硫代吡喃糖化合物及其制造方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種硫代吡喃糖化合物及其制造方法。下述式(2)所表示的硫代吡喃糖化合物的制造方法中，使下述式(1)所表示的化合物與硫化合物進行反應。X表示離去基團。A表示氧原子或硫原子。R1A～R4B、R1B～R4B、R5表示氫原子或特定取代基。[化學式1]。
【專利說明】
硫代郵喃糖化合物及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明設及一種硫代化喃糖化合物及其制造方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 化喃糖化合物為W5個碳和1個氧為頂點而構(gòu)成6元環(huán)的碳水化物的總稱。其中，包 括具有葡萄糖結(jié)構(gòu)的化喃葡萄糖、具有甘露糖結(jié)構(gòu)的化喃甘露糖等。有合成該化喃糖化合 物的環(huán)結(jié)構(gòu)中所含的氧原子取代為硫原子的硫代化喃糖化合物的例子，并且已知作為樹脂 材料的有用性(參考專利文獻1)。最近，5-硫代-β-葡萄糖巧化合物作為糖尿病治療藥的有 效成分而備受期待，正在進行開發(fā)(參考專利文獻2)。
[0003] 關(guān)于硫代化喃糖化合物的合成方法，除了公開于上述專利文獻1、2及專利文獻3至 4W夕h還可W舉出例如下述非專利文獻1至2等的例子。
[0004] W往技術(shù)文獻
[0005] 專利文獻
[0006] 專利文獻1:美國專利第3，243，425號說明書
[0007] 專利文獻2:國際公開第2004/014931號 [000引專利文獻3:國際公開第2004/106352號
[0009] 專利文獻4:日本特開2010-059173號公報
[0010] 非專利文獻
[0011] 非專利文獻 1: Journal of the Serbian 化 emical Society, Volume: 55, Issue: 6,Pages:359-61,Journal,1990(An improved synthesis of methyl S-thio-D-arabino- pyr曰nosides)
[0012] 非專利文獻2:(^irbohy化ate Research Volume 282, Issue 2,23Feb;ruary 1996, Pages 207-221
[001引發(fā)明的概要
[0014] 發(fā)明要解決的技術(shù)課題
[0015] 但是，上述專利文獻及非專利文獻中所記載的制造方法未必一定有效，有改善的 余地。具體而言，可W舉出需要處理容易氧化的中間體、工序數(shù)較多且繁瑣等幾點。并且，化 喃糖化合物具有手性，但在上述專利文獻及非專利文獻中未對其合成控制加 W特別考慮。 若考慮如上所述的作為醫(yī)藥的利用等，則期望盡量穩(wěn)定地得到所希望的產(chǎn)物。
[0016] 鑒于W上幾點，本發(fā)明的目的在于提供一種不依賴于不穩(wěn)定的合成中間體或繁瑣 的反應操作而能夠合成硫代化喃糖化合物的新型硫代化喃糖化合物的制造方法及由此合 成的產(chǎn)物W及其中間體。
[0017] 并且，目的在于提供一種根據(jù)需要能夠?qū)a(chǎn)物的特定取代基的空間構(gòu)象進行控制 而得到的硫代化喃糖化合物的制造方法及其產(chǎn)物W及其中間體。
[0018] 用于解決技術(shù)課題的手段
[0019] 根據(jù)本發(fā)明，提供W下方法：
[0020] 〔1)一種下述式(2)所表示的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，使下述式（1)所 表示的化合物與硫化合物進行反應。
[0021] [化學式1]
[0022]
[0023] X表示離去基團。
[0024] A表示氧原子或硫原子。
[002引 Rl\ R"及R哺同或不同，表示氨原子、徑基、簇基、Cl-6烷基、C2-6締基、C2-6烘基、C6-20 芳基或C2-20雜環(huán)式基團。
[0026] R2a~R4a及r2b~r4b相同或不同，表示氨原子、徑基、面原子、氯基、疊氮基、氨基、簇 基、-ORDH、Cl-6柄基、〔2-6締基、〔2-6烘基、Cl-6柄氧基、〔2-6締氧基、Cl-6柄硫基、Cs-2日芳基、〔6-20芳 氧基、C6-2日芳硫基、Cl-2日酷氧基、Cl-2日酷亞氨基、C3-20甲娃烷氧基、C2-20雜環(huán)式基團、C2-2日雜環(huán) 式氧基或〔2-20雜環(huán)式硫基。
[0027] R2A及r2B、r3A及r3B、r4A及r4B可W 一起形成打_6燒叉基。
[002引 rIA~R4a及rIB~r4b中的兩個可W 一起形成-0-γ?-0-所表示的基團。
[0029] rIA~R4\r1b~r4b、r可W帶有取代基或保護基。
[0030] rw表示徑基保護基。
[0031] Υ?表示Cl-6燒撐基或C2-20亞甲娃基。
[003^ 〔2)根據(jù)山所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述式中的RIA~R4\r1b ~R4b、R5及X從下述列表中選定。
[0033] [表1]
[0034]
[003引 RIA~R4a的相鄰的兩個烷氧基可W相連而形成-Ο-γ?-0-nRiA~r 4a、r1B~r4b、r可W 帶有選自取代基組A及B中的取代基。
[0036]取代基組A:面原子、氯基、硝基、氨基、徑基、簇基、氨甲酯基、氨橫酷基、Ci-6烷基、 〇2-6締基、C2-6烘基、C3-8環(huán)烷基、C6-20芳基、Cl-6烷氧基、C6-20芳氧基、Cl-20酷基、Cl-20酷氧基、 Cl-20酷基氨基、Cl-6烷氧基幾基、C6-20芳氧基幾基、Cl-6烷氧基幾氧基、Cl-6烷基氨基、^ ( Cl-6燒 基)氨基、Cl-6燒硫基、Cl-6烷基橫酷基、C6-20芳基橫酷基、Cl-6烷基橫酷氧基、C6-20芳基橫酷氧 基、Cl-18甲娃烷基、C2-20雜環(huán)式基團、氧代基。
[0037] 上述取代基A可W取代下述取代基組B的基團。
[0038] 取代基組A的徑基、氨基、簇基可W被保護。
[0039] 取代基組B:面原子、氯基、硝基、氨基、徑基、簇基、Cl-6烷基、C6-20芳基、Cl-6烷氧基、 C2-20雜環(huán)式基團、氧代基。
[0040] 上述取代基可W進一步取代取代基組B的基團。
[0041] 〔3)根據(jù)〔1)或〔2)所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述式中的A為氧 原子。
[0042] 〔4)根據(jù)〔1)至〔3)中任一個所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述式中 的R5為氨原子。
[0043] 〔5)根據(jù)〔1)至〔4)中任一個所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述式中 的R2A~rM及r2B~r4B分別獨立地為氨原子或orOH。
[0044] 〔6)根據(jù)〔1)至〔引中任一個所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述式中 的r1b、R2b、r3化r4b為氨原子。
[0045] 〔 7)根據(jù)〔1)至〔6)中任一個所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述硫化 合物為硫氨化鋼。
[0046] 〔8)根據(jù)〔1)至〔7)中任一個所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述式中 的 r2A、r3A 及 rM 為 orOH。
[0047] 〔9)根據(jù)〔1)至〔8)中任一個所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述式中 的ria為氨原子、甲基或C出orw。
[004引〔10)根據(jù)〔1)至〔9)中任一個所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述式 中的X為Cl-6烷基橫酷氧基或C6-20芳基橫酷氧基。
[0049] 〔11)根據(jù)〔1)至〔9)中任一個所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述式 中的X為面原子。
[0050] 〔12)根據(jù)〔1)至〔11)中任一個所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，在非質(zhì) 子性極性溶劑中進行上述式(1)所表示的化合物與硫化合物的反應。
[0051] 〔13)根據(jù)〔1)至〔11)中任一個所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，在質(zhì)子 性極性溶劑中進行上述式(1)所表示的化合物與硫化合物的反應。
[0052] 〔14)根據(jù)〔1館〔7)、〔9館〔13)中任一個所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其 中，上述式中的ria為氨原子、甲基或CH20RW，R2a為氨原子。
[0053] 〔15)根據(jù)〔1)至〔14)中任一個所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述式 (2)所表示的化合物為下述式(2-1)~(2-6)中的任意一個所表示的化合物。
[0054] [化學式2]
[ο化5]
[0056] Rb表示C2-6燒酷基、C7-2日芳酷基或C6-2日芳基Cl-6烷基。
[0057] 〔16)根據(jù)〔15)所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述式（2-4)~（2-6) 的Rb為C2-6燒酷基或C7-20芳酷基。
[005引〔17)根據(jù)〔16)所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述式（2-4)~（2-6) 的Rb為乙酷基或苯甲酯基。
[0059] 〔18)根據(jù)〔1)~〔17)中任一個所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述式 (2)所表示的化合物為下述式(3-1)~(3-5)中的任意一個所表示的化合物。
[0060] [化學式3]
[0061]
[0062] 上述Rb表示苯甲酯基。
[0063] 〔19)根據(jù)〔1)至〔18)中任一個所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，上述徑 基保護基RW是分子量為106W上的C7-20芳酷基。
[0064] 〔20)根據(jù)〔1)至〔19)中任一個所述的硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，通過下 述(i)~（iii)中的任意合成路徑來合成上述式(2)所表示的化合物。
[0065] (i)由下述式(A)所表示的化合物經(jīng)由下述(C)所表示的化合物合成上述式（1)的 化合物，由此得到式化)的化合物作為式(2)的化合物
[0066] (ii)由下述式(A)所表示的化合物經(jīng)由下述(C'）所表示的化合物，進而經(jīng)由下述 (C)所表示的化合物合成上述式(1)的化合物，由此得到式化)的化合物作為式(2)的化合物
[0067] (iii)由下述式(A)所表示的化合物經(jīng)由下述(C'）所表示的化合物合成上述式（1) 的化合物，由此得到式化'）的化合物作為式(2)的化合物
[0068] [化學式4]
[0069]
[0070] RIA~R4\r1B~R4b、A與式（1)的含義相同。此處的X為面原子。X'為打-6烷基橫酷基或 C6-20芳基橫酷基。Y表示氧原子或NRW。護相同或不同，表示氨原子、Cl-6烷基、C6-20芳基Cl-6燒 基或C6-2Q芳基。
[0071] 〔21)-種下述式(1)所表示的化合物。
[0072] [化學式引
[0073]
[0074] X表示離去基團。
[0075] A表示氧原子或硫原子。
[0076] Rl\R"及R哺同或不同，表示氨原子、徑基、簇基、Cl-6烷基、C2-6締基、C2-6烘基、C6-20 芳基或C2-20雜環(huán)式基團。
[0077] R2a~R4a及r2b~r4b相同或不同，表示氨原子、徑基、面原子、氯基、疊氮基、氨基、簇 基、-ORDH、Cl-6柄基、〔2-6締基、〔2-6烘基、Cl-6柄氧基、〔2-6締氧基、Cl-6柄硫基、Cs-2日芳基、〔6-20芳 氧基、C6-2日芳硫基、Cl-2日酷氧基、Cl-2日酷亞氨基、C3-20甲娃烷氧基、C2-20雜環(huán)式基團、C2-2日雜環(huán) 式氧基或〔2-20雜環(huán)式硫基。
[007引 R2A及r2B、r3A及r3B、r4A及r4B可W 一起形成打_6燒叉基。
[0079] RIA~R4a及rIB~r4b中的兩個可W 一起形成-〇-γ?-〇-所表示的基團。
[0080] RIA~R4\r1b~r4b、r可W帶有取代基或保護基。
[0081 ] RW表示徑基保護基。
[0082] Y嗦示Cl-6燒撐基或C2-20亞甲娃基。
[0083] 〔22)根據(jù)〔21)所述的化合物，其中，上述式中的RIB及rIA~R4a中的至少一個為含有 C6-20芳基的基團。
[0084] 〔23)-種下述式(2)所表示的化合物。
[0085] [化學式6]
[0086]
[0087] A表示氧原子或硫原子。
[008引 Rl\ R"及R5相同或不同，表示氨原子、徑基、簇基、Cl-6烷基、C2-6締基、C2-6烘基、C6-20 芳基或C2-20雜環(huán)式基團。
[0089] R2a~R4a及r2b~r 4b相同或不同，表示氨原子、徑基、面原子、氯基、疊氮基、氨基、簇 基、-0RDH、Cl-6烷基、C2-6締基、C2-6烘基、Cl-6烷氧基、C2-6締氧基、Cl-6燒硫基、C6-2Q芳基、C6-20芳 氧基、C6-2日芳硫基、Cl-2日酷氧基、Cl-2日酷亞氨基、C3-20甲娃烷氧基、C2-20雜環(huán)式基團、C2-2日雜環(huán) 式氧基或C2-20雜環(huán)式硫基。
[0090] R2a及R2B、R3A及r3B、r4A及r 4B可W 一起形成打_6燒叉基。
[00川 rIA~R4a及rIB~r4b中的兩個可W 一起形成-0-γ?-0-所表示的基團。
[OOW] rIA~R4\r1b~r4b、r可W帶有取代基或保護基。
[0093] rW表示徑基保護基。
[0094] Y嗦示Cl-6燒撐基或C2-20亞甲娃基。
[00對 〔24)根據(jù)〔23)所述的化合物，其中，上述式中的R"及rIA~R4a中的至少一個為含有 C6-20芳基的基團。
[0096] 〔2引根據(jù)〔21)至〔24)中任一個所述的化合物，其為糖尿病藥的合成中間體。
[0097] 〔26)-種下述式(X-1)或(X-2)所表示的化合物，其通過〔1)~〔20)所述的方法合 成式(2)所表示的化合物，進而由式(2)所表示的化合物合成式(X-1)或(X-2)所表示的化合 物。
[0098] [化學式7]
[0099]
[0100] r為氨原子或徑基保護基。L為氧原子或硫原子。Ar為C6-20芳基。
[0101] Li為單鍵或連接基團。Rd為取代基。η為0W上的整數(shù)。
[0102] Ari、Ar2 為 C6-20 芳基。
[0103] 〔27)-種硫代化喃糖化合物的制造方法，其中，通過〔1)至〔20)所述的方法合成式 (2)所表示的化合物，進而由式(2)所表示的化合物合成下述式(X-1)或(X-2)所表示的化合 物。
[0104] [化學式引
[0105]
[0106] r為氨原子或徑基保護基。L為氧原子或硫原子。Ar為C6-20芳基。
[0107] Li為單鍵或連接基團。Rd為取代基。η為0W上的整數(shù)。
[0108] Ari、Ar2 為 C6-20 芳基。
[0109] 在本發(fā)明中，硫代化喃糖化合物是指5個碳原子和1個硫原子為頂點的6元環(huán)的碳 水化物，具體而言，表示式(2)所表示的化合物。
[0110] 發(fā)明效果
[0111] 根據(jù)本發(fā)明，不依賴于不穩(wěn)定的合成中間體或繁瑣的反應操作而能夠合成硫代化 喃糖化合物。并且，根據(jù)需要對硫代化喃糖化合物能夠?qū)⑵洚a(chǎn)物的特定取代基的空間構(gòu)象 進行控制而得到。
[0112] 根據(jù)下述記載可W更加明確本發(fā)明的上述及其他特征及優(yōu)點。
【具體實施方式】
[0113] 在本發(fā)明的制造方法中，使下述式（1)所表示的化合物與硫化合物進行反應而得 到下述式(2)所表示的硫代化喃糖化合物。
[0114] [化學式9]
[0115]
