保護(hù)基;且 R4為氫，或R3和R4連同它們連接的氮一起形成N-二苯基亞甲基胺或琥珀酰亞胺。2. 權(quán)利要求1的方法，其中式(I II)的化合物為HCl鹽。3. 權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)條件包括選自以下的堿:氫化鈉、甲胺、N1J1-二甲 基丙烷-1，3-二胺、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、1，8_二氮雜雙環(huán)[5.4.0]^-7-烯、六甲 基二硅基氨基鈉和CH 3ONa。4. 權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)條件包括甲苯、苯或二甲苯，和溫度為約60°C至約 150°C、約95°C 至約 150°C、約 125°C 至約 130°C或約75°C 至約85°C。5. -種制備式(I I)的化合物或其鹽的方法：包括在足以提供式（II)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（III)的化合物或其鹽脫 保護(hù)： 其中：R1為氫或鹵素； R2為氫或任選被芳基取代的烷基； R3為氮保護(hù)基;且 R4為氫，或R3和R4連同它們連接的氮一起形成N-二苯基亞甲基胺或琥珀酰亞胺。6. -種制備式(I)的化合物或其鹽的方法： 包括：a) 在足以提供式（II)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（III)的化合物或其鹽脫保 護(hù)： 和b) 在足以提供式（I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（II)的化合物或其鹽環(huán)化，其 中： R1為氫或鹵素； R2為氫或烷基； R3為氮保護(hù)基;且 R4為氫，或R3和R4連同它們連接的氮一起形成N-二苯基亞甲基胺或琥珀酰亞胺。7. 權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的方法，其中R1為氫或溴。8. 權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的方法，其中R3為氫、酰基、烯丙基、-C(O)O-烷基或芐基;且R4為 氫。9. 權(quán)利要求8的方法，其中R3為-C(O)O-烷基;且R4為氫。10. 權(quán)利要求8或9的方法，其中所述脫保護(hù)步驟包括此1、出?〇4、1123〇4、三氟乙酸或甲苯 磺酸，在選自以下的溶劑中進(jìn)行：甲醇、乙醇、異丙醇、甲基叔丁基醚、四氫呋喃和乙酸。11. 權(quán)利要求6-10任一項(xiàng)的方法，其中R3和R4連同它們連接的氮一起形成琥珀酰亞胺。12. 權(quán)利要求11的方法，其中所述反應(yīng)條件包括甲胺、N11N1-二甲基丙烷-1，3-二胺、羥 胺、乙二胺、肼或肼衍生物。13. 權(quán)利要求11的方法，其中步驟a)和b)的反應(yīng)條件包括甲醇、乙醇、異丙醇、二甲基甲 酰胺、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或乙腈，和溫度為約60 °C至約100 °C。14. 一種制備式(I II)的化合物或其鹽的方法：包括在堿的存在下，在足以提供式（III)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(IV)的化 合物或其鹽與式(V)的化合物或其鹽偶聯(lián)： 其中：R1為氫或鹵素； R2為氫或任選被芳基取代的烷基； R3為氮保護(hù)基； R4為氫，或R3和R4連同它們連接的氮一起形成N-二苯基亞甲基胺或琥珀酰亞胺； Y 為鹵素、-OC(O)OR5 或-OS(O)2R5;且 R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選 被1至3個(gè)&-4烷基取代。15. 權(quán)利要求14的方法，其中R3為?；⑾┍?、-C(O)O-烷基或芐基;且R4為氫。16. 權(quán)利要求15的方法，其中R3為-C (0) 0-烷基;且R4為氫。17. 權(quán)利要求14的方法，其中R3和R4連同它們連接的氮一起形成琥珀酰亞胺。18. 權(quán)利要求14的方法，其中所述堿為有機(jī)堿、堿金屬堿、六甲基二硅烷基胺堿、碳酸鹽 堿或醇鹽堿。19. 權(quán)利要求14的方法，其中所述堿為三乙胺、二異丙基乙胺、1，8_二氮雜雙環(huán)[5.4.0] 十一-7-稀、4-二甲基氨基吡啶、氫化鈉、六甲基二娃基氨基鈉、六甲基二娃基氨基鉀、六甲 基二硅基氨基鋰、Cs 2CO3、Na2CO3或叔丁醇鉀。20. 權(quán)利要求14的方法，其中所述反應(yīng)條件包括二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙 酰胺、四氫呋喃或N-甲基-2-吡咯烷酮，和溫度為約30至約70°C或約50至約55°C。21. -種制備式(I)的化合物或其鹽的方法：包括在足以提供式（I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(VI)的化合物或其鹽與堿 接觸：其中： R1為氫或鹵素； X為鹵素或-S(0)2R5;且 R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選 被1至3個(gè)&-4烷基取代。