[0116] X表示離去基團。
[0117] A表示氧原子或硫原子。
[01 1引 Rl\ R"及R哺同或不同，表示氨原子、徑基、簇基、Cl-6烷基、C2-6締基、C2-6烘基、C6-20 芳基或C2-20雜環(huán)式基團。
[0119] R2a~R4a及r2b~r4b相同或不同，表示氨原子、徑基、面原子、氯基、疊氮基、氨基、簇 基、-ORDH、Cl-6柄基、〔2-6締基、〔2-6烘基、Cl-6柄氧基、〔2-6締氧基、Cl-6柄硫基、Cs-2日芳基、〔6-20芳 氧基、C6-2日芳硫基、Cl-2日酷氧基、Cl-2日酷亞氨基、C3-20甲娃烷氧基、C2-20雜環(huán)式基團、C2-2日雜環(huán) 式氧基或〔2-20雜環(huán)式硫基。
[0120] R2A及R2B、r3A及r3B、r4A及r4B可W 一起形成打_6燒叉基。
[01別]rIA~R4a及rIB~r4b中的兩個可W 一起形成-〇-γ?-〇-所表示的基團。
[012^ RIA~R4\r1b~r4b、r可W帶有取代基或保護基。
[0123] rW表示徑基保護基。
[0124] γ?表示Ci-6燒撐基或C2-20亞甲娃基。
[0125] 本發(fā)明的制造方法中，推斷硫化合物在式（1)所表示的化合物的（C = A)R5基上加 成之后，進行親核取代反應(Sn2反應)而閉環(huán)，因此能夠?qū)崿F(xiàn)反應的高反應性、高選擇性。并 且，即使是具有徑基等官能團的戊糖乃至己糖衍生物，也能夠有效地保護該官能團來實現(xiàn) 較高的合成產(chǎn)率，運也是在本發(fā)明中發(fā)現(xiàn)的新的見解之一。另外，式（1)所表示的化合物可 W通過糖類的開環(huán)反應等來進行制造，也可W利用其他方法來進行制造。
[0126] 上述式中的各取代基及氨原子優(yōu)選從下述列表中選定。
[0127] [表 2]
[01281
[0129] rIA~R4A的相鄰的兩個烷氧基可W相連而形成-Ο-γ?-0-nRiA~r 4\r1B~R4B、R可w 帶有后述取代基A或取代基B。
[0130] 前述的各取代基更優(yōu)選在下述表2-1中選定。
[0131] [表 2-1]
[0132]
[0133] 前述的各取代基尤其優(yōu)選在下述表2-2中選定。
[0134] [表 2-2]
[0135]
[0136] 另外，若對各基團個別進行規(guī)定，則優(yōu)選下述。
[0137] 上述式中的A優(yōu)選為氧原子。
[0138] 上述式中的R5優(yōu)選為氨原子。
[0139] R2A~R4A及R2B~r4B優(yōu)選分別獨立地為氨原子或orOH。
[0140] R1b、R2b、r3b及r4b優(yōu)選為氨原子。
[0141] R2A、r3A 及 r4A 優(yōu)選為 orOH。
[01創(chuàng) RIA優(yōu)選為氨原子、甲基或C也ORGH。
[0143] X優(yōu)選為Ci-6烷基橫酷氧基或C6-20芳基橫酷氧基。運些基團例如可W被面原子、徑 基、選自取代基組A中的一個W上的基團取代。
[0144] 例如，作為Ci-6烷基橫酷氧基，優(yōu)選甲燒橫酷氧基、Ξ氣甲燒橫酷氧基、九氣下燒橫 酷氧基，更優(yōu)選甲燒橫酷氧基、Ξ氣甲燒橫酷氧基，尤其優(yōu)選甲燒橫酷氧基。
[0145] 作為C6-20芳基橫酷氧基，優(yōu)選硝基苯橫酷氧基、氯苯橫酷氧基、二氯苯橫酷氧基、 Ξ氯苯橫酷氧基、五氣苯橫酷氧基，更優(yōu)選為2-硝基苯橫酷氧基、3-硝基苯橫酷氧基、4-硝 基苯橫酷氧基、4-氯苯橫酷氧基、2-氯苯橫酷氧基、2，4-二氯苯橫酷氧基、3，5-二氯苯橫酷 氧基、2，4，6-Ξ氯苯橫酷氧基、2，4，5-Ξ氯苯橫酷氧基或五氣苯橫酷氧基，尤其優(yōu)選為4-氯 苯橫酷氧基、2，4，5-Ξ氯苯橫酷氧基。
[0146] 或者，X優(yōu)選為面原子。面原子中，優(yōu)選氯原子、漠原子、艦原子。從反應性的觀點考 慮，優(yōu)選漠原子、艦原子，從穩(wěn)定性的觀點考慮，優(yōu)選氯原子、漠原子。
[0147] 優(yōu)選RIA為氨原子、甲基或CH20RW，R2a為氨原子。
[0148] 在本發(fā)明中，優(yōu)選使用具有C6-20芳基的保護基作為前述RW。若用與式（1)、（2)的關(guān) 系說明，則優(yōu)選上述式中的R"及RIA~R4A中的任意一個為含有C6-20芳基的基團。由此，能夠 促進化合物的結(jié)晶化，目標化合物的制造適應性得到提高，因此優(yōu)選。具體而言，可W舉出 C6-20芳基、C6-20芳氧基Cl-6烷基、C7-20芳酷基、C6-20芳基橫酷基、C6-20芳基Cl-20甲娃烷基，尤其 優(yōu)選C7-2Q芳酷基。優(yōu)選C7-2Q芳酷基的分子量為106W上。上限沒有特別限制，實際上為1，000 W下。
[0149] 作為RW中所含的C6-20芳基，優(yōu)選兩個W上的芳香環(huán)連接或縮環(huán)而得到的基團，具 體而言，可W舉出1-糞基、2-糞基、9-蔥基、4-對聯(lián)苯基等。
[0150] ?反應溶劑
[0151] 作為上述反應中所使用的溶劑，例如可W舉出脂肪族控化合物、面代控化合物、醇 化合物、酸化合物、醋化合物、酬化合物、臘化合物、酷胺化合物、亞諷化合物、芳香族控化合 物、尿素化合物及水，運些溶劑也可W混合使用。各自的具體例示于后述取代基等的簡稱項 中。作為優(yōu)選的溶劑，可W舉出醇化合物、酸化合物、醋化合物、臘化合物、酷胺化合物及尿 素化合物，更優(yōu)選可W舉出醇化合物、臘化合物、酷胺化合物及尿素化合物，尤其優(yōu)選可W 舉出醇化合物、酷胺化合物。
[0152] 溶劑的使用量并沒有特別限定，相對于式（1)所表示的化合物，優(yōu)選為1倍量(v/w) W上。作為上限，優(yōu)選為50倍量(v/w)W下，更優(yōu)選為15倍量(v/w)W下。
[0153] .硫化合物
[0154] 作為硫化合物，可W舉出硫化氨或其鹽。作為硫化氨的鹽，可W舉出硫化裡、硫化 鋼、硫化鐘、硫氨化鋼、硫氨化鐘、硫氨化巧及硫氨化儀等，優(yōu)選硫氨化鋼、硫氨化鐘，尤其優(yōu) 選硫氨化裡。硫化合物的使用量相對于式（1)所表示的化合物優(yōu)選為0.5倍摩爾W上，更優(yōu) 選為0.8倍摩爾W上，尤其優(yōu)選為1.0倍摩爾W上。作為上限，優(yōu)選為5倍摩爾W下，更優(yōu)選為 2倍摩爾W下，尤其優(yōu)選為1.5倍摩爾W下。硫化氨的鹽的形式可W是固體，也可W是溶液， 也可W與適當?shù)娜軇┙M合而使用。并且，硫化氨的鹽可W是水合物，也可W是酢。
[01對 ?反應溫度
[0156] 反應溫度優(yōu)選為-20°CW上，更優(yōu)選為-10°CW上，尤其優(yōu)選為-5°CW上。作為上 限，優(yōu)選為50°CW下，更優(yōu)選為30°CW下，尤其優(yōu)選為10°CW下。反應時間優(yōu)選5分鐘W上。 作為上限，優(yōu)選為50小時W內(nèi)，更優(yōu)選為3小時W內(nèi)，尤其優(yōu)選為1小時W內(nèi)。
[0157] W下示出式（1)或（2)所表示的化合物的例子，但本發(fā)明并不由此而被限定解釋。 另外，表列出與下述式1~4對應的化合物。
[015 引[表 3]

[0161] 式(1)及式(2)所表示的化合物可W表示作為下式(3)及式(4)的化合物。
[0162] [表 4-1]
[0163]
[0164] [表 4-2]
[01 化]
[0166] 個別取代基的略號具有W下含義。
[0167] Ac:乙酷基
[016引 Bn:芐基
[0169] Bz:苯甲酯基
[0170] Et:乙基
[0171] Me:甲基
[0172] Ms:甲基橫酷基或甲橫酷基
[0173] Ph:苯基
[0174] ipr:異丙基
[01巧]TBDPS:叔下基(二苯基）甲娃烷基
[0176] TIPS:S(丙烷-2-基）甲娃烷基（tr i S (p;ropan-2-y 1) S i ly 1)
[0177] Tol :(4-甲基苯基)幾基或甲苯酷基
[017引 RT(min):保持時間（分鐘）
[0179] Ts: (4-甲基苯基)橫酷基或甲苯橫酷基
[0180] Piv:新戊酷基
[0181] Tr:S苯甲基Wi3C
[0182] Nf:九氣下燒橫酷基
[0183] CBS :4-氯苯橫酷基
[0184] TCBS:2,4,5-^ 氯苯橫酷基 [01化]Tf:S氣甲燒橫酷基
[0186] N3:疊氮基
[0187] ciBn:4-氯芐基
[0188] 化合物 1-33、2-33、1-36、2-36、1-37、2-37、1-46、2-46、1-48、2-48、1-55、2-55 是指 具有丙酬化合物(acetonide)保護基的化合物。其化學結(jié)構(gòu)分別如下所示。
[0189] [化學式 10]
[0190]
[0191] 其中，在本發(fā)明中，式(2)所表示的化合物優(yōu)選下述各式的化合物。
[0192] [化學式 11]
[0193]
[0194] Rb表示C2-6燒酷基、C7-20芳酷基、或C6-20芳基打-6烷基。
[01M]另外，在本發(fā)明中，更優(yōu)選下述各式的化合物。
[0196][化學式 12]
[0197]
[019引上述Rb表示苯甲酯基。
[0199] 另外，化喃糖的相當于端基異構(gòu)體位的1位的0H基可W是相對于硫代化喃糖骨架 位于跟前側(cè)的構(gòu)象，也可W是位于內(nèi)側(cè)的構(gòu)象，也可W是W任意比率含有該兩個的混合物。
[0200] 作為本發(fā)明的制造方法的優(yōu)選實施方式，W下對由化喃糖化合物衍生硫代化喃糖 化合物的過程的例子進行說明。但是，本發(fā)明并不限定性地解釋為該例子。
[0201] [化學式 13]
[0202] 方案 A
[0203]
[0204]另外，上述方案A中的各取代基與式（1)及(2)的含義相同。護為氨原子、Ci-6烷基或 C6-20芳基。X'為與X相同含義的基團，但表示與X不同的基團。在本實施例中，X為面原子，X' 為RSS02。RS為可W被選自取代基組A中的一個W上的基團取代的Cl-6烷基或C6-20芳基。Y表示 氧原子或NRW。護相同或不同，表示氨原子、Cl-6烷基、C6-20芳基Cl-6烷基或C6-20芳基。
[0205] ?工序(I)
[0206] 作為(a)所表示的化合物，例如可W使用常用的化喃糖化合物。作為用于由該化合 物得到化合物(b)的反應物質(zhì)，可W舉出徑胺化合物。作為徑胺化合物，優(yōu)選出NORA或其鹽。 RA優(yōu)選Cl-6烷基、C6-20芳基Cl-6烷基、C6-20芳基。具體而言，例如可W使用0-甲基徑胺、0-Ξ苯 甲基徑胺及ο-芐基徑胺等。作為出NORA的鹽，例如可w舉出鹽酸鹽等。通過該反應，在化合物 (a)的環(huán)內(nèi)的氧原子的位置開環(huán)，得到取代1位徑基的目虧化合物(b、Y = 0)。在本發(fā)明中，從對 后續(xù)的反應條件穩(wěn)定并且能夠在溫和的條件下得到醒化合物(C)的觀點考慮，優(yōu)選使用該 月虧化合物來衍生醒化合物(d)，并將其用作原料。
[0207] 作為該反應中所使用的溶劑，例如可W舉出脂肪族控化合物、面代控化合物、醇化 合物、酸化合物、醋化合物、臘化合物、酷胺化合物、亞諷化合物、芳香族控化合物、雜芳香族 化合物及水。運些溶劑也可W混合使用。溶劑的使用量并沒有特別限定，只要相對于化合物 (a)為1~50倍量(v/w)即可，優(yōu)選1~15倍量(v/w)。
[0208] 該反應中所使用的反應基質(zhì)（徑胺化合物）的使用量相對于化合物(a)優(yōu)選為0.5 倍摩爾W上，更優(yōu)選為0.8倍摩爾W上，尤其優(yōu)選為1倍摩爾W上。作為上限，優(yōu)選為10倍摩 爾W下，更優(yōu)選為5倍摩爾W下，尤其優(yōu)選為2倍摩爾W下。當使用作為反應基質(zhì)的徑胺化合 物的鹽時，優(yōu)選添加堿。作為堿，可W舉出有機堿及無機堿，優(yōu)選Ξ乙胺及碳酸氨鋼。堿的使 用量相對于徑胺化合物優(yōu)選為0.1倍摩爾W上，更優(yōu)選為0.2倍摩爾W上，尤其優(yōu)選為0.5倍 摩爾W上。作為上限，優(yōu)選為10倍摩爾W下，更優(yōu)選為2倍摩爾W下，尤其優(yōu)選為1.5倍摩爾 W下。
[0209] 反應溫度優(yōu)選為-10°CW上，更優(yōu)選為-5°CW上，尤其優(yōu)選為(TCW上。作為上限， 優(yōu)選為l〇〇°CW下，更優(yōu)選為80°CW下，尤其優(yōu)選為60°CW下。反應時間優(yōu)選為5分鐘W上。 作為上限，優(yōu)選為50小時W內(nèi)，更優(yōu)選為24小時W內(nèi)，尤其優(yōu)選為6小時W內(nèi)。
[0210] 作為徑胺化合物W外的可使用的反應基質(zhì)，可W舉出伯胺化合物、阱化合物，分別 提供亞胺化合物、腺化合物。
[0別"?工序（II)
[0212] 在本工序中，將化合物（b)的5位徑基轉(zhuǎn)化為X(或0X'）。該反應中使用下述的 RSSO巧S、堿金屬的面化物、面化劑等。該工序可-階段進行，也可多階段進行。下述 中，示出W兩階段進行面化的工序（Ila)和W-階段進行面化的工序(nb)。將導入RSs〇2并 直接導入到醒化合物(d)中的工序表示為(IIC)。
[0213] 然而，5位碳原子的取代基RIA與rIB不同的化合物的該部分成為不對稱碳。通過對 該化合物經(jīng)由上述合成方案A的Ila及Hb的工序，能夠得到在5位碳原子上具有與成為原料 的化喃糖化合物相同的空間構(gòu)象的硫代化喃糖化合物。另一方面，通過經(jīng)由IIc，能夠得到 與原料不同的空間構(gòu)象的硫代化喃糖化合物。如此，通過適當區(qū)分使用合成路徑，能夠控制 合成所希望的異構(gòu)體來進行合成。
[0214] ?工序(Ila)
[0215] 化合物(C'）能夠通過在堿的存在下使化合物(b)與X'XS(優(yōu)選rSs〇2XS)所表示的化 合物進行反應來制造。為漠原子、氯原子、氣原子。作為該反應中所使用的溶劑，例如可W 舉出脂肪族控化合物、面代控化合物、酸化合物、醋化合物、酬化合物、臘化合物、酷胺化合 物、亞諷化合物及芳香族控化合物，運些溶劑也可W混合使用。溶劑的使用量并沒有特別限 定，只要相對于化合物(b)為1~50倍量(v/w)即可，優(yōu)選1~15倍量(v/w)。
[0216]作為X'的優(yōu)選例，為Cl-6烷基橫酷基或C6-20芳基橫酷基。另外，更優(yōu)選為甲基橫酷 基、Ξ氣甲燒橫酷基、2-硝基苯橫酷基、3-硝基苯橫酷基、4-硝基苯橫酷基、2，4，5-Ξ氯苯橫 酷基或五氣苯橫酷基，進一步優(yōu)選為甲基橫酷基或2,4,5-Ξ氯苯橫酷基。運些基團例如可 W被面原子、徑基、選自取代基組A中的一個W上的基團取代。
[0217] 作為該反應中所使用的堿，可W舉出有機堿及無機堿，優(yōu)選立乙胺、郵晚及N-甲基 咪挫。堿的使用量相對于化合物(b)為0.5~10倍摩爾即可，優(yōu)選0.8~4.0倍摩爾，更優(yōu)選 1.0~3.0倍摩爾。該反應中所使用的rSs〇2X1所表示的化合物的使用量相對于化合物(b)優(yōu) 選為0.5倍摩爾W上，更優(yōu)選為0.8倍摩爾W上，尤其優(yōu)選為1倍摩爾W上。作為上限，優(yōu)選為 10倍摩爾W下，更優(yōu)選為4倍摩爾W下，尤其優(yōu)選為2倍摩爾W下。
[0218] 反應溫度優(yōu)選為-10°CW上，更優(yōu)選為-5°CW上，尤其優(yōu)選為(TCW上。作為上限， 優(yōu)選為l〇〇°CW下，更優(yōu)選為80°CW下，尤其優(yōu)選為60°CW下。反應時間優(yōu)選為5分鐘W上。 作為上限，優(yōu)選為50小時W內(nèi)，更優(yōu)選為24小時W內(nèi)，尤其優(yōu)選為6小時W內(nèi)。
[0219] 將X作為面的化合物(C)能夠通過使化合物(C'）與堿金屬的面化物進行反應來制 造。作為該反應中所使用的溶劑，例如可W舉出脂肪族控化合物、面代控化合物、酸化合物、 醋化合物、酬化合物、臘化合物、酷胺化合物、亞諷化合物、芳香族控化合物及尿素化合物。 運些溶劑也可W混合使用。溶劑的使用量并沒有特別限定，只要相對于化合物(C)為1~50 倍量(v/w)即可，優(yōu)選1~15倍量(v/w)。
[0220] 作為該反應中所使用的堿金屬的面化物，可W舉出氣化裡、氣化鋼、氣化鐘、漠化 裡、漠化鋼、漠化鐘、氯化裡、氯化鋼、氯化鐘、艦化裡、艦化鋼及艦化鐘，優(yōu)選漠化裡。堿金屬 的面化物的使用量相對于化合物(C)優(yōu)選為0.5倍摩爾W上，更優(yōu)選為0.8倍摩爾W上，尤其 優(yōu)選為1倍摩爾W上。作為上限，優(yōu)選為20倍摩爾W下，更優(yōu)選為8倍摩爾W下，尤其優(yōu)選為5 倍摩爾W下。
[0221] 反應溫度優(yōu)選為-10°CW上，更優(yōu)選為(TCW上，尤其優(yōu)選為20°CW上。作為上限， 優(yōu)選為150°CW下，更優(yōu)選為100°CW下，尤其優(yōu)選為80°CW下。反應時間優(yōu)選為5分鐘W上。 作為上限，優(yōu)選為50小時W內(nèi)，更優(yōu)選為24小時W內(nèi)，尤其優(yōu)選為6小時W內(nèi)。
[0222] ?工序（1扣）
[0223] 為了由化合物(b)設為X為面的化合物(C)，在堿的存在下使化合物(b)與面化劑進 行反應。作為該反應中所使用的溶劑，例如可W舉出脂肪族控化合物、面代控化合物、酸化 合物、醋化合物、酬化合物、臘化合物、酷胺化合物、亞諷化合物、芳香族控化合物、尿素化合 物及水，運些溶劑也可W混合使用。溶劑的使用量并沒有特別限定，只要相對于化合物(b) 為1~50倍量(v/w)即可，優(yōu)選1~15倍量(v/w)。
[0224] 作為面化劑，可W舉出氯化劑及漠化劑。作為氯化劑，可W舉出憐酷氯、Ξ氯化憐、 五氯化憐、Vilsmeier試劑(N，N-二甲基甲酯胺-五氯化憐、N，N-二甲基甲酯胺-Ξ氯氧憐 等）、Rydon試劑(Ph3PCb、S苯基麟-四氯化碳）、亞硫酷氯及硫酷氯等，優(yōu)選硫酷氯。作為漠 化劑，可W舉出Ξ漠化憐、N，N-二甲基甲酯胺-Ξ漠化憐、Ξ苯基麟-四漠化碳及Ξ苯基麟二 漠化物等。面化劑的使用量相對于化合物(b)優(yōu)選為0.1倍摩爾W上，更優(yōu)選為0.8倍摩爾W 上，尤其優(yōu)選為1倍摩爾W上。作為上限，優(yōu)選為10倍摩爾W下，更優(yōu)選為5倍摩爾W下，尤其 優(yōu)選為2倍摩爾W下。
[0225] 作為該反應中所使用的堿，可W舉出有機堿及無機堿，優(yōu)選Ξ乙胺及化晚。堿的使 用量相對于化合物(b)優(yōu)選為0.5倍摩爾W上，更優(yōu)選為0.8倍摩爾W上，尤其優(yōu)選為1倍摩 爾W上。作為上限，優(yōu)選為50倍摩爾W下，更優(yōu)選為20倍摩爾W下，尤其優(yōu)選為10倍摩爾W 下。
[0226] 在該反應中，優(yōu)選添加鹽。作為鹽，可W舉出氯化裡、漠化裡、漠化鋼、漠化巧及化 晚鹽酸鹽等。在該面化反應中，通常得到差向異構(gòu)體混合物。為了提高化合物(C)的純度，優(yōu) 選并用硫酷氯及氯化裡。鹽的使用量相對于化合物(b)優(yōu)選為0.5倍摩爾W上，更優(yōu)選為0.8 倍摩爾W上，尤其優(yōu)選為1倍摩爾W上。作為上限，優(yōu)選為20倍摩爾W下，更優(yōu)選為5倍摩爾 W下，尤其優(yōu)選為3倍摩爾W下。
[0227] 反應溫度優(yōu)選為-50°CW上，更優(yōu)選為-40°CW上，尤其優(yōu)選為-30°CW上。作為上 限，優(yōu)選為80°CW下，更優(yōu)選為60°CW下，尤其優(yōu)選為40°CW下。反應時間優(yōu)選為5分鐘W 上。作為上限，優(yōu)選為50小時W內(nèi)，更優(yōu)選為24小時W內(nèi)，尤其優(yōu)選為6小時W內(nèi)。
[022引?工序（lie)
[0229] 在工序He中，由化合物(C'）直接合成化合物(d)。其反應條件及步驟與下述工序 (III)相同。在上述方案A中，化合物(d)的5位官能團為X，但經(jīng)過該工序He時成為0X'。即， 在接下來的工序中，使在6位具有0X'的化合物與后述的硫化合物進行反應來得到化合物 (e)。
[0230] ?工序(III)
[0231] 化合物(d)能夠通過在酸的存在下水解化合物(C)來制造。作為該反應中所使用的 溶劑，例如可W舉出脂肪族控化合物、面代控化合物、醇化合物、酸化合物、醋化合物、酬化 合物、臘化合物、酷胺化合物、亞諷化合物、芳香族控化合物、尿素化合物及水。運些溶劑也 可W混合使用。溶劑的使用量并沒有特別限定，只要相對于化合物(C)為1~50倍量(v/w)即 可，優(yōu)選1~15倍量(v/w)。
[0232] 作為該反應中所使用的酸，可W舉出鹽酸、硫酸、甲苯橫酸、乙酸、乙醒酸及憐酸， 優(yōu)選乙醒酸。酸的使用量相對于化合物(C)優(yōu)選為0.5倍摩爾W上，更優(yōu)選為1倍摩爾W上， 尤其優(yōu)選為1.5倍摩爾W上。作為上限，優(yōu)選為100倍摩爾W下，更優(yōu)選為60倍摩爾W下，尤 其優(yōu)選為40倍摩爾W下。
[0233] 在該反應中，優(yōu)選添加幾基化合物。作為幾基化合物，可W舉出丙酬及2-下酬等酬 類W及甲醒、苯甲醒、乙二醒及乙醒酸等醒類，優(yōu)選醒類，更優(yōu)選乙醒酸。幾基化合物的使用 量相對于化合物(C)優(yōu)選為0.5倍摩爾W上，更優(yōu)選為1倍摩爾W上，尤其優(yōu)選為1.5倍摩爾 W上。作為上限，優(yōu)選為100倍摩爾W下，更優(yōu)選為60倍摩爾W下，尤其優(yōu)選為40倍摩爾W 下。
[0234] 反應溫度優(yōu)選為-10°CW上，更優(yōu)選為(TCW上，尤其優(yōu)選為20°CW上。作為上限， 優(yōu)選為120°CW下，更優(yōu)選為100°CW下，尤其優(yōu)選為screw下。反應時間優(yōu)選為5分鐘W上。 作為上限，優(yōu)選為50小時W內(nèi)，更優(yōu)選為24小時W內(nèi)，尤其優(yōu)選為6小時W內(nèi)。
[0235] ?工序(IV)
[0236] 化合物(e)能夠通過使化合物(d)與硫化合物進行反應來制造。該反應依照前面記 載的方法進行即可。此外，由化合物(d)的X為氯的基質(zhì)引起的反應可W參考日本特開2006- 335737號公報。但是，該公報中所公開的基質(zhì)為甲苯的衍生物，未考慮反應性取代基或與其 手性之間的關(guān)系。
[0237] 利用如上所述的反應路徑的差異，能夠通過下述(i)~（iii)中的任意合成路徑合 成式(2)所表示的化合物來得到規(guī)定的異構(gòu)體。
[0238] (i)由下述式(A)所表示的化合物經(jīng)由下述(C)所表示的化合物合成上述式（1)的 化合物，由此得到式化)的化合物作為式(2)的化合物
[0239] (ii)由下述式(A)所表示的化合物經(jīng)由下述(C'）所表示的化合物，進而經(jīng)由下述 (C)所表示的化合物合成上述式(1)的化合物，由此得到式化)的化合物作為式(2)的化合物
[0240] (iii)由下述式(A)所表示的化合物經(jīng)由下述(C'）所表示的化合物合成上述式（1) 的化合物，由此得到式化'）的化合物作為式(2)的化合物。
[0241] [化學式 14]
[0242]
[02創(chuàng) RIA~R4\r1b~r4b、a與式（1)的含義相同。此處的X為面原子。X'為打-6烷基橫酷基或 C6-20芳基橫酷基。Y表示氧原子或氮原子。妒表示氨原子、Cl-6烷基、C6-20芳基Cl-6烷基或C6-20 芳基。
[0244] 為了將化合物(e)的AH的氨原子取代為任意的取代基，可W使用通常的基質(zhì)。例如 可W使用乙酷氯、苯甲酯氯、苯橫酷氯及甲燒橫酷氯等。或者，例如可W使用乙酸酢及丙酸 酢等。
[0245] 作為該反應中所使用的溶劑，例如可W舉出脂肪族控化合物、面代控化合物、酸化 合物、醋化合物、酬化合物、臘化合物、酷胺化合物、亞諷化合物及芳香族控化合物。運些溶 劑也可W混合使用。溶劑的使用量并沒有特別限定，只要相對于化合物(e)為1~50倍量(V/ W)即可，優(yōu)選1~15倍量(v/w)。
[0246] 該反應中所使用的取代化合物的使用量相對于化合物(e)優(yōu)選為0.5倍摩爾W上， 更優(yōu)選為0.8倍摩爾W上，尤其優(yōu)選為1倍摩爾W上。作為上限，優(yōu)選為50倍摩爾W下，更優(yōu) 選為20倍摩爾W下，尤其優(yōu)選為10倍摩爾W下。
[0247] 該反應中優(yōu)選添加堿。作為堿，可W舉出有機堿及無機堿，優(yōu)選Ξ乙胺。堿的使用 量相對于化合物(e)優(yōu)選為0.5倍摩爾W上，更優(yōu)選為0.8倍摩爾W上，尤其優(yōu)選為1倍摩爾 W上。作為上限，優(yōu)選為50倍摩爾W下，更優(yōu)選為20倍摩爾W下，尤其優(yōu)選為15倍摩爾W下。
[0248] 反應溫度優(yōu)選為-10°CW上，更優(yōu)選為-5°CW上，尤其優(yōu)選為(TCW上。作為上限， 優(yōu)選為l〇〇°CW下，更優(yōu)選為80°CW下，尤其優(yōu)選為60°CW下。反應時間優(yōu)選為5分鐘W上。 作為上限，優(yōu)選為50小時W內(nèi)，更優(yōu)選為24小時W內(nèi)，尤其優(yōu)選為6小時W內(nèi)。
[0249] 除上述W外，上述式（1)所表示的化合物(方案中的化合物(d))能夠利用適當?shù)某?規(guī)方法來合成。例如，準備在1位具有徑基(或硫醇基）的碳原子數(shù)4或5的直鏈醇化合物。將 取代基X導入到與該徑基相反側(cè)的末端。或者，也可W采購運種化合物。通過常規(guī)方法將上 述徑基部位氧化，由此能夠得到相當于式(1)的(硫代)醒化合物。
[0250] 另外，作為另一方法，準備在末端具有乙締基的不飽和脂肪酸。通過常規(guī)方法將該 不飽和脂肪酸環(huán)化而作為具有徑基甲基的內(nèi)醋體。通過常規(guī)方法進一步用保護基取代該徑 基(或硫醇基）。接著，將內(nèi)醋環(huán)開環(huán)而作為二醇體。其后，用X修飾一個徑基，并將剩余的末 端的徑基氧化，從而能夠得到醒化合物。
[0251] 通過上述制造方法而得到的化合物能夠通過萃取、晶析、蒸饋或柱色譜法等通常 的方法來分離提純。并且，通過上述制造方法而得到的化合物也可w不進行分離而直接使 用于接下來的反應。
[0252]通過上述制造方法而得到具有甲酯基(或硫醒基（thioformyl group))的化合物 中有時存在水合物或醇加成體。本發(fā)明包含運些全部。并且，當存在互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu) 體時，包含運些異構(gòu)體。另外，當存在多晶型、鹽、水合物或溶劑化物時，包含其所有的晶型、 鹽、水合物或溶劑化物。
[0巧3].用途
[0254] 利用本發(fā)明的制造方法而得到的硫代化喃糖化合物可W適用于各種用途。例如， 如上述專利文獻1中所記載，作為樹脂的原料或添加劑而有用。并且，根據(jù)最近的報道，如上 述專利文獻2~4,還作為糖尿病治療藥的基質(zhì)而有用。
[0255] 若具體描述作為醫(yī)藥有效成分的利用，則例如可W舉出上述專利文獻2的國際公 開第2004/014931號中公開的下述式X-1的化合物。
[0巧6][化學式15]
[0 巧 7]
[0巧引R。為氨原子或徑基保護基。L為氧原子或硫原子。Ar為C6-20芳基。
[0259] 該化合物例如能夠按照上述專利文獻2的國際公開第2004/014931號的34-36頁的 記載來合成。
[0260] 在上述公報的方法中，成為巧元的雙芳基化合物例如通過使酪化合物與節(jié)醇化合 物在酸性條件下縮合來合成。在1位具有徑基的硫代化喃糖化合物由五乙酷基硫代葡萄糖 合成。接著，利用使用偶氮試劑及麟類的光延反應條件，使在1位具有徑基的硫代化喃糖化 合物與上述具有徑基的雙芳基化合物縮合，從而能夠得到式(X-1)的化合物。
[0%1] 或者，還優(yōu)選通過上述專利文獻4的日本特開2010-059173號公報的[0165]~ [0176]段落的步驟來合成下述式(X-2)所表示的化合物。
[0262][化學式 16]
[0%3]
[0264] r為氨原子或徑基保護基。Li為單鍵或連接基團。Rd為取代基。η為0W上的整數(shù)。
[0265] Ari、Af2 為 C6-20芳基。
[0266] 若示出概略內(nèi)容，則可W舉出對于導入到硫代化喃糖化合物中的取代基部分(巧 元)使用規(guī)定的雙芳基化合物(包含雜芳基化合物）的例子。當成為原料的芳基化合物具有 烷氧基時，在第一步驟中進行面化之后，依次實施弗里德爾-克拉夫茨(化iedel-化afts)反 應、還原，從而能夠得到面化的雙芳基化合物。
[0267] 另一方面，當式(2)的A為氧原子、R5為氨原子、徑基保護基為芐基等芳烷基時，利 用適當?shù)难趸瘎┨幚碓摶衔飦碇圃炝虼鷥?nèi)醋化合物。當1位徑基被乙酷基等保護時，例如 通過上述專利文獻4中公開的方法等，經(jīng)過包括硫代五乙酷葡萄糖的1位選擇性的去乙酷基 化的多個工序來得到所希望的化合物。上述中，通過使上述在1位具有徑基的硫代內(nèi)醋化合 物與由面化的雙芳基化合物和儀制備的格氏(Grignard)試劑進行反應來得到上述式X-2的 化合物。
[0268] 式(X-2)的化合物更優(yōu)選為下述(X-2a)所表示的化合物。
[0269] [化學式 17]
[0270]
[0271] <化合物及取代基的定義等>
[0272] 本說明書中沒有特別說明，則各化合物的取代基可W具有后述的取代基組A的基 團。并且，徑基、氨基、簇基可W被后述取代基等的簡稱中舉出的保護基保護。運對于后述取 代基的簡稱中舉出的所有取代基、化合物相同。
[0273] 本說明書中，當存在多個用特定符號表示的取代基、連接基團時，或者當同時或擇 一規(guī)定多個取代基等(取代基數(shù)量的規(guī)定也相同）時，各個取代基等可W相互相同也可W不 同。并且，當多個取代基等相鄰時，它們可W相互鍵合或縮合而形成環(huán)。
[0274] 各取代基中所含的烷基·燒撐基、締基?亞締基、烘基?亞烘基可W是支鏈或直 鏈，也可W是環(huán)狀。并且，當含有C6-2Q芳基、雜環(huán)基等時，它們可W是單環(huán)，也可W是稠環(huán)。
[0275] 本說明書中，W化合物的取代基、連接基團的選擇項為代表，溫度、厚度等各技術(shù) 事項即使其列表分別獨立地記載，也不妨礙相互的組合。
[0276] <取代基等的簡稱>
[0277] 當標記為Cx-Y時，意味著該取代基具有X個W上且Y個W下的碳原子。
[0278] 面原子是指氣原子、氯原子、漠原子或艦原子。
[0279] Ci-6烷基是指甲基、乙基、丙基、異丙基、下基、仲下基、異下基、叔下基、戊基及己基 等。
[0280] C2-6締基是指乙締基、締丙基、丙締基、異丙締基、下締基、異下締基、1,3-下二締 基、戊締基及己締基等。
[0281 ] 〇2-6烘基是指乙烘基、丙烘基、了烘基、戊烘基及己烘基等。
[0282] C3-8環(huán)烷基是指環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊基及環(huán)己基等。
[0283] C6-2Q芳基是指苯基或糞基等。
[0284] C6-20芳基Ci-6烷基是指芐基、二苯基甲基、Ξ苯甲基、苯乙基及糞基甲基等。并且， 作為可W具有取代基的芳基Cl-6烷基，是指甲基芐基、氯芐基、甲氧基芐基等。
[0285] 打-3燒撐基是指甲撐基、乙撐基或丙撐基等。
[0286] 打-6燒叉基是指甲叉基、乙叉基、丙叉基、下叉基、戊叉基及己叉基等。
[0287] Ci-6烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、下氧基、異下氧基、仲下氧基、 叔下氧基、戊氧基及己氧基等。
[0288] C6-20芳氧基是指苯氧基或糞氧基等。
[0289] 打-6烷氧基打-6烷基是指甲氧基甲基及1-乙氧基乙基等。
[0290] C2-6燒酷基是指乙酷基、丙酷基、戊酷基、異戊酷基及新戊酷基等。
[0291] C7-20芳酷基是指苯甲酯基、對甲苯酷基、4-苯基苯甲酯基或糞甲酯基等。
[0292] C2-20雜環(huán)式幾基是指煙酷基、嚷吩甲酯基、化咯烷基幾基或巧喃甲酯基等。
[0293] (α-取代)氨基乙酷基是指由氨基酸(可W舉出甘氨酸、丙氨酸、鄉(xiāng)氨酸、亮氨酸、異 亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半脫氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酷胺、谷氨酷胺、精氨 酸、賴氨酸、組氨酸、徑基賴氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸及徑基脯氨酸等氨基 酸。）衍生的Ν末端可W被保護的(α-取代)氨基乙酷基。
[0294] Ci-20酷基是指甲酯基、班巧酷基、戊二酷基、馬來酷基、鄰苯二甲酯基、C2-6燒酷基、 C7-20芳酷基、C2-20雜環(huán)式幾基或(α-取代)氨基乙酷基等。
[02Μ] C2-6燒酷氧基是指乙酷氧基及丙酷氧基等。
[0296] C7-20芳酷氧基是指苯甲酯氧基、對甲苯酷氧基、4-苯基苯甲酯氧基或糞甲酯氧基 等。
[0297] Cl-2Q酷氧基是指C2-6燒酷氧基或C7-2Q芳酷氧基。
[0298] Ci-6烷氧基幾基是指甲氧基幾基、乙氧基幾基、異丙氧基幾基、叔下氧基幾基及1， 1-二甲基丙氧基幾基等。
[0299] C6-20芳氧基幾基是指苯氧基幾基或糞氧基幾基等。
[0300] C6-20芳基Cl-6烷氧基幾基是指芐基氧基幾基、苯乙基氧基幾基及糞基甲氧基幾基 等。
[0301 ] Ci-6烷氧基幾氧基是指甲氧基幾氧基、乙氧基幾氧基、異丙氧基幾氧基、叔下氧基 幾氧基及1，1-二甲基丙氧基幾氧基等。