22. 權(quán)利要求21的方法，其中所述堿為氫化鈉或六甲基二硅基氨基鈉。23. 權(quán)利要求21的方法，其中所述反應(yīng)條件還包括N，N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、 N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲基亞砜，和溫度為約-10°C至約40°C或約20°C至約25°C。24. -種制備式(VI)的化合物或其鹽的方法：包括在足以提供式(VI)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(VII)的化合物或其鹽與 1，2-二溴乙烷接觸：其中： R1為氫或鹵素； X為鹵素或-S(0)2R5;且 R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選 被1至3個(gè)&-4烷基取代。25. 權(quán)利要求24的方法，其中所述反應(yīng)條件包括K2⑶3、Na2C0 3、Cs2⑶3、三乙胺、氫化鈉或 六甲基二娃基氨基鈉。26. 權(quán)利要求24的方法，其中所述反應(yīng)條件還包括N，N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、 N-甲基-2-吡咯烷酮、四氫呋喃、甲基叔丁基醚或二甲基亞砜，和溫度為約20°C至約60°C或 約20°C至約25°C。27. -種制備式(I)的化合物或其鹽的方法：包括在足以提供式（II)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(VIII)的化合物或其鹽與 還原劑接觸：且將式(II)的化合物或其鹽環(huán)化以提供式(I)的化合物或其鹽，其中： R1為氫或鹵素;且 R2為氫或任選被芳基取代的烷基。28. 權(quán)利要求27的方法，其中所述還原劑為阮內(nèi)鎳和H2、BH3-四氫呋喃、BH3-二甲基硫 醚、NaBH4/C 〇Cl2、5-乙基-2-甲基-吡啶硼烷復(fù)合物、三叔丁氧基氫化鋁鋰、二(2-甲氧基乙氧 基)氫化鋁鈉、硼烷-N，N-二乙基苯胺復(fù)合物、二異丁基氫化鋁或9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷。29. 權(quán)利要求27的方法，其中所述反應(yīng)條件還包括甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃或2-甲 基四氫呋喃，和溫度為約20 °C至約50 °C或約20 °C至約25 °C。30. 權(quán)利要求27的方法，其中所述方法在壓力下進(jìn)行。31. -種制備式(I I)的化合物或其鹽的方法：包括在足以提供式（II)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(VIII)的化合物或其鹽與 還原劑接觸：其中： R1為氫或鹵素;且 R2為氫或任選被芳基取代的烷基。32. 權(quán)利要求31的方法，其中所述還原劑為氫氣。33. 權(quán)利要求32的方法，其中所述方法還包括催化劑。34. 權(quán)利要求33的方法，其中所述催化劑為鈀/碳、鉬/碳或銠/碳。35. 權(quán)利要求33的方法，還包括HCl、H2S〇4、HBr或H3P〇4。36. 權(quán)利要求31的方法，其中所述還原劑為硼烷-四氫呋喃、硼烷-二甲基硫醚或硼氫化 鈉。37. 權(quán)利要求31的方法，其中所述反應(yīng)條件還包括甲醇、乙醇或異丙醇。38. 權(quán)利要求31的方法，其中式(VIII)的化合物或其鹽通過(guò)以下制備：在足以提供式(VIII)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（IV)的化合物與其中X為鹵 素的式XCH2CN的化合物接觸，其中： R1為氫或鹵素;且 R2為氫或任選被芳基取代的烷基。39. 權(quán)利要求38的方法，其中所述反應(yīng)條件包括堿。40. 權(quán)利要求39的方法，其中所述堿為K2⑶3、Na2C03 Xs2CO3、三乙胺、氫化鈉或六甲基二 娃基氣基納。41. 權(quán)利要求38的方法，其中所述反應(yīng)條件還包括二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲 基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜、四氫呋喃或甲基叔丁基醚，和溫度為約20 °C至約50 °C或約20 。(:至約 25°C。42. 權(quán)利要求38的方法，其中X為Cl。43. -種制備式(I)的化合物或其鹽的方法：包括在足以提供式（I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（IX)的化合物或其鹽與酸 接觸： 其中：R1為氫或鹵素； R6為氫或-S(0)2R5;且 R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選 被1至3個(gè)&-4烷基取代。44. 權(quán)利要求43的方法，其中所述酸為三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼或多聚磷酸。45. 