[0302] Ci-6烷基氨基是指甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、下基氨基、仲下基 氨基、叔下基氨基、戊基氨基及己基氨基等。
[0303] 二(Ci-6烷基)氨基是指二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、二下 基氨基、二（叔下基)氨基、二戊基氨基、二己基氨基、（乙基）（甲基)氨基及（甲基）（丙基)氨 基等。
[0304] C2-6燒酷基氨基是表示乙酷基氨基、丙酷基氨基、戊酷基氨基、異戊酷基氨基、新戊 酷基氨基等。
[0305] C7-2D芳酷基氨基是指苯甲酯基氨基等。
[0306] Cl-20酷基氨基是C2-6燒酷基氨基、C7-20芳酷基氨基的總稱。
[0307] 打-6燒硫基是指甲硫基、乙硫基及丙硫基等。
[0308] 打-6烷基橫酷基是指甲基橫酷基、乙基橫酷基及丙基橫酷基等。
[0309] C6-20芳基橫酷基是指苯橫酷基、對甲苯橫酷基或糞橫酷基等。
[0310] 打-6烷基橫酷氧基是指甲燒橫酷氧基、乙基橫酷氧基及丙基橫酷氧基等。
[0311] C6-20芳基橫酷氧基是指苯基橫酷氧基或糞基橫酷氧基等。
[0312] 芳香環(huán)是指苯環(huán)、糞環(huán)等。
[0313] 娃氧烷基是指二娃氧烷基、二娃氧烷基等。
[0314] 單環(huán)的含氮C2-20雜環(huán)式基團是指氮雜環(huán)下烷基、郵咯烷基、郵咯P林基、郵咯基、贓 晚基、四氨化晚基、化晚基、高贓晚基、八氨日丫辛因基(Octahydro azociny)、咪挫烷基、咪挫 嘟基、咪挫基、化挫烷基、化挫嘟基、化挫基、贓嗦基、化嗦基、化嗦基、喀晚基、高贓嗦基、Ξ 挫基及四挫基等。
[0315] 單環(huán)的含氧C2-20雜環(huán)式基團是指四氨巧喃基、巧喃基、四氨化喃基或化喃基等。
[0316] 單環(huán)的含硫C2-20雜環(huán)式基團是指嗟吩基等。
[0317] 單環(huán)的含氮?氧C2-20雜環(huán)式基團是指嗯挫基、異嗯挫基、嗯二挫基及嗎嘟基等。
[0318] 單環(huán)的含氮.硫C2-20雜環(huán)式基團是指嚷挫基、異嚷挫基、嚷二挫基、硫代嗎嘟基、 1-氧化硫代嗎嘟基及1,1-二氧化硫代嗎嘟基等。
[0319] 單環(huán)的C2-20雜環(huán)式基團是指單環(huán)的含氮C2-20雜環(huán)式基團、單環(huán)的含氧C2-20雜環(huán)式 基團、單環(huán)的含硫C2-20雜環(huán)式基團、單環(huán)的含氮?氧C2-20雜環(huán)式基團或單環(huán)的含氮?硫C2-20 雜環(huán)式基團等。
[0320] 二環(huán)式的含氮C2-20雜環(huán)式基團是指嗎I噪嘟基、嗎I噪基、異嗎I噪嘟基、異嗎I噪基、苯 并咪挫基、嗎I挫基、苯并Ξ挫基、哇嘟基、四氨哇嘟基、四氨異哇嘟基、異哇嘟基、哇嗦基、增 嘟基、獻嗦基、哇挫嘟基、二氨哇喔嘟基、哇喔嘟基、糞晚基、嚷嶺基、噪晚基及哇巧環(huán)基等。
[0321] 二環(huán)式的含氧C2-20雜環(huán)式基團是指2,3-二氨苯并巧喃基、苯并巧喃基、異苯并巧 喃基、苯并二氨化喃基（chromany 1)、苯并化喃基（chromeny 1)、異苯并二氨化喃基、1，3-苯 并二氧雜環(huán)戊締基（1，3-benzodioxoly)、1,3-苯并二嗯烷基及1,4-苯并二嗯烷基等。
[0322] 二環(huán)式的含硫C2-2Q雜環(huán)式基團是指2,3-二氨苯并嚷吩基及苯并嚷吩基等。
[0323] 二環(huán)式的含氮.氧C2-20雜環(huán)式基團是指苯并嗯挫基、苯并異嗯挫基、苯并嗯二挫 基、苯并嗎嘟基、二氨化喃并化晚基、二氨二嗯英并化晚基及二氨化晚并嗯嗦基等。
[0324] 二環(huán)式的含氮?硫C2-20雜環(huán)式基團是指苯并嚷挫基、苯并異嚷挫基及苯并嚷二挫 基等。
[0325] 二環(huán)式的C2-20雜環(huán)式基團是指二環(huán)式的含氮C2-20雜環(huán)式基團、二環(huán)式的含氧C2-20 雜環(huán)式基團、二環(huán)式的含硫C2-20雜環(huán)式基團、二環(huán)式的含氮?氧C2-20雜環(huán)式基團或二環(huán)式的 含氮?硫C2-2日雜環(huán)式基團等。
[0326] C2-20雜環(huán)式基團是指單環(huán)的C2-20雜環(huán)式基團或二環(huán)式的C2-20雜環(huán)式基團。
[0327] C2-20雜環(huán)式氧基是指鍵合于形成C2-20雜環(huán)式基團的環(huán)的碳原子上的氨原子(-H)被 取代為氧原子(-〇-)的基團。
[032引C2-20雜環(huán)式硫基是指鍵合于形成C2-20雜環(huán)式基團的環(huán)的碳原子上的氨原子(-H)被 取代為硫原子(-S-)的基團。
[0329] Ci-18甲娃烷基是指二甲基甲娃烷基、二乙基甲娃烷基、二異丙基甲娃烷基、二了基 甲娃烷基、叔下基二甲基甲娃烷基或叔下基二苯基甲娃烷基等。
[0330] 甲娃烷基化是指將徑基、氨基、簇基、酷胺基或琉基等的氨原子取代為甲娃烷基。
[0331] N4-酷基胞喀晚是指被N4-甲酯基胞喀晚、N4-乙酷基胞喀晚、N 4-丙酷基胞喀晚、N4- 新戊酷基胞喀晚、N4-苯甲酯基胞喀晚、N4- (4-甲基苯甲酯基)胞喀晚、N4- (4-漠苯甲酯基)胞 喀晚、N4-(4-硝基苯甲酯基)胞喀晚及N4-(4-甲氧基苯甲酯基)胞喀晚等的氨基可W被取代 的Cl-20酷基保護的胞喀晚。
[0332] 被保護的胞喀晚是指被N4,0-雙(Ξ甲基甲娃烷基)-4-氨基-2-?基喀晚及N4,0-雙 (Ξ乙基甲娃烷基)-4-氨基-2-徑基喀晚等的甲娃烷基保護的胞喀晚。
[0333] 被保護的N4-酷基胞喀晚是指被2-Ξ甲基甲娃烷氧基-4-乙酷基氨基喀晚、N4，0-雙 (Ξ甲基甲娃烷基)-4-乙酷基氨基-2-徑基喀晚、2-Ξ乙基甲娃烷氧基-4-乙酷基氨基喀晚、 N4,0-雙(Ξ乙基甲娃烷基)-4-乙酷基氨基-2-徑基喀晚、2-Ξ甲基甲娃烷氧基-4-苯甲酯基 氨基喀晚及N4,0-雙(Ξ甲基甲娃烷基)-4-苯甲酯基氨基-2-徑基喀晚等的甲娃烷基保護的 N4-酷基胞喀晚。
[0334] 核酸堿是指可W被取代的腺嚷嶺、可W被取代的鳥嚷嶺、可W被取代的胞喀晚、可 W被取代的或可W被取代的尿喀晚。
[0335] 被保護的核酸堿是指氨基和/或徑基被甲娃烷基保護的核酸堿。
[0336] 離去基團是指面原子、Cl-6烷基橫酷氧基或C6-20芳基橫酷氧基。Cl-6烷基橫酷氧基 及C6-20芳基橫酷氧基可W被選自取代基組A中的一個W上的基團取代。
[0337] 作為徑基保護基RW，包含可W用作通常的徑基的保護基的所有的基團，例如可W 舉出W.格林（W.Greene)等、有機合成中的保護基（Protective Gro叩S in Organic Synthesis)第4版、16~366頁、2007年、約翰威立國際出版公司(John Wil巧&Sons, INC.)中 所記載的基團。
[033引作為具體例，可W舉出Cl-6烷基、C2-6締基、C6-20芳基Cl-6烷基、Cl-6烷氧基Cl-6烷基、 Cl-20酷基、Cl-6烷氧基幾基、Cl-6烷基橫酷基、C6-20芳基橫酷基、四氨巧喃基、四氨化喃基或甲 娃烷基等。運些基團可W被選自取代基組A中的一個W上的基團取代。
[0339] 作為氨基保護基3^?，包含可^用作通常的氨基的保護基的所有的基團，例如可^ 舉出W.格林（W.Greene)等、有機合成中的保護基（Protective Gro叩S in Organic Synthesis)第4版、696~926頁、2007年、約翰威立國際出版公司（John Wil巧&Sons, INC.) 中所記載的基團。
[0340] 作為具體例，可W舉出C6-20芳基打-6烷基、Cl-6烷氧基Cl-6烷基、Cl-20酷基、Cl-6烷氧基 幾基、C6-20芳氧基幾基、Cl-6烷基橫酷基、C6-20芳基橫酷基或甲娃烷基等。運些基團可W被選 自取代基組A中的一個W上的基團取代。
[0341] 作為簇基保護基REA，包含可W用作通常的簇基的保護基的所有的基團，例如可W 舉出W.格林（W.Greene)等、有機合成中的保護基（Protective Gro叩S in Organic Synthesis)第4版、533~646頁、2007年、約翰威立國際出版公司（John Wil巧&Sons, INC.) 中所記載的基團。 惦42 ] 作為具體例，可W舉出Cl-6烷基、C2-6締基、C6-20芳基、C6-20芳基Cl-6烷基、Cl-6烷氧基 Cl-6烷基或甲娃烷基等。運些基團可W被選自取代基組A中的一個W上的基團取代。
[0343] 取代基組A:面原子、氯基、硝基、氨基、徑基、簇基、氨甲酯基、氨橫酷基、Cl-6烷基、 〇2-6締基、C2-6烘基、C3-8環(huán)烷基、C6-20芳基、Cl-6烷氧基、C6-20芳氧基、Cl-20酷基、Cl-20酷氧基、 Cl-20酷基氨基、Cl-6烷氧基幾基、C6-20芳氧基幾基、Cl-6烷氧基幾氧基、Cl-6烷基氨基、^ ( Cl-6燒 基)氨基、Cl-6燒硫基、Cl-6烷基橫酷基、C6-20芳基橫酷基、Cl-6烷基橫酷氧基、C6-20芳基橫酷氧 基、Cl-18甲娃烷基、C2-20雜環(huán)式基團、氧代基。
[0344] 上述取代基A可W取代下述取代基組B的基團。
[0345] 取代基組A的徑基、氨基、簇基可W被保護。
[0346] 取代基組B:面原子、氯基、硝基、氨基、徑基、簇基、Ci-6烷基、C6-20芳基、Ci-6烷氧基、 C2-20雜環(huán)式基團、氧代基。
[0347] 上述取代基可W進一步取代取代基組B的基團。
[0348] 取代基組A的徑基、氨基、簇基可W被保護。
[0349] 作為脂肪族控化合物，可W舉出戊燒、己燒或環(huán)己燒等。
[0350] 作為面代控化合物，可W舉出二氯甲燒、氯仿或1,2-二氯乙燒等。
[0351] 作為醇化合物，可W舉出甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、下醇或2-甲基-2-丙醇等。
[0352] 作為酸化合物，可W舉出二乙酸、二異丙酸、二嗯燒、四氨巧喃、苯甲酸、乙二醇二 甲酸、二乙二醇二甲酸或二乙二醇二乙酸等。
[0353] 作為醋化合物，可W舉出乙酸甲醋、乙酸乙醋、乙酸丙醋、乙酸異丙醋或乙酸下醋 等。
[0354] 作為酬化合物，可W舉出丙酬、2-下酬或4-甲基-2-戊酬等。
[0%5]作為臘化合物，可W舉出乙臘等。
[0356] 作為酷胺化合物，可W舉出N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺或N-甲基化咯 燒酬等。
[0357] 作為亞諷化合物，可W舉出二甲基亞諷、環(huán)下諷等。
[0358] 作為簇酸，可W舉出乙酸等。
[0359] 作為芳香族控化合物，可W舉出苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、甲苯或二甲苯等。
[0360] 作為尿素化合物，可W舉出1，3-二甲基-2-咪挫晚酬等。
[0361] 作為有機堿，可W舉出Ξ乙胺、化晚或N-甲基咪挫等。
[0362] 作為無機堿，可W舉出氨氧化鋼、氨氧化鐘、碳酸鋼、碳酸鐘、碳酸氨鋼或憐酸鋼 等。
[0363] 個別的取代基的略號具有W下含義。
[0364] Ac:乙酷基 [03化]Bn:芐基
[0366] Bz:苯甲酯基
[0367] Et:乙基 [036引 Me:甲基
[0369] Ms:甲基橫酷基或甲橫酷基
[0370] Ph:苯基
[0371] ipr:異丙基
[0372] TBDPS:叔下基(二苯基）甲娃烷基
[0373] TIPS:S(丙烷-2-基）甲娃烷基
[0374] Tol :(4-甲基苯基)幾基或甲苯酷基
[0375] RT(min):保持時間（分鐘）
[0376] Ts: (4-甲基苯基)橫酷基或甲苯橫酷基
[0377] Pi V:新戊酷基
[037引 Tr:S苯甲基Wi3C
[03巧]Nf:九氣下燒橫酷基
[0380] CBS :4-氯苯橫酷基
[0381] TCBS:2,4,5-^ 氯苯橫酷基
[0382] Τ?·:Ξ氣甲燒橫酷基
[0383] Ν3:疊氮基
[0384] ciBn:4-氯芐基
[0385] DMI: 1,3-二甲基-2-咪挫晚酬
[0386] DMF:N，N-二甲基甲酯胺
[0387] 實施例
[0388] 沒有特殊記載的情況下，硅膠柱色譜法中使用Biotage Japan Ltd.、SNAP KP-Sil Cadridge或YAMAZEN C0RP0RATI0N、FR-260Hi-Flash? Column或Wakogel C-200。洗脫液中 的混合比為容量比。例如/'己燒/乙酸乙醋= 90/10~50/50"是指將"己燒：乙酸乙醋= 90: 10"的洗脫液改變?yōu)?己燒:乙酸乙醋=50:50"的洗脫液。
[0389] iH-NMR譜圖中，使用四甲基硅烷作為內(nèi)標，使用Bruker AV400N(Bruker Coloration)或化址er AV300(&r址er Coloration)進行測定，Wppm表示全δ值。
[0390] i9F-NMR譜圖使用化uker AV400N(化uker Co巧oration)進行測定，Wppm表示全δ 值。
[0391 ] LC/MS分析在W下條件下實施。
[0392] 測定設備:Waters公司SQD
[0393] 柱：Waters 公司邸肥 18 1.7ym，2.1X30mm
[0394] 溶劑:A液:0.1%甲酸/水
[0395] B液:0.1 %甲酸/乙臘
[0396] 梯度循環(huán):〇. 〇〇min(A液/B液= 95/5)、2.00min(A液/B液= 5/95)、3.00min(A液/B 液=5/95)、3.0Imin(A液/B液=100/0)、3.80min(A液/B液=100/0)
[0397] 流速:〇.5mL/min [039引柱溫:室溫
[0399] 電離法：電噴霧電離法化lectron Spray Ionization:檢測ESI正及負離子峰）
[0400] 檢測波長:254nm [040。（實施例1)
[0402] 「A 豐井 181
[0403]
[0404] 在0~10°C下，向戊燒-1，5-二醇9.4g的乙酸乙醋lOOmL溶液中加入對甲苯橫酷氯 5.7g，并滴加 Ξ乙胺8.4mL。在室溫下，將反應混合物攬拌100分鐘之后，用乙酸乙醋及水來 分取有機層，并用飽和氯化鋼水溶液進行清洗。減壓饋去溶劑，并利用硅膠柱色譜法（乙酸 乙醋/己燒= 1/4^4/1)提純所得到的殘留物，得到無色油狀物的5-(((4-甲基苯基)橫酷 基)氧基)戊燒-1-醇3.8g。
[040引 iH-NMR(CDCl3)S 值：7.79(2H，d，J = 8.4Hz)，7.35(2H，d，J = 8.4Hz)，4.04(2H，t，J = 6.甜 z)，3.60(2H，tJ = 6.3Hz)，2.45(3H，s)，1.73-1.33(7H，m)。
[0406][化學式 19]
[0407]
[040引在0~10°C下，向5-(((4-甲基苯基）橫酷基）氧基）戊燒-1-醇1.55邑的二氯甲燒 15mL溶液中添加1，1，1-Ξ乙酷氧基-1，1-二氨-1,2-苯艦酷-3(1H)-酬（戴斯-馬下試劑 (Dess-Mad in Per iodinane) )3.05g，并攬拌1小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋及飽和 碳酸氨鋼水溶液、硫代硫酸鋼水溶液，并在室溫下攬拌10分鐘。分取有機層，依次用飽和碳 酸氨鋼水溶液和硫代硫酸鋼水溶液、純水、飽和氯化鋼水溶液清洗，并用無水硫酸儀進行干 燥。減壓饋去溶劑，得到無色油狀物的5-(((4-甲基苯基)橫酷基)氧基)戊醒1.30g。
[0409] iH-NMR(CDCl3)S 值：9.73( lH，t，J = 1.4Hz)，7.78(2H，d，J = 8.4Hz)，7.35(2H，d，J = 8.4Hz),4.09-3.99(2H，m),2.46-2.41(甜，m)，1.72-1.30(4H，m)。
[0410] [化學式 20]
[0411]
[OW] 在〇~1(TC下，向5-(((4-甲基苯基)橫酷基)氧基)戊醒1.30g的N，N-二甲基甲酯胺 15mL溶液中添加硫氨化鋼η水合物240mg，并在0~10°C下攬拌1小時。向反應混合物中加入 乙酸乙醋及水來分取有機層。用飽和氯化鋼水溶液清洗3次，并用無水硫酸儀進行干燥。減 壓饋去溶劑，并利用硅膠柱色譜法（乙酸乙醋/己燒=1/19^乙酸乙醋）提純所得到的殘留 物，得到無色油狀物的硫代環(huán)己燒-2-醇0.18g。
[0413] iH-NMR(CDCl3)S值：4.97(lH，m)，3.07-2.98(lH，m)，2.48-2.39(lH，m) ,2.10-1.52 (7H，m)。
[0414] (實施例2)
[0415] 「化堂擊 21 ?
[0416]
[0417] 在0~10°C下，向5-漠戊燒-1-醇0.50g的二氯甲燒lOmL溶液中添加乙酷 氧基-1,1-二氨-1,2-苯艦酷-3(1Η)-酬(戴斯-馬下試劑）1.90g，并在室溫下攬拌3小時。向 反應混合物中加入乙酸乙醋及飽和碳酸氨鋼水溶液、硫代硫酸鋼水溶液，并在室溫下攬拌 10分鐘。分取有機層，依次用飽和碳酸氨鋼水溶液和硫代硫酸鋼水溶液、純水、飽和氯化鋼 水溶液清洗，并用無水硫酸儀進行干燥。減壓饋去溶劑，得到無色油狀物的5-漠戊醒0.34g。 [041 引 iH-NMR(CDCl3)S值：9.79( lH，s)，3.45-3.36(2H，m)，2.52-2.43(2H，m)，1.97-1.72 (4H，m)。
[0419] [化學式 22]
[0420]
[0421 ] 在0~10°C下，向5-漠戊醒0.20g的N，N-二甲基甲酯胺2mL溶液中添加硫氨化鋼η水 合物0.29g，并在0~10°C下攬拌1小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋及水來分取有機層。 用飽和氯化鋼水溶液清洗3次，并用無水硫酸儀進行干燥。減壓饋去溶劑，并利用硅膠柱色 譜法（乙酸乙醋/己燒= 1/19^乙酸乙醋）提純所得到的殘留物，得到無色油狀物的硫代環(huán) 己燒-2-醇27mg。
[0422] (實施例3)
[0423] [化學式 23]
[0424]
[04巧]在室溫下，向5-己締酸18. ：3g的二氯甲燒320血溶液中加入3-氯過苯甲酸47.4g，并 在室溫下攬拌12小時。通過娃藻±過濾來除去所析出的白色沉淀，在0~10°C下向過濾溶液 中加入10-精腦橫酸3.7g，并在室溫下攬拌1小時。加入碳酸氨鋼20g，減壓饋去溶劑200mL之 后，過濾沉淀物，減壓饋去溶劑。利用硅膠柱色譜法提純所得到的殘留物，得到無色油狀物 的6-(徑基甲基)-嗯燒-2-酬14.4g。
[04%] iH-NMR(CDCl3)S值：4.45-4.38(lH，m) ,3.84-3.61 (2H，m) ,2.70-2.39(2H，m)，2.05- 1.40(甜，m)。
[0427] [化學式 24]
[0428]
[0429] 在0~10°C下，向6-巧圣基甲基)-嗯燒-2-酬7.2g的化晚50mL溶液中加入苯甲酯氯 7.7mL，并在室溫下攬拌一晚。向反應混合物中加入乙酸乙醋及水來分取有機層。用稀鹽酸 清洗2次并用飽和氯化鋼水溶液進行清洗，并且用無水硫酸儀進行干燥。減壓饋去溶劑，將 所得到的殘留物與同樣合成的組合物合并后利用硅膠柱色譜法提純，得到白色固體的（6- 嗯燒-2-基）甲基苯甲酸醋15.7g。
[0430] iH-NMR(CDCl3)S 值：8.08-8.00(2山111)，7.60-7.53(1山111)，7.49-7.41(2山111)，4.72- 4.62(lH，m)，4.53-4.41(2H，m)，2.72-2.44(2H，m)，2.09-1.65(4H，m)。
[0431] [化學式 25]
[0432]
[0433] 在氮氣氛下，在-10~0°C下向（6-嗯燒-2-基）甲基苯甲酸醋8. Og的甲醇34mL及四 氨巧喃68mL溶液中加入四氨棚酸鋼1.55g并攬拌15分鐘之后，加入四氨棚酸鋼O.lg并攬拌 10分鐘。向反應混合物中加入冰、氯化錠、乙酸乙醋來分取有機層。依次用水、飽和碳酸氨鋼 水溶液清洗，并用無水硫酸儀進行干燥。減壓饋去溶劑，得到無色油狀物的2,6-二徑基苯甲 酸醋7.8g。
[0434] iH-NMR(CDCl3)5值：8.08-8.03(2H，m)，7.62-7.54(lH，m) ,7.49-7.41 (2H，m)，4.40 (lH，dd，J = 3.3,11.4Hz)，4.24(lH，dd，J = 7.1，11.6Hz) ,4.01(lH，m)，3.73-3.62(2H，m)， 1.71-1.40(細，m)。
[0435] [化學式 26]
[0436]
[0437] 在氮氣氛下，在5~10°C下向2，6-二徑基苯甲酸醋7.8g、咪挫2.9?的N，N-二甲基 甲酯胺lOOmL溶液中滴加 Ξ異丙基氯甲硅烷7.7mL。在室溫下，將反應混合物攬拌14小時之 后，用乙酸乙醋及水來分取有機層，依次用水清洗4次并用飽和氯化鋼水溶液清洗，并且用 無水硫酸儀進行干燥。減壓饋去溶劑，并利用硅膠柱色譜法提純所得到的殘留物，得到無色 油狀物的2-徑基-6-((Ξ(丙烷-2-基）甲娃烷基)氧基)己基苯甲酸醋10.3邑。
[0438] iH-NMR(CDCl3)S 值：8.08-8.02(2H，m)，7.61-7.53(lH，m)，7.49-7.40(2H，m)，4.43- 4.36(lH，m)，4.28-4.19(lH，m)，4.08-3.98(lH，m),3.75-3.67(2H，m)，2.17-2.12(lH，m)， 1.65-1.45(細，m),1.16-0.98(21H，m)。
[0439] [化學式 27]
[0440]
[0441 ] 在0~10°C下，向2-?基-6-((Ξ(丙烷-2-基）甲娃烷基)氧基）己基苯甲酸醋0.59g 的乙臘10血溶液中加入2，4，5-Ξ氯苯橫酷氯0.46g、N-甲基咪挫0.18血，并在室溫下攬拌20 小時。接著，加入N-甲基咪挫0.09血、2，4，5-Ξ氯苯橫酷氯0.23g，并攬拌105分鐘。接著，加 入N-甲基咪挫0.09mL、2，4，5-Ξ氯苯橫酷氯0.20g，并攬拌75分鐘。向反應混合物中加入乙 酸乙醋及水來分取有機層，并用飽和氯化鋼水溶液清洗，并且用無水硫酸儀進行干燥。減壓 饋去溶劑，并利用硅膠柱色譜法提純所得到的殘留物，得到無色油狀物的2-(((2,4,5-Ξ氯 苯基)橫酷基)氧基)-6-((Ξ(丙烷-2-基）甲娃烷基)氧基)己基苯甲酸醋0.66g。
[0442] iH-NMR(CDCl3)S值：8.08( lH，s),7.87-7.81(2H，m)，7.60-7.54(lH，m),7.47-7.39 (3H，m)，5.10-5.00(lH，m)，4.49-4.32(2H，m)，3.72-3.62(2H，m)，1.97-1.74(2H，m)，1.63- 1.49(4H，m)，1.13-0.98(21H，m)。
[0443] [化學式2引
[0444]
[0445] 向2-( ((2,4,5- =氯苯基)橫酷基)氧基)-6-( (Ξ(丙烷-2-基）甲娃烷基)氧基）己 基苯甲酸醋0.66g的甲醇lOmL、四氨巧喃5mL溶液中添加對甲苯橫酸一水合物0.1 g，并在室 溫下攬拌2小時。接著，加入對甲苯橫酸一水合物O.lg，并在室溫下攬拌1小時。向反應混合 物中加入乙酸乙醋及飽和碳酸氨鋼水溶液。分取有機層，用飽和氯化鋼水溶液清洗，并且用 無水硫酸儀進行干燥。減壓饋去溶劑，得到無色油狀物的6-徑基-2-(((2,4,5-Ξ氯苯基)橫 酷基)氧基)己基苯甲酸醋〇.48g。
[0446] iH-NMR(CDCl3)S值：8.08( lH，s),7.87-7.80(2H，m)，7.60-7.53(lH，m),7.44-7.36 (3H，m)，5.10-5.00(lH，m)，4.48-4.34(2H，m)，3.70-3.61(2H，m)，1.98-1.79(2H，m)，1.68- 1.51(4H，m)。
[0447] [化學式 29]
[044引
[0449] 在0~10°C下，向6-?基-2-(((2,4,5-^氯苯基）橫酷基）氧基）己基苯甲酸醋 0.48g的二氯甲燒lOmL溶液中添加1，1，1-Ξ乙酷氧基-1，1-二氨-1，2-苯艦酷-3( 1H)-酬(戴 斯-馬下試劑)〇.64g，并在室溫下攬拌1小時。接著，添加乙酷氧基-1,1-二氨-1,2- 苯艦酷-3(1Η)-酬(戴斯-馬下試劑)0.21g，并在室溫下攬拌30分鐘。向反應混合物中加入乙 酸乙醋及飽和碳酸氨鋼水溶液、硫代硫酸鋼水溶液，并在室溫下攬拌10分鐘。分取有機層， 并依次用硫代硫酸鋼、飽和氯化鋼水溶液清洗，并且用無水硫酸儀進行干燥。減壓饋去溶 劑，并利用硅膠柱色譜法提純所得到的殘留物，得到無色油狀物的6-氧代-2-(((2,4,5-Ξ 氯苯基)橫酷基)氧基)己基苯甲酸醋〇.26g。
[0450] iH-NMR(CDCl3)S值：9.73αH，t，J=1.4Hz)，8.08αH，s)，7.86-7.80(2H，m)，7.62- 7.54(lH，m)，7.46-7.37(3H，m)，5.10-5.00(lH，m)，4.48-4.36(2H，m)，2.60-2.51(2H，m)， 1.95-1.73(4H，m)。
[0451 ][化學式 30]
[0452]
[0453] 向6-氧代-2-(((2,4,5-ミ氯苯基)橫酷基)氧基化基苯甲酸醋0.26g的N，N-二甲 基甲酯胺5mL溶液中添加無水硫氨化鋼45mg的N，N-二甲基甲酯胺0.5mL溶液，并在室溫(約 25°C)下攬拌3小時。接著，添加無水硫氨化鋼30mg，并在室溫下攬拌1小時。向反應混合物中 加入乙酸乙醋及飽和氯化鋼水溶液來分取有機層。用飽和氯化鋼水溶液清洗，并且用無水 硫酸儀進行干燥。減壓饋去溶劑，并利用硅膠柱色譜法提純所得到的殘留物，得到無色油狀 物的(6-徑基硫代環(huán)己燒-2-基）甲基苯甲酸醋26mg。
[0454] 測定iH-NMR的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中比率為A:B = 2:1。
[0455] iH-NMR(CDCl3)S值：8.09-8.02(2H，m)，7.60-7.53(lH，m) ,7.48-7.40(2H，m) ,5.16- 5.06(0.67H，m)，4.99-4.91(0.33H，m)，4.74-4.57(0.66H，m)，4.40-4.24(1.34H，m)，3.70- 3.59(0.67H，m),3.23-3.13(0.33H，m),2.27-1.42(細，m)。
[0456] (實施例4)
[0457] [化學式 31]
[045引
[0459] 在0~10°C下，向6-氯己燒-2-酬4. (Mg的N，N-二甲基甲酯胺lOOmL溶液中添加硫氨 化鋼η水合物7.21g，并在0~10°C下攬拌4小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋及水來分取 有機層。依次用水、飽和氯化鋼水溶液清洗，并且用無水硫酸儀進行干燥。減壓饋去溶劑，并 利用硅膠柱色譜法提純所得到的殘留物，得到無色油狀物的2-甲基硫代環(huán)己燒-2-醇 0.54邑。
[0460] iH-NMR(CDCl3)S值：3.06-2.95( lH，m)，2.53-2.41 (lH，m)，2.02-1.49( 10H，m)。
[0461] (實施例5)
[0462] [化學式 32]
[0463] L0464」 …
[0465] 向化合物5-0 2. Ig的甲醇20mL、乙臘4mL、化晚1.4mL溶液中加入0-甲基徑胺鹽酸 鹽21.4g，并在50°C下攬拌1.5小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋20mL及Imol/L鹽酸20mL 來去除水層。依次用水、飽和食鹽水清洗有機層，并且用無水硫酸鋼干燥有機層之后，減壓 饋去溶劑，得到化合物5-1 2.38g。
[0466] 測定iH-NMR的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中比率為A:B = 3:1。
[0467] iH-NMR(CDCl3)5值：8.10-7.82(細+8H，m，A+B) ,7.63-7.30(13H+12H，m，A+B)，6.71 (d，lH，J = 6.0Hz，B)，6.58(t，lH，J = 5.9Hz，B)，6.21(dd，lH，J = 2.1Hz，7.5Hz，A)，6.23- 6.19(m，lH，B)，6.02(dd，lH，J = 5.7Hz，7.5Hz，A)，5.76(dd，lH J = 2.4Hz，9.0Hz，A)，5.71 (dd，lH，J = 3.3Hz，8.4Hz，B)，4.57-4.53(lH+lH，m，A+B)，4.42-4.：MaH+lH，m，A+B)，4.26- 4.15(lH+lH，m，A+B)，3.77(3H，s，A)，3.76(3H，s，B)，3.60(d，lH，J=5.1Hz，A)，3.42(d，lH，J = 5.7Hz，B)，
[0468] (2)
[0469] 在0~4°C下，向化合物5-1 2.17g及2，4，5-S氯苯橫酷氯1.07g的乙臘20mL溶液中 滴加1-甲基咪挫〇.55mL，并在室溫下攬拌1小時。利用硅膠柱色譜法提純減壓饋去溶劑而得 到的殘留物，得到化合物5-2 2.77邑。
[0470] 測定iH-NMR的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中比率為A:B = 3:1。
[0471] iH-NMR(CDCl3)S 值：8.10-7.82(8H+細，m，A+B)，7.63-7.30α4H+13H，m，A+B)，7.19 (lH，s，A)，7.14(lH，s，B)，6.70(d，lH，J = 5.7Hz，B)，6.54(t，lH，J = 5.7Hz，B)，6.17(dd，lH， J = 3.1Hz，7.3Hz，A)，6.13(dd，lH，J = 3.4Hz，5.4Hz，B)，6.06-6.01(m，2H，A)，5.94(t，lH，J =4.1Hz，B)，5.50-5.43(lH+lH，m，A+B)，4.82-4.66(2H+2H，m，A+B)，3.76(3H，s，A)，3.75 (3H，s，B)
[0472] (3)
[0473] 向化合物5-2 2.69g的1，3-二甲基-2-咪挫晚酬15mL溶液中加入漠化裡0.54g，并 在50°C下攬拌9小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋及水。分取有機層，用水及飽和氯化鋼 水溶液清洗之后，減壓饋去溶劑。利用硅膠柱色譜法（己燒/乙酸乙醋= 87/13~66/34)提純 所得到的殘留物，得到白色固體的化合物5-3 0.91g。
[0474] 測定iH-NMR的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中比率為A:B = 3:1。
[04巧]Ih-NMR(CDC13) δ值：8.10-7.85 (8H+細，m，A+B)，7.60-7.44 (5H+4H，m，A+B)，7.40- 7.23(8H+細，m，A+B)，6.70(d，lHJ = 4.8Hz，B)，6.49(dd，lHJ = 2.4Hz，4.8Hz，B)，6.44(dd， lH，J = 2.5Hz，8.1Hz，B)，6.21(dd，lH，J = 3.9Hz，7.2Hz，A)，6.07-6.03(m，2H，A)，6.00(dd， IH，J=1.9Hz，8.4Hz，A)，4.80-4.70(2H+2H，m，A+B),4.49-4.37(lH+lH，m，A+B)，3.97(3H，s， B)，3.76(3H，s，A)
[0476] (4)
[0477] 向化合物5-3 1.22g、36%福爾馬林水溶液1.4mL及丙酬12mL的混合物中加入 Imol/L鹽酸0.35mL，并在50°C下攬拌3小時之后，加入Imol/L鹽酸0.35血，并在50°C下攬拌1 小時。加入乙酸乙醋40mL，用水及飽和氯化鋼水溶液清洗有機層，并且用無水硫酸鋼進行干 燥之后，減壓饋去溶劑，得到化合物5-4 1.27g。
[047引 iH-NMR(CDCl3、只有可解讀的信號）δ 值：9.68(lH，s)，8.07-7.85(細，m)，7.60-7.44 (4H，m)，7.40-7.28WH，m)，6.39(dd，lH，J = 2.4Hz，7.8Hz)，6.13(dd，lH，J = 2.4Hz，7.8Hz)， 5.79(d，lH，J = 2.7Hz，B)
[04 巧](5)
[0480] 在0~10°C下，向化合物5-4 1.27g的N，N-二甲基甲酯胺8.8mL溶液中加入15%硫 氨化鋼水溶液0.2g，并攬拌20分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙醋30mL及水lOmL來去除水 層。用水及飽和氯化鋼水溶液清洗有機層，并且用無水硫酸鋼進行干燥之后，減壓饋去溶 劑。利用硅膠柱色譜法(己燒/乙酸乙醋= 80/20~59/41)提純所得到的殘留物，得到白色固 體的化合物5-5 0.52g。
[0481 ] iH-NMR(CDCl3)S 值：8.07-7.75(8H，m)，7.60-7.18( 12H，m)，6.39(dd，lH，J = 2.4Hz， 7.細z)，6.25(t，lHJ = 9.9Hz)，5.97(t，lH，J=10.2Hz)，5.62(dd，lHJ = 2.6Hz，9.9Hz)， 5.47(t，lH，J = 2.7Hz)，4.63(dd，lH，J = 3.9Hz，12Hz)，4.55(dd，lH，J = 5.1Hz，12Hz)，4.17- 4.08(m，lH)，2.55(d，lH，J = l.細z)
[0482][化學式 33]
[0483]
[0484] (6)
[0485] 向化合物5-5 0.12g的甲醇6mL溶液中加入1滴28 %甲醇鋼甲醇溶液，并在室溫下 攬拌1小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋20mL來減壓饋去溶劑。進而，加入四氨巧喃20mL 來減壓饋去溶劑，并加入四氨巧喃3mL、乙酸酢0.5血、化晚1.0血，攬拌4小時之后，加入N，N- 二甲基氨基化晚3mg，并攬拌2小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋，并用稀鹽酸、水及飽和 氯化鋼水溶液清洗有機層，并且用無水硫酸鋼進行干燥之后，減壓饋去溶劑。利用硅膠柱色 譜法（己燒/乙酸乙醋= 60/40~39/61)提純所得到的殘留物，得到油狀的化合物5-6 0.06邑。