權(quán)利要求43的方法，其中所述反應(yīng)條件還包括二氯甲烷或甲苯，和溫度為約20°C至 約100 °C或約20 °C至約25 °C。46. 權(quán)利要求43的方法，其中式（IX)的化合物或其鹽通過(guò)以下制備：在足以提供式（IX)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(X)的化合物或其鹽與羥胺或 羥胺鹽酸鹽接觸，任選隨后與其中X為鹵素的式x-s (O) 2R5的試劑接觸： 其中：R1為氫或鹵素； R6為氫或-S(0)2R5;且 R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選 被1至3個(gè)&-4烷基取代。47. 權(quán)利要求46的方法，其中R6為氫。48. 權(quán)利要求47的方法，其中所述反應(yīng)條件包括堿。49. 權(quán)利要求47的方法，其中所述堿為吡啶、三乙胺或乙酸鈉。50. 權(quán)利要求47的方法，其中所述反應(yīng)條件還包括甲醇或乙醇，和溫度為約20°C至約80 。(：，或約75°C。51. 權(quán)利要求46的方法，其中R6S-S(O)2R51352. 權(quán)利要求51的方法，其中所述反應(yīng)條件包括甲磺酰氯或甲苯磺酰氯。53. 權(quán)利要求52的方法，其中所述反應(yīng)條件包括堿。54. 權(quán)利要求53的方法，其中所述堿為吡啶、二異丙基乙胺或三乙胺。55. 權(quán)利要求51的方法，其中所述反應(yīng)條件還包括約-20 °C至約20 °C或約0至約5 °C的溫 度。56. -種制備式(I)的化合物或其鹽的方法：包括在足以提供式（I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(XI)的化合物或其鹽與氧 化劑接觸：其中： R1為氫或鹵素;且 R2為氫或任選被芳基取代的烷基。57. 權(quán)利要求56的方法，其中所述氧化劑為二氧化錳、N-溴代琥珀酰亞胺、過(guò)氧化氫、亞 氯酸鈉、二氫二氰基醌或(2,2,6,6_四甲基哌啶-1-基)氧化物。58. 權(quán)利要求56的方法，其中所述反應(yīng)條件還包括二氯甲烷、甲基叔丁基醚或四氫呋 喃。59. 權(quán)利要求56的方法，其中式(XI)的化合物或其鹽通過(guò)以下制備：將式(VIII)的化合物或其鹽與還原劑接觸以形成式(XI)的化合物或其鹽：其中： R1為氫或鹵素;且 R2為氫或任選被芳基取代的烷基。60. 權(quán)利要求5 9的方法，其中所述還原劑為-二甲基硫醚、BH3 -四氫呋喃、NaBH4S NaCNBH4。61. 權(quán)利要求59的方法，其中所述反應(yīng)條件還包括四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或甲基叔 丁基醚，和溫度為約20至約80°C。62. -種制備式(IA)的化合物或其鹽的方法：包括在足以提供式(IA)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(IB)的化合物或其鹽與Br2 接觸：63. -種制備式(XIIA)的化合物或其鹽的方法： 包括以下步驟：a)在足以提供式（IC)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（I)的化合物或其鹽與式的化合物或其硼酸酯接觸：和b)在足以提供式(XIIA)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(I)的化合物或其鹽，與其 中X為鹵素的的化合物接觸， 其中： R1為氫或鹵素;且 R2為氫或任選被芳基取代的烷基。64. 權(quán)利要求6 3的方法，其中式（I)的化合物或其鹽，由包含權(quán)利要求1 -61任一項(xiàng)的方 法提供。65. -種制備式(XII)的化合物或其鹽的方法： 包括以下步驟：a)在足以提供式(I)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(III)的化合物或其鹽環(huán)化：13)在足以提供：1\、人11川、」'丨^日"切現(xiàn)興￡0、」;乂/^龍'1十丨、，付：^、1川、」'丨1百祕(mì)或其鹽，與其 中X為鹵素或-S (O) 2R5的式X-R7的化合物接觸，其中： R1為氫或鹵素； R2為氫或任選被芳基取代的烷基； R3為氫或氮保護(hù)基； R4為氫，或R3和R4連同它們連接的氮一起形成N-二苯基亞甲基胺或琥珀酰亞胺； R5選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中各環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選 被1至3個(gè)&-4烷基取代； R7為-Cl-6亞烷基-R8、-L-R 8、《1-6亞烷基-R8、_Cl-6亞烷基-L-R 8或-Cl-6亞烷基《1-6亞 烷基-R8; L 為-0-、-5-、-<：(0)-、-順5(0)2-、-3(0)2順-、-(：(0)順-或-順(：(0)-，條件是當(dāng)1?7為-1^-1? 