[0486] 測定iH-NMR的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中比率為A:B= 1:0.22。
[0487] iH-NMR(CDCl3)5值：6.16(lH，d，J = 3.3Hz，A) ,5.89(lH，d，J = 8.7Hz，B) ,5.45( 1H， t，J = 9.細z，A) ,5.33(lH，t，J = 10. lHz，A) ,5.42-5.35(2H，m，B) ,5.25(lH，dd，J = 3.3Hz， 10.2Hz，A)，5.12(lH，t，J = 9.0Hz，B)，4.39(lH，dd，J = 4.8Hz，12.0Hz，A)，4.32(lH，dd，J = 5.7Hz，12.3Hz，B)，4.17(lH，dd，J = 3.9Hz，12.3Hz，B)，4.07(lH，dd，J = 3.0Hz，12.3Hz，A)， 3.59(lH，ddd，J = 3.0Hz，4.8Hz，10.8Hz，A)，3.32(lH，ddd，J = 3.9Hz，5.7Hz，9.9Hz，B)，2.19 (3H，s，A)，2.09(3H，s，B)，2.08(3H，s，A)，2.08(3H，s，B)，2.05(3H，s，A)，2.04(3H，s，B)， 2.03(3H，s，B)，2.02(3H，s，A)，2.01(3H，s，B)，2.00(3H，s，A)
[0488] 將化合物5-6作為起始物質(zhì)，能夠利用專利文獻2~4中所記載的方法來合成作為 醫(yī)藥品而有效的化合物。
[0489] (實施例6)
[0490] [化學式 34]
[0491]
[0492] (1)
[0493] 向化合物6-0 3.6g、N，N-二甲基氨基化晚0.1?的化晚200血溶液中經(jīng)10分鐘加入 內(nèi)溫保持為-5°C的4-苯基苯甲酯氯23.87g，并在室溫下反應21小時之后，在45°C下加熱1小 時。向反應混合物中加入水200mL、飽和碳酸氨鋼水溶液50mL來濾取所析出的白色固體，并 用碳酸氨鋼水溶液、稀鹽酸、水清洗并進行風干，得到17.07g的白色固體。向所得到的白色 固體11.?的化晚lOOmL溶液中加入4-苯基苯甲酯氯4.77g，重復進行同樣的操作來得到白 色固體的化合物6-1 10.8邑。
[0494] 1護匪1?(〔0(：13)8值：8.20-7.95(10山111)，7.70-7.30(35山111)，6.93(1山(1，1 = 3.9Hz)，6.41(lH，t，J = 9.9Hz)，5.94(lH，t，J = 9.9Hz)，5.76(lH，dt，J = 3.9Hz，10.2Hz)， 4.75-4.64(2H,m),4.62-4.53(lH,m)
[04 巧](2)
[0496] 向化合物6-1 5.40g的二氯甲燒50mL及乙酸50mL溶液中加入30 %漠化氨/乙酸溶 液2mL，并在50°C下攬拌3小時。追加30 %漠化氨/乙酸溶液2mL，并在50°C下攬拌6.5小時。向 反應混合物中加入水50mL，并去除水層，加入乙酸乙醋lOOmL，用飽和碳酸氨鋼水溶液中和 有機層，并用水、飽和食鹽水清洗，減壓饋去溶劑，得到白色固體的化合物6-2 4.47邑。
[0497] iH-NMR(CDCl3)S值：8.15-7.87(8H，m) ,7.65-7.30(2細，m) ,6.92(lH，d，J = 3.9Hz)， 6.34(lH，t，J = 9.9Hz)，5.90(lH，t，J = 10.1Hz)，5.40(lH，dd，J = 3.9Hz，9.9Hz)，4.84-4.68 (2H，m)，4.58(lH，dd，J = 4.2Hz，12.3Hz)
[0498] (3)
[0499] 向化合物6-2 3.42g的丙酬150mL溶液中加入水0.8ml及碳酸銀1.62g，并在50°C下 攬拌1小時。從反應混合物中濾出碳酸銀并減壓饋去溶劑。用乙酸乙醋和己燒清洗所得到的 殘留物，得到白色固體的化合物6-3 2.84邑。
[0如0] iH-NMR(CDCl3)S值：8.18-7.96(8H，m) ,7.60-7.35(2細，m) ,6.33(lH，t，J = 9.9Hz)， 5.86-5.76(2H，m) ,5.39(lH，dd，J = 3.細z，6.細z) ,4.80-4.50(3H，m)
[化 01] (4)
[0如2] 向化合物6-3 2.74g中加入化晚27mL及0-甲基徑胺鹽酸鹽0.50g，并在5(TC下攬拌 4小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋50mL，并用食鹽水、Imo 1/L鹽酸、飽和食鹽水清洗有機 層，并且用無水硫酸鋼進行干燥之后，利用硅膠柱色譜法提純減壓饋去溶劑而得到的殘留 物，得到玻璃狀固體的化合物6-4 2.61邑。
[0503] 測定iH-NMR的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中比率為A: B = 2.5:1。
[0如4] Ih-NMR(CDC13) δ值：8.22-7.96 (細+細，m，A+B)，7.70-7.35 (29H+28H，m，A+B)，6.75 (lH，d，J = 5.7Hz，B) ,6.61 (lH，dd，J = 4.甜z，6.0Hz，B) ,6.20-6.25(lH，m，B) ,6.26(lH，dd，J = 2.1Hz，6.6Hz，A)，6.15(lH，dd，J = 5.4Hz，6.6Hz，A)，5.87-5.78(lH+lH，m，A+B)，4.67- 4.58(lH+lH，m，A+B),4.47-4.40(lH+lH，m，A+B),4.30-4.20(lH+lH，m，A+B)，3.88(3H，s，B)， 3.80(3H，s，A)
[化化](5)
[0506]在0~5°C下，向化合物6-4 0.93g及2，4，5-S氯苯橫酷氯0.31g的乙臘lOmL溶液中 滴加1-甲基咪挫0.16mL，并在室溫下攬拌5小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋30ml，并用 水、飽和食鹽水清洗。濾出清洗時析出的白色固體之后，用無水硫酸鋼干燥有機層之后，利 用硅膠柱色譜法提純減壓饋去溶劑而得到的殘留物，得到玻璃狀固體的化合物6-5 1 .OOg。 [0507] 測定iH-NMR的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中比率為A: B = 2.5:1。
[0如引 Ih-NMR(CDC13) δ值：8.17-7.87(9H+9H，m，A+B)，7.69-7.35(29H+28H，m，A+B)，6.77 (lH，d，J = 5.4Hz，B)，6.61 (lH，t，J = 5.3Hz，B) ,6.25-6.17(lH+lH，m，A+B)，6.14-6.08(2H， m，A)，6.03(lH，t，J=4.1Hz，B)，5.58-5.50(lH+lH，m，A+B)，4.81(lH，brs，A)，4.79(3H，brs， B)，3.82(3H，s，B)，3.81(3H，s，A)
[化 09] (6)
[0510] 向化合物6-5 0.59g的1，3-二甲基-2-咪挫晚酬2.5mL溶液中加入漠化裡87mg，并 在50°C下攬拌11小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋50ml，并用水和飽和食鹽水清洗，并且 用無水硫酸鋼干燥有機層。利用硅膠柱色譜法提純減壓饋去溶劑而得到的殘留物，得到玻 璃狀固體的化合物6-6 0.31邑。
[0511] 測定iH-NMR的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中比率為A: B = 2:1。
[0512] iH-NMR(CDCl3)S 值：8.10-7.90(細+細，111，4+8)，7.69-7.30(29化28山111，4+8)，6.76 (lH，d，J = 4.8Hz，B)，6.56(lH，dd，J = 2.4Hz，4.5Hz，B)，6.52(lH，dd，J = 2.1Hz，8.4Hz，B)， 6.26(lH，dd，J=2.4Hz，4.甜z，A),6.17-6.06(2H+lH，m，A+B),4.87-4.78(2H+2H，m，A+B)， 4.49-4.：M(lH+lH，m，A+B)，4.03(3H，s，B)，3.80(3H，s，A)
[0513] (7)
[0514] 向化合物6-6 0.23g、37 %福爾馬林水溶液0.18mL及丙酬1 OmL的混合物中加入 Imol/L鹽酸0.092mL，并在室溫下反應24小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋50ml和水，并 用碳酸氨鋼水溶液和飽和食鹽水清洗有機層。用無水硫酸鋼進行干燥之后，減壓饋去溶劑， 并利用硅膠柱色譜法提純所得到的殘留物，得到玻璃狀的化合物6-7 0.20g。
[0515] iH-NMR(CDCl3)S值：9.73(lH，s) ,8.14-7.90(8H，m) ,7.58-7.30(2細，m) ,6.46( 1H， dd，J = 2.4Hz，8.1Hz)，6.22(lH，dd，J = 2.4Hz，8.1Hz)，5.86(lH，d，J = 2.7Hz)，4.83(lH，dd， J = 5. IHz，11. IHz)，4.76-4.67(lH，m)，4.45(lH，dd，J = 9.0Hz,11.1Hz)
[0516] (8)
[0517] 在1~2°c下，向化合物6-7 0.067g的N，N-二甲基甲酯胺5mL溶液中加入15%硫氨 化鋼水溶液0. 〇32mL，并攬拌20分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙醋50mL，并用水和飽和食 鹽水清洗有機層。用甲苯和甲醇清洗減壓饋去溶劑而得到的殘留物，得到白色固體的化合 物6-8 O.OlOg。
[051 引 iH-NMR(CDCl3)S值：8.10-7.86(8H，m) ,7.60-7.30(2細，m) ,6.:34(lH，t，J = 9.9Hz)， 6.03(lH，t，J=10.2Hz)，5.68(lH，dd，J = 2.7Hz，10.2Hz)，5.54(lH，t，J = 2.7Hz)，4.68(lH， dd，J = 4.5Hz，12.0Hz)，4.61(lH，dd，J = 4.8Hz，12.0Hz)，4.20(lH，ddd，J = 4.5Hz，4.8Hz， 10.細 z)，2.81(lH，d，J = 2.1Hz)
[0519] (實施例7)
[0520] [化學式 35]
[化 21]
[0522] (1)
[0523] 向化合物7-0 10.6g的甲醇50mL、乙臘1 OmL、化晚7.2mL溶液中加入0-甲基徑胺鹽 酸鹽3 . Og，并在50°C下攬拌3小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋lOOmL及Imol/L鹽酸 lOOmL，并去除水層。用25質(zhì)量％食鹽水清洗有機層，并用無水硫酸儀干燥有機層之后，減壓 饋去溶劑，得到化合物7-1 11.07g。測定iH-NMR的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中比 率為 A:B = 3:1。
[0524] iH-NMR(CDCI3) δ值：8.14-7.95(m，細+細，A+B)，7.42-7.42(m，13H+13H，A+B)，6.94 (d，lH，J = 6.0Hz，B)，6.52(t，lH，J = 6.0Hz，B)，6.22-6.17(m，2H+lH，A+B)，5.93-5.76(m，2H +lH，A+B)，4.59-4.54(m，lH+lH，A+B)，4.37-4.31(m，lH+lH，A+B)，4.20-4.13(m，lH+lH，A+ B)，3.84(S，lH，B)，3.67(d，mj = 5.1Hz，A)，3.58(S，lH，A)，3.51(d，lH，J = 5.4Hz，B)
[0525] (2)
[0526] 在0~5°C下，向化合物7-1 11.07g及2，4，5-Ξ氯苯橫酷氯7.41g的乙臘1 lOmL溶液 中滴加1-甲基咪挫3.48mL，并在室溫下攬拌6小時。在室溫下靜置9小時之后，向反應混合物 中加入乙酸乙醋200ml及濃鹽酸5ml、用10質(zhì)量％食鹽水150ml清洗。濾出清洗時所析出的白 色固體之后，用10質(zhì)量％食鹽水150ml清洗4次有機層。用無水硫酸儀干燥有機層之后，利用 硅膠柱色譜法(己燒/乙酸乙醋= 75/25)提純減壓饋去溶劑而得到的殘留物，得到化合物7- 210.66g。測定iH-NMR的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中比率為A: B = 3:1。
[0527] iH-NMR(CDCl3)5 值：8.06-7.80(m，9H+9H，A+B)，7.62-7.23(m，14H+14H，A+B)，6.94 (d，lH，J = 6.0Hz，B)，6.52(t，lH，J = 6.0Hz，B)，6.15-5.92(m，2H+lH，A+B)，5.50-5.45(m，lH +lH，A+B)，4.86-4.78(m，lH+lH，A+B)，4.86-4.78(m，lH+lH，A+B)，3.85(s，lH，B)，3.68(s， 1H，A)
[化2引 （3)
[0529]向化合物7-2 lO.eOg的1，3-二甲基-2-咪挫晚酬80mL溶液中加入漠化裡2.12g，并 在50°C下攬拌5小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋200ml、水180ml及25質(zhì)量％食鹽水20ml 并進行清洗。進而，用25質(zhì)量％食鹽水清洗有機層之后，用無水硫酸儀干燥有機層。減壓饋 去溶劑，并利用硅膠柱色譜法（己燒/乙酸乙醋= 80/20)提純所得到的殘留物，得到化合物 7-3 5.29g。測定iH-NMR的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中比率為A: B = 3:1。
[0530] iH-NMR(CDCl3)S值：8.08-7.91(m，8H+細，A+B) ,7.62-7.29(m，13H+12H，A+B) ,6.91 (d，lH，J = 6.0Hz，B) ,6.46-6.21 (m，6H+細，A+B) ,4.82-4.74(m，2H+2H，A+B) ,4.55-4.46(m， lH+lH，A+B)，3.87(s，lH，B)，3.69(s，lH，A)，
[0531] (4)
[0532] 向化合物7-3 1.9g、37 %福爾馬林水溶液2.08mL及丙酬17mL的混合物中加入 2mo 1/L鹽酸0.35mL，并在50°C下攬拌2.5小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋40mL，用25質(zhì) 量％食鹽水清洗2次有機層，并用無水硫酸儀進行干燥。減壓饋去溶劑，并利用硅膠柱色譜 法(己燒/乙酸乙醋= 75/25)提純所得到的殘留物，得到化合物7-4 1.62邑。
[0533] iH-NMR(CDCl3)S 值：9.79(s，lH)，8.11-7.91(m，8H)，7.60-7.28(m，12H)，6.33-6.25 (m，2H)，5.70(dd，1H，J = 0.細z，3.3Hz) ,4.82-4.68(m，2H) ,4.56-4.50(m，lH)
[0534] (5)
[0535] 在0~10°C下，向化合物7-4 1.62g的N，N-二甲基甲酯胺20mL溶液中加入15%硫氨 化鋼水溶液4.13g，并攬拌1小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋lOOmL、水50mL及25質(zhì)量％ 食鹽水50ml，并清洗有機層。進而，用7.5質(zhì)量％碳酸氨鋼水溶液清洗2次有機層，并用25質(zhì) 量％食鹽水清洗1次之后，用無水硫酸鋼進行干燥。減壓饋去溶劑，并利用硅膠柱色譜法(己 燒/乙酸乙醋= 75/25)提純所得到的殘留物，得到化合物7-5 0.75g。
[0536] iH-NMR(CDCl3)S值：8.15-7.78(m，8H) ,7.62-7.20(m，12H)，6.29(t，mj= 10.5Hz)， 6.02(dd，lH，J = 3.0Hz，10.5Hz)，5.89(dd，l町 = 3.0Hz，4.2Hz)，5.29(t，lH，J = 3.細z)， 4.67(dd，lH，J = 3.9Hz，12.0Hz)，4.57(dd，lH，J = 4.8Hz，12.0Hz)，4.16(m，lH)，3.12(d，mj = 3.3Hz)
[0537] (實施例8)......方案A的合成路徑[lie]
[0538] [化學式 36]
[0539] L0540」（1)
[0541 ]向化合物8-0 15.0g的化晚200mL溶液中加入4-二甲基氨基化晚O.lg，在0~10°C 下滴加4-甲基苯甲酯氯90.69g，并在室溫下攬拌12小時。在室溫下靜置9小時之后，向反應 混合物中加入甲苯400ml并進行混合。用水400ml清洗2次有機層之后，用6mol/L鹽酸400ml 清洗1次有機層，并用10質(zhì)量％食鹽水清洗2次。用無水硫酸儀干燥有機層之后，減壓饋去溶 劑，并利用硅膠柱色譜法（己燒/乙酸乙醋= 75/25)提純所得到的殘留物，得到化合物8-1 60.0g〇