8 或-L-C1-6亞烷基-R8時(shí)，則L不是-O-、-S-、-NHS (O) 2-或-NHC (O)-; R8為環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基;其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選被1、2 或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代:Cu烷基、C2-4炔基、鹵素、-NO2、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜 芳基、-n(r 2°)(r22)、-n(r2°)-s(o)2-r2°、-n(r 2°)-c(o)-r22、-c(o)-r2°、-c(o)-or2°、-c(o)-n "，"，、-[仏氧代和^^其中所述&^烷基~環(huán)烷基~芳基^環(huán)基或雜芳基任選進(jìn)一 步被I、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代：鹵素、-NO2、Cu烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜 芳基、-N(R 2°) (R22)、-C(0)-R2°、-C(0)-0R2°、-C(0)-N(R 2°) (R22)、-CN和-O-R20;且其中所述Ci-6 烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基任選進(jìn)一步被I、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代： 鹵素、芳基、-N〇2、-CF3、-N(R 2°)(R22)、-C(0)-R2°、-C(0)-〇R2°、-C(0)-N(R 2°)(R22)、-CN、-S (O)2-R20 和-O-R20; R1t3為氫、鹵素、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基，其中各芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜 環(huán)基或雜芳基任選被1至3個(gè)R11取代； 各 R11 獨(dú)立地為鹵素、羥基、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-S i (CH3) 3、C1-4 烷基、C1-3 烷氧基、C2-4 烯 基、C2-4炔基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、?；?、羧基、羧基酯、?；被?、氨基、取代的氨 基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 當(dāng)R2t3和R22連接至共同的氮原子時(shí)，R2t3和R22可連接以形成雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其然后任選 被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代:羥基、鹵素、Ch烷基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧 基、?；被?、-NO2、-S (0) 2R26、-CN、&-3烷氧基、-CF3、-OCF 3、芳基、雜芳基和環(huán)烷基;且 各R26獨(dú)立地選自氣、Cl-4烷基、芳基和環(huán)烷基；其中所述Cl-4烷基、芳基和環(huán)烷基可進(jìn)一 步被1至3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代:羥基、鹵素、&-4烷氧基、-CF3和-OCF 3。66. 權(quán)利要求63的方法，其中R11為芳基，其任選被-CF3或-OCF3取代。67. 權(quán)利要求1-61、63、65或66任一項(xiàng)的方法，其中R1為溴。68. 權(quán)利要求5-20、27-42、59-61、65或66任一項(xiàng)的方法，其中R2為甲基。69. 根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中使用適當(dāng)取代的芳基硼酸或雜芳基硼酸試劑將R1被轉(zhuǎn) 化為R1()。70. -種制備式(XIIA)的化合物或其鹽的方法： 包括以下步驟：a) 在堿的存在下，在足以提供式（IIIA)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(VA)的化 合物或其鹽與式（IVA)的化合物或其鹽接觸：b) 在足以提供式(IA)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（IIIA)的化合物或其鹽脫保 護(hù)和環(huán)化；C)在足以提供式（IC)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式（IA)的化合物或其鹽與式的化合物或其硼酸酯接觸;且d)在足以提供式(XIIA)的化合物或其鹽的反應(yīng)條件下，將式(I)的化合物或其鹽，與其 中X為鹵素的3的化合物接觸。71. 下式的化合物：或其鹽。72. 下式的化合物：或其鹽。
【文檔編號(hào)】C07C233/69GK106029654SQ201580008145
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2015年2月13日
【發(fā)明人】A.趙, 馮言樞, 高漢榮, J.A.克申, J.賴(lài)希魏因, K.薩爾馬, A.S.湯普森, 趙新俊
【申請(qǐng)人】吉利德科學(xué)公司