[0542] 1護匪1?(〔0(：13)8值：8.07-7.73(111，1(^)，7.39-7.09(111，1(^)，6.58((1，班，1 = 1.細z)，6.22(t，lHJ=10.2Hz)，6.02(dd，lH，J = 3.3Hz，6.3Hz)，5.86(dd，lHJ = 2.1Hz， 3.0Hz)，4.66(dd，lH，J=2.4Hz，12.3Hz),4.55-4.50(m，lH)，4.45(dd，lH，J=3.9Hz， 12.0Hz)，2.48(s，3H)，2.45(s，3H)，2.35(s，3H)
[0543] (2)
[0544] 向化合物8-1 13.8g的乙酸60mL溶液中加入30 %漠化氨/乙酸溶液8mL，并在室溫 下攬拌3小時之后，在40°C下攬拌2小時，加入30%漠化氨/乙酸溶液8mL，并在50°C下攬拌1 小時。向反應混合物中加入水7〇mL，并加入甲苯1 OOmL，并去除水層，用水清洗有機層，并用 飽和碳酸氨鋼水溶液進行中和之后，用飽和食鹽水清洗，減壓饋去溶劑，得到玻璃狀的化合 物8-2 12.Og。
[0545] iH-NMR(CDCl3)S 值：7.98(d，2H，J = 8.1Hz)，7.90(d，2H，J = 8.2Hz)，7.87(d，2H，J = 8.3Hz)，7.73(d，2H，J = 8.2Hz)，7.26-7.15(m，6H)，7.07(d，2H，J = 8.0Hz)，6.57(d，lH，J = 1.0Hz)，6.25(dd，lH，J = 3.0Hz，10.1Hz)，6.19(t，lH，J=10.2Hz)，5.86(dd，lH，J=l.細z， 2.7Hz)，4.72(dd，lH，J = 2.3Hz，12.4Hz)，4.62(dt，lHJ = 3.4Hz，9.3Hz)，4.46(dd，lH J = 3.9Hz，12.4Hz)，2.43(s，細），2.36(s，3H)，2.30(s，3H)
[0546] (3)
[0547] 向化合物8-2 11. Og的丙酬77mL溶液中加入碳酸銀6.36g，并在室溫下攬拌1小時。 從反應混合物中濾出碳酸銀并減壓饋去溶劑，得到玻璃狀的化合物8-3 10.24g。
[054引測定iH-NMR的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中比率為A: B = 0.55:0.45。
[0549] iH-NMR(CDCl3)S 值：8.01-7.68(111，細+8山4+8)，7.23-7.05(111，細+細，4+8)，6.13(1， 1H J=10.1Hz，B)，5.99(t，lHJ=10.0Hz，A)，5.96(dd，lH J = 3.2Hz，10.1Hz，B)，5.83(d， lH，J = 2.8Hz，A)，5.69(dd，lH，J = 2.0Hz，3.1Hz，B)，5.61(dd，lH，J = 3.1Hz，10.1Hz，A)， 5.50(dd，lH，J=1.7Hz，4.0Hz，B)，5.27(d，lH，J=10.1Hz，A)，4.75(dd，lH，J = 2.6Hz， 6.0Hz，B)，4.71(dd，lH，J = 2.6Hz，6.0Hz，B)，4.63(dt，lH，J = 3.2Hz，9.9Hz，B)，4.46(dd， lH，J = 4.8Hz，12.2Hz，A)，4.40(dd，lH，J = 4.0Hz，12.2Hz，B)，4.15(ddd，lH，J = 2.7Hz， 4.7Hz，9.9Hz，A)，3.95-3.85(m，lH，A)，3.50(brs，lH，B)，2.42(s，6H+W，A+B)，2.：M(s，3H+ 3H，A+B)，2.29(s，3H+3H，A+B)
[0550] (4)
[0551 ] 向化合物8-3 9.13g中加入化晚18mL及0-甲基徑胺鹽酸鹽2.34g，并在50°C下攬拌 5小時。向反應混合物中加入甲苯45mL，用水、Imol/L鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，并用無 水硫酸鋼進行干燥之后，利用硅膠柱色譜法提純減壓饋去溶劑而得到的殘留物，得到玻璃 狀的化合物8-4 8.88g。 郵對測定iH-NMR的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中比率為A:B = 4:1。
[0 巧 3] iH-NMR(CDCl3)S 值：8.05-7.82(m，8H+細，A+B)，7.74(d，2H，J = 8.2Hz，B)，7.49(d， lH，J = 6.7Hz，A)，7.32-7.10(m，8H+細，A+B)，7.04(d，2H，J = 8.0Hz，B)，6.90(d，lH，J = 6.1Hz，B)，6.47(t，lH，J=10.1Hz，B)，6.17-6.15(m，lH，B)，6.12(dd，lH，J=1.9Hz，6.細z， A) ，5.86(t，lH，J = 6.9Hz，A)，5.81(dd，lH，J=1.9Hz，9.1Hz，A)，5.72(dd，lH，J = 2.3Hz， 8.細z，B) ,4.51 (dd，lH+lHJ = 2.7Hz，11.8Hz，A+B) ,4.37-4.22(m，lH+lH，A+B) ,4.12-4.08 (m，lH+lH，A+B)，3.83(s，lH，B)，3.69(d，lH，J = 5.1Hz，A)，3.58(s，lH，A)，3.51(d，lH，J = 5.4Hz，B)，2.46-2.30(m，12H+12H，A+B)
[化 54] (5)
[05對在0~5°C下，向化合物8-4 3.41g及2，4，5-S氯苯橫酷氯1.68g的乙臘34mL溶液中 滴加1-甲基咪挫0.8mL，并在室溫下攬拌3小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋68ml，并用 水、飽和食鹽水清洗。濾出清洗時所析出的白色固體之后，用無水硫酸鋼干燥有機層，其后， 減壓饋去溶劑，得到玻璃狀固體的化合物8-5 4.63g。 郵56] 測定iH-NMR的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中比率為A:B = 4:1。
[0 巧 7] iH-NMR(CDCl3)S值：7.95-7.70(m，8H+細，A+B)，7.88(s，lH+lH，A+B)，7.48(d，lH，J = 6.7Hz，A)，7.26(s，lH+lH，A+B)，7.24-7.00(m，W+8H，A+B)，6.87(d，2H，J = 5.9Hz，B)， 6.47(t，lH，J = 5.4Hz，B)，6.21-6.07(m，lH，B)，6.08(dd，lH，J = 3.1Hz，5.7Hz，A)，6.01(t， lH，J = 3.甜z，A)，5.94(t，lH，J = 3.細z，B)，5.89(t，lH，J = 6.2Hz，A)，5.47-5.40(m，lH+lH， A+B)，4.80-4.65(m，2H+2H，A+B)，3.82(s，lH，B)，3.68(s，lH，A)，2.43-2.35(m，12H+12H，A+ B)
[055引（6)
[0559] 向化合物8-5 0.46g、37 %福爾馬林水溶液0.40mL及丙酬9.2mL的混合物中加入 Imol/L鹽酸0.25mL，并在室溫下反應29小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋50ml和水，并用 碳酸氨鋼水溶液和飽和食鹽水清洗有機層。用無水硫酸鋼進行干燥之后，減壓饋去溶劑，得 到玻璃狀的化合物8-6 0.42邑。
[0560] 1h-匪 R(CDCl3)S值：9.67(3，^)，7.95-7.70(111，細），7.91(3，^)，7.30(3，^)， 7.26-7.07(m，細），6.09(dd，lH，J = 3.1Hz，6.3Hz)，6.02(dd，lH，J = 3.1Hz，4.甜z)，5.59(d， lH，J = 6.2Hz)，5.50-5.42(m，lH)，4.77(dd，lH，J = 3.4Hz，12.6Hz)，4.65(dd，lH，J = 6.7Hz， 12.7Hz),2.42-2.35(ma2H)
[0561] (7)
[0562] 在1~2 °C下，向化合物8-6 0.18g的N，N-二甲基甲酯胺9mL溶液中加入15 %硫氨化 鋼水溶液0. 〇9mL，并攬拌30分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙醋50mL，并用水、碳酸氨鋼水 溶液、飽和食鹽水清洗有機層。用無水硫酸鋼進行干燥之后，減壓饋去溶劑，并利用硅膠柱 色譜法提純所得到的殘留物，得到黃色油狀的化合物8-7 0.04g。
[056引測定iH-NMR的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中比率為A:B = 7:1。
[0564] iH-NMR(CDCl3)S 值（異構(gòu)體 A):8.13(d，2H，J = 8.1Hz)，7.84(d，2H，J = 8.2Hz)，7.83 (d，2HJ = 8.2Hz)，7.56(d，2HJ = 8.2Hz)，7.24(d，2HJ = 9.細z)，7.15(d，2HJ = 7.細z)， 7.13(d，2H，J = 7.9Hz)，7.08(d，2HJ = 8.1Hz)，6.25(dd，lH，J = 2.7Hz，10.1Hz)，6.10(dd， lHJ = 4.9Hz，10.1Hz)，5.90(dd，lHJ = 2.9Hz，4.5Hz)，5.34(t，lH J=10.2Hz)，5.17(brs， lH)，4.69-4.61(m，lH)，4.20-4.10(m，lH)，3.91-3.83(m，lH)，2.43(s，3H)，2.38(s，3H)， 2.34(s，3H)，2.31(s，3H)
[0565] (實施例9)
[0566] [化學式 37] Γ05Α71
[化6引 （1)
[0569] 向化合物9-1 0.93g的1，3-二甲基-2-咪挫晚酬5. OmL溶液中加入漠化裡0.17g，并 在50°C下攬拌6小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋50ml，用水和飽和食鹽水清洗，并用無 水硫酸鋼干燥有機層。利用硅膠柱色譜法提純減壓饋去溶劑而得到的殘留物，得到玻璃狀 固體的化合物9-2 0.85g。
[0570] 測定iH-NMR的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中比率為A:B = 3:1。
[0571] 1h-醒 R(CDC!3)S值：7.97-7.76(111，9化細，4+8)，7.53((1，^^ = 7.1化，4)，7.26- 7.07(m，9H+9H，A+B)，6.88(d，2H，J = 6.2Hz，B)，6.40(dd，lH，J = 3.0Hz，6.2Hz，B)，6.29(dd， IH J = 3.0Hz，7.6Hz，B)，6.18(dd，lHJ = 4.0Hz，6.7Hz，A)，5.98(dd，lH，J = 2.Wz，6.7Hz， A)，6.18(dd，lH，J=4.0Hz，7.1Hz，A)，5.90-5.86(m，lH，B)，4.78-4.69(m，2H+2H，A+B)， 4.50-4.41(m，lH+lH，A+B)，3.85(s，lH，B)，3.69(s，lH，A)，2.42(s，3H+3H，A+B)，2.37(s，3H+ 抓，4+8)，2.36(3,6化細，八+8)
[0572] (2)
[0573] 向化合物9-2 0.22g、37%福爾馬林水溶液0.24mL及丙酬4mL的混合物中加入 Imol/L鹽酸0.15mL，并在室溫下反應15小時之后，在50°C下反應2小時。向反應混合物中加 入乙酸乙醋30ml和水，并用碳酸氨鋼水溶液和飽和食鹽水清洗有機層。用無水硫酸鋼進行 干燥之后，減壓饋去溶劑，得到玻璃狀的化合物9-3 0.21g。
[0574] 1h-醒 R(CDCl3)S值：9.75(s，lH)，7.99(d，2H，J = 8.2Hz)，7.89(d，2H，J = 8.3Hz)， 7.86(d，2H，J = 8.2Hz)，7.82(d，2H，J = 8.2Hz)，7.25(d，2H，J = 7.3Hz)，7.18(d，2H，J = 7.9Hz)，7.16(d，2H J = 7.9Hz)，7.05(d，2H，J = 8.0Hz)，6.25(dd，lH，J = 3.2Hz，7.1Hz)， 6.20(dd，lH，J = 2.7Hz，7.0Hz)，5.64(d，lH，J = 3.3Hz)，4.76(dd，lH J = 5.5Hz，11.2Hz)， 4.66(ddd，lHJ = 2.細z，5.7Hz，7.甜z)，4.48(dd，lHJ = 7.甜z，11.2Hz)，2.43(s，3H)，2.37 (3,3扣，2.36(3，細）
[0575] (3)
[0576] 在1~2°C下，向化合物9-3 0.1 Ig的N，N-二甲基甲酯胺5.5mL溶液中加入15%硫氨 化鋼水溶液0.07mL，并攬拌45分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙醋50mL，并用水、碳酸氨鋼 水溶液及飽和食鹽水清洗有機層。用無水硫酸鋼進行干燥之后，利用硅膠柱色譜法提純減 壓饋去溶劑而得到的殘留物，得到黃色油狀的化合物9-4 0.07g。
[0577] 測定iH-NMR的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中比率為A:B = 7:1。
[057引 iH-NMR(CDCl3)S 值（異構(gòu)體 A):8.01(d，2H，J = 8.2Hz)，7.94(d，2H，J = 8.1Hz)，7.79 (d，2HJ = 8.2Hz)，7.69(d，2HJ = 8.2Hz)，7.21(d，2HJ = 8.7Hz)，7.18(d，2HJ = 8.細z)， 7.08(d，2H J = 8. IHz) ,7.01 (d，2H，J = 8.1Hz)，6.24(t，lH，J= 10.4Hz)，5.99(dd，lHJ = I. 6Hz，10.1Hz)，5.86(t，lH，J = 2.9Hz)，5.26(t，lH，J = 3.5Hz)，4.65(dd，lH，J = 3.8Hz， II. 9Hz)，4.52(dd，lH，J=4.9Hz，11.9Hz)，4.14-4.06(m，lH)，3.60(brs，lH)，2.43(s，3H)， 2.41(s，3H)，2.30(s，3H)，2.25(s，3H)
[0579] (實施例10)
[0580] [化學式3引
[0581]
[化 82] (1)
[0583] 向化合物10-0 25g的化晚lOOmL及四氨巧喃lOOmL溶液中經(jīng)45分鐘加入內(nèi)溫保持 為15~35°C的苯甲酯氯97. ImL，并在室溫下攬拌15分鐘之后靜置13小時。向反應混合物中 加入水lOOmL、濃鹽酸40mL、乙酸乙醋150mL，并去除水層，用飽和碳酸氨鋼水溶液中和有機 層，并用飽和食鹽水清洗，并且用無水硫酸鋼進行干燥之后，減壓饋去溶劑。向所得到的油 狀物中加入甲醇200mL并激烈攬拌，濾取所析出的固體，用甲醇和己燒清洗之后進行干燥， 得到化合物10-1 65.4g。
[0584] 測定iH-NMR的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中比率為A:B = 2:1。
[05 化]iH-NMR(CDCl3)S 值：8.20-7.88(8H+細，m，A+B)，7.77-7.29α2H+12H，m，A+B)，6.76 (d，lH，J = 3.6Hz，B)，6.36(d，lH J = 4.5Hz，A) ,6.28(t，lH，J = 9.8Hz，B) ,5.83(t，lHJ = 6.0Hz，A)，5.66-5.6〇aH+lH，m，A+B)，5.54(dt，lH，J = 5.7Hz，10.5Hz，B)，5.40(dt，lH，J = 3.9Hz，5.7Hz，B)，4.57(dd，lH，J = 3.細z，12.6Hz，A)，4.30(dd，lH，J = 5.7Hz，ll.lHz，B)， 4.08-3.98(lH+lH，m，A+B)
[化化]{2)
[化87] 向化合物10-1 5.6 7g的甲苯1 OmL及乙酸5OmL溶液中加入30 %漠化氨/乙酸溶液 4mL，并攬拌3小時。向反應混合物中加入水20mL、甲苯20mL、乙酸乙醋1 OmL，并去除水層，用 飽和碳酸氨鋼水溶液中和有機層，并用飽和食鹽水清洗，減壓饋去溶劑，得到白色固體的化 合物 10-2 4.85g。
[058引 iH-NMR(CDCl3)S值：8.25-7.90(8H，m) ,7.67-7.29( 12H，m) ,6.82(d，lH，J = 4.2Hz)， 6.24(t，lH J = 9.9Hz)，5.49(ddd，lH J = 6.0Hz，9.9Hz，10.8Hz)，5.28(dd，lH J = 4.2Hz， 9.9Hz)，5.35(dd，lHJ = 5.8Hz，11.3Hz)，4.13(t，lHJ = ll.lHz)
[化例 (3)
[0590] 向化合物10-2 4.68g的四氨巧喃lOmL及乙臘10血溶液中加入碳酸氨鋼0.8?和水 18.2g，并在40°C下攬拌30分鐘。向反應混合物中加入水50mL、甲苯50血，并去除水層，用水、 飽和食鹽水清洗，并用無水硫酸鋼進行干燥之后，減壓饋去溶劑，得到白色固體的化合物 10-3 3.05邑。
[0591 ] 測定iH-NMR的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中比率為A: B= 1:0.3。
[0592] iH-NMR(CDCl3)S 值：8.20-7.92(6化細，111，4+8)，7.57-7.30(9化抓，111，4+8)，6.20(1， lHJ = 9.細z，A)，5.92(t，lHJ = 8.5Hz，B)，5.68(t，lHJ = 3.細z，A)，5.46-5.36αH+lH，m， A+B)，5.34-5.26(lH+lH，m，A+B)，4.99(dd，lH，J = 7.2Hz，8.1Hz，B)，4.46(dd，lH，J = 5.4Hz， 11.7Hz，B)，4.13(d，2H，J = 3.9Hz，A)，3.77(d，lH，J = 8.4Hz，B)，3.65(dd，lH，J = 9.3Hz， 11.7Hz，B)，3.02(d，lH，J = 8.4Hz，B)
[0593] (4)
[0594] 向化合物10-3 2.94g的乙臘40mL溶液中加入化晚2.56mL、0-甲基徑胺鹽酸鹽 1.06g，并在50 °C下攬拌1小時。向反應混合物中加入甲苯40mL，依次用Imol/L鹽酸、飽和碳 酸氨鋼水溶液、水、飽和食鹽水清洗有機層，并用無水硫酸鋼進行干燥之后，減壓饋去溶劑， 得到化合物10-4 3.26g。測定iH-NMR的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中比率為A: B = 4:1。
[0595] Ih-NMR(CDC13) δ值：8.20-7.92 (6H+細，m，A+B)，7.60-7.34 (10H+9H，m，A+B)，6.74 (d，lH，J = 6.0Hz，B)，6.61(t，lH，J = 9.6Hz，B)，6.14(dd，lH，J = 6.0Hz，7.2Hz，A)，6.09- 6.03(lH，m，B)，6.05(dd，lH，J = 3.3Hz，6.9Hz，A)，5.59(dt，lH J = 3.3Hz，6.3Hz，A)，5.47 (dt，lH，J=3.9Hz，5.7Hz，B)，4.00-3.79(2H+2H，m，A+B)，3.78(s，3H，A)，3.76(s，3H，B)， 2.60(dd，lH，J = 5.7Hz，8.1Hz，A)，2.52(dd，lH，J = 6.0Hz，7.8Hz，B)
[0596] (5)
[0597] 在6~8°C下，向化合物10-4 0.94g及對甲苯橫酷氯0.40g的乙臘20mL溶液中滴加 1 -甲基咪挫0.3〇mL，并在室溫下攬拌3小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋30mL，依次用水、 飽和食鹽水清洗有機層，并用無水硫酸鋼進行干燥之后，減壓饋去溶劑，得到化合物10-5 1.25g〇
[059引測定iH-NMR的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中比率為A: B = 0.7:0.3。
[0599] Ih-NMR(CDC13) δ值：8.20-7.92 (6H+W，m，A+B)，7.70-7.66(2H+2H，m，A+B)，7.60- 7.51 (3H+3H，m，A+B) ,7.46-7.36(7H+細，m，A+B) ,7.16-7.10(2H+2H，m，A+B) ,6.65(lH，dJ = 5.4Hz，B)，6.41 (IH，t，J = 5.4Hz，B)，6.05(IH，t，J = 5.4Hz，B) ,6.00-5.92(2H，m，A) ,5.71 (lH，dd，J = 5.4Hz，9.3Hz，A)，5.60(lH，q，J = 5.1Hz，B)，4.45-4.26(2H+2H，m，A+B)，3.77 (3H，s，B)，3.76(3H，s，A)，2.29(3H+3H，s，A+B)
[0600] (6)
[0601 ] 向化合物10-5 1.26g、36%福爾馬林水溶液1.55mL及丙酬20mL的混合物中加入 Imol/L鹽酸0.39mL，并在50°C下攬拌0.5小時之后，加入Imol/L鹽酸0.50mL，并在50°C下攬 拌2小時。加入36%福爾馬林水溶液1.55mL，并攬拌1小時之后，減壓饋去溶劑，加入乙酸乙 醋和水，用水及飽和氯化鋼水溶液清洗有機層，并用無水硫酸鋼進行干燥之后，減壓饋去溶 劑。利用硅膠柱色譜法(己燒/乙酸乙醋= 80/20~50/50)提純所得到的殘留物，得到泡末狀 的化合物10-6 0.78邑。
[0602] iH-NMR(CDCl3)S值：9.6lαH，s)，8.07-7.84(6H，m)，7.69(2H，d，J = 8.4Hz)，7.65- 7.50(3H，m)，7.59-7.：M(6H，m)，7.14(2H，d，J = 8.1Hz)，6.07(lH，dd，J = 3.6Hz，5.4Hz)， 5.79αH，dd，J = 4.8Hz，10.2Hz)，5.64αH，d，J = 3.細z)，4.40(2H，dt，J = 4.細z，11.7Hz)， 2.30(3H，s)
[0603] (7)
[0604] 在1~6 °C下，向化合物10-6 0.36g的N，N-二甲基甲酯胺3.5mL溶液中加入15 %硫 氨化鋼水溶液0.32g，并攬拌20分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙醋20mL及水lOmL，并去除 水層。用水及飽和氯化鋼水溶液清洗有機層，并用無水硫酸鋼進行干燥之后，減壓饋去溶 劑。利用硅膠柱色譜法(己燒/乙酸乙醋= 75/25~54/46)提純所得到的殘留物，得到白色固 體的化合物10-7 0.20g。
[0605] iH-NMR(CDCl3)S值：7.98-7.84(6H，m) ,7.54-7.46(3H，m) ,7.44-7.24(6H，m)，6.22 (lH，t，J = 9.9Hz)，5.62-5.50(2H，m)，5.39(lH，t，J = 2.3Hz)，3.35(lH，dd，J=11.4Hz， 12.9Hz) ,3.02(lH，ddd，J = 0.9Hz，4.甜z，12.9Hz) ,2.43(lH，dd，J = 1.0Hz，2.甜z)
[0606] 另外，與使用乙酷基的反應相比，上述實施例10的使用苯甲酯基的合成反應中，保 護基難W脫離，能夠進行更加穩(wěn)定的合成。
[0607] (實施例 ll)SXyl(Ac)
[060引[化學式39]
[0609]
[0610] …
[06川向化合物11-0 l.Og的四氨巧喃6mL溶液中加入正下胺0.47mL，并在室溫下攬拌1 小時，并靜置12小時。所得到的化合物11-1未進行提純而直接使用于接下來的工序。
[0612] (2)
[0613]向含有化合物11-1的反應混合物中加入化晚1.21mL、0-甲基徑胺鹽酸鹽0.50g，并 在50°C下攬拌1.5小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋50血，依次用Imo 1/L鹽酸、水、飽和食 鹽水清洗有機層，減壓饋去溶劑，并利用硅膠柱色譜法提純所得到的殘留物，得到化合物 11-2 o.eogo
[0614]測定IH-NMR的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中比率為A: B = 3.7:1。
[061 引 iH-NMR(CDCl3)S值：7.25(d，lH，J = 5.4Hz，A)，6.53(d，lH，J = 5.7Hz，B)，6.08(t， lHJ = 5.7Hz，B)，5.62(dd，lHJ = 6.3Hz，7.2Hz，A)，5.56(dd，lHJ = 4.8Hz，5.7Hz，B)，5.49 (dd，lH，J = 3.3Hz，7.2Hz，A)，5.09(dt，lH，J = 3.6Hz，6.3Hz，A)，5.02(dd，lH，J = 5.4Hz， 10.2Hz，B)，3.90(3H，s，B)，3.85(3H，s，A)，3.74-3.53(2H+2H，m，A+B)，2.32(dd，lH，J= 5.4Hz，7.8Hz，A)，2.27-2.20(lH，m，B)，2.15(3H，s，A)，2.12(3H+細，s，A+B)，2.10(3H+3H，s， A+B)
[0616] (3)
[0617] 向化合物11 -2 0.60g的四氨巧喃4mL溶液中加入S乙胺0.53血，并在0~10°C下加 入甲燒橫酷氯〇.16mL之后，在5°CW下攬拌30分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙醋及水，并 去除水層。用水、飽和氯化鋼水溶液清洗有機層，并減壓饋去溶劑。所得到的化合物11-3直 接使用于接下來的工序。
[061引測定iH-NMR的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中比率為A: B = 4:1。
[0619] iH-NMR(CDCl3)S值：7.26(lH，d，J = 5.7Hz，A) ,6.53(lH，d，J = 5.7Hz，B) ,6.03( 1H， dd，J = 4.8Hz，5.4Hz，B)，5.57(lH，dd，J = 6.OHz，6.9Hz，A) ,5.60-5.55(lH，m，B)，5.45(IH， dd，J = 3.9Hz，6.9Hz，A) ,5.33(lH，ddd，J = 3.9Hz，4.2Hz，4.8Hz，A) ,5.25(lH，dt，J = 4.甜z， 5.7Hz，B)，4.40-4.22(2H+2H，m，A+B)，3.92(3H，s，B)，3.86(3H，s，A)，3.05(3H，s，B)，3.04 (3H，s，A)，2.15(3H，s，B)，2.13(6H，s，A),2.11(細，s，B)，2.10(3H，s，A)
[0620] (4)
[0621] 向所得到的化合物ll-3、36%福爾馬林水溶液1.59mL及丙酬20mL的混合物中加入 Imo 1 /L鹽酸0.20mL，并在50°C下攬拌1小時之后，加入乙酸乙醋，用水及飽和氯化鋼水溶液 清洗有機層，并用無水硫酸鋼進行干燥之后，減壓饋去溶劑，得到化合物11-4 0.47g。
[0622] iH-NMR(CDCl3)S值：9.52( lH，s)，5.59( lH，t，J = 4.5Hz ),5.39( lH，q，J = 5.1Hz)， 5.32(lH，d，J = 4.5Hz) ,4.40(lH，dd，J = 4.細z，11. IHz) ,4.28(lH，dd，J = 4.細z ,11.1Hz)， 3.06(3H，s)，2.23(3H，s)，2.16(3H，s)，2.09(3H，s)
[0623] (5)
[0624] 在0~10°C下，向化合物11-4 0.47g的N，N-二甲基甲酯胺5mL溶液中加入無水硫氨 化鋼0.1 Ig，并攬拌2.5小時。向反應混合物中加入乙酸酢1.22mL、N，N-二甲基氨基化晚5mg， 并攬拌0.5小時，加入乙酸乙醋及水，并去除水層。用水及飽和氯化鋼水溶液清洗有機層，并 用無水硫酸鋼進行干燥之后，減壓饋去溶劑。利用硅膠柱色譜法提純所得到的殘留物，得到 化合物 11-5 0.15g。
[0625] iH-NMR(CDCl3)S值：6.09(lH，dd，J = 0.9Hz，3.0Hz)，5.44(lH，t，J=10.1Hz)，5.21 (lH，dd，J = 3.0Hz，10.2Hz)，5.12(lH，ddd，J = 4.5Hz，9.9Hz，11.4Hz)，3.01(lH，dd，J = 9.9Hz，13.2Hz)，2.79(lH，ddd，J=1.2Hz，4.5Hz，13.2Hz)，2.18(3H，s)，2.05(3H，s)，2.04 (3H，s)，2.00(3H，s)
[0626] (實施例12)
[0627] [化學式 40]
[062引
[0629] (1)
[0630] 化合物12-1能夠利用Eur.J.Org.Chem. 2013,1258-83中所記載的方法來合成。
[0631] (2)
[0632] 化合物12-2能夠利用化r.J.Org.Chem. 2013,1258-83中所記載的方法來合成。
[0633] (3)
[0634]向化合物12-2 1.65g的化晚5mL溶液中加入0-甲基徑胺鹽酸鹽0.56g，并在50°C下 攬拌1小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋50mL及水20mL，并去除水層。依次用2mo 1 /L鹽酸、 水、飽和食鹽水清洗有機層，并減壓饋去溶劑，得到化合物13-3 1.3g。所得到的化合物12-3 未進行提純而直接使用于接下來的工序。
[0635] (4)
[0636] 在25°C下，向化合物12-3 1.3g的乙臘13mL溶液中加入4-甲基苯橫酷氯0.83g之 后，在0~10°C下滴加 N-甲基咪挫0.59血，并在25 °C下攬拌2小時。向反應混合物中加入乙酸 乙醋50mL及1N鹽酸50mL，并去除水層。依次用碳酸氨鋼水溶液及飽和氯化鋼水溶液清洗有 機層，并用無水硫酸鋼進行干燥之后，減壓饋去溶劑，并通過利用柱色譜法(展開溶劑：乙酸 乙醋/己燒= 1/4 一 1/3)進行提純來得到無色油狀的化合物12-4 1.45g。測定iH-醒R的結(jié) 果，為約85:15的朽異構(gòu)體混合物。
[0637] iH-NMR(CDCl3)S值：2.40(3H，s)，3.62(0.8甜，t，J = 4.細z)，3.81(0.45H，s)，3.85 (2.55H，s)，3.86-3.88(0.15H，m)，4.02-4.37(5H，m)，4.47-4.59(4.85H，m)，4.84(0.15H， dd，J = 4.3,7.3Hz)，6.80(0.15H，d，J = 4.3Hz)，7.16-7.33(17.85H，m)，7.68(2H，d，J = 8.3Hz)
[06：3 引（5)
[0639]向化合物12-4 0.18g的丙酬3mL溶液中加入30%福爾馬林水溶液1.8ml及2N鹽酸 0.065ml，并在25°C下攬拌9小時且在30°C下攬拌4小時。加入乙酸乙醋30mL及碳酸氨鋼水溶 液30mL，并去除水層。依次用碳酸氨鋼水溶液、水及飽和氯化鋼水溶液清洗有機層，并用無 水硫酸鋼進行干燥之后，減壓饋去溶劑。通過利用柱色譜法(展開溶劑：乙酸乙醋/己燒=1/ 3^1/2)提純所得到的殘留物來得到化合物12-5 0.17g。
[0640] 1h-醒 R(CDCl3)S值：2.42(3H，s)，3.85-3.92(3H，m)，4.02(lH，dd，J = 6.3，10.3)， 4.18(lH，dd，J = 4.7，9.9)，4.46-4.50(5H，m)，4.73(lH，d，J = 11.7Hz) ,7.29-7.38( 17H，m)， 7.68(2H，d，J = 8.3Hz)，9.61(lH，s)
[0641 ] (6)
[0642] 在10°C W下，向化合物12-5 0.23g的N，N-二甲基甲酯胺4.3mL溶液中滴加15%硫 氨化鋼水溶液0.14mL，并在25 °C下攬拌1.5小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋30mL及飽和 氯化鋼水溶液30mL，并去除水層。依次用碳酸氨鋼水溶液清洗3次有機層，用飽和氯化鋼水 溶液清洗1次之后，用無水硫酸鋼進行干燥。減壓饋去溶劑，通過利用柱色譜法(展開溶劑： 乙酸乙醋/己燒=1/3)提純所得到的殘留物來得到化合物12-6 40mg。測定iH-NMR的結(jié)果， 為大致單一的端基異構(gòu)體。
[06創(chuàng) iH-NMR(CDCl3)S值:大致單一的端基異構(gòu)體
[0644 ] 2.57(lH，dd，J = 3.9，13.7Hz)，2.83(lH，brs)，2.97(lH，dd，J=ll.l，13.7Hz)， 3.66-3.83(3H，m)，4.63-4.73(4H，m)，4.81-4.90(3H，m)7.25-7.36(15H，m)
[0645] (7)
[0646] 向化合物12-6 40mg的乙酸乙醋lOmL溶液中加入N，N-二甲基-4-氨基化晚13mg之 后，在10°C W下加入化晚0.2mL及乙酸酢0.25mL，并在室溫下攬拌1小時之后靜置一晚。向反 應混合物中加入乙酸乙醋1 OmL及0.5N鹽酸20mL，并去除水層。依次用碳酸氨鋼水溶液清洗4 次有機層，用飽和氯化鋼水溶液清洗1次，并用無水硫酸鋼進行干燥之后，減壓饋去溶劑。通 過利用柱色譜法(展開溶劑：乙酸乙醋/己燒= 1/3)提純所得到的殘留物來得到無色油狀的 化合物12-7 28mg。測定iH-NMR的結(jié)果，為大致單一的端基異構(gòu)體。
[0647] iH-NMR(CDCl3)S值:大致單一的端基異構(gòu)體
[064引 2.15(3H，s)，2.63-2.68(lH，m)，2.85-2.96(lH，m)，3.67-3.82(3H，m)，4.58-4.77 (4H，m)，4.85(2H，s) ,6.09(lH，d，J = 0.9Hz) ,7.27-7.35(1甜，m)
[0649](實施例13)
[0化0][化學式4U
[0化 1 ]
[ο 化 2] (1)~(3)
[Ο化3] 化合物13-1、化合物13-2、化合物13-3能夠利用Bioorganic and Medicinal Chemistry，2006，vol. 14，#19p. 6713-6725中所記載的方法來合成。
[0化4] (4)
[06巧]向化合物13-3 0.6g的甲醇6血、乙臘1.5mL、郵晚0.52mL溶液中加入0-甲基徑胺鹽 酸鹽0.22g，并在50°C下攬拌1小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋及Imol/L鹽酸lOmL，并去 除水層。依次用Imol/L鹽酸、水、飽和食鹽水清洗有機層，并用無水硫酸鋼干燥有機層之后， 減壓饋去溶劑，并利用硅膠柱色譜法提純所得到的殘留物，得到化合物13-4 0.52g。
[0化6] 測定iH-NMR的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中比率為A:B = 3:1。
[0 化 7] iH-NMR(CDCl3)S 值：8.12-7.97(6H+W，m，A+B)，7.66-7.38(l〇H+9H，m，A+B)，6.74 (lH，d，J = 5.1Hz，B)，6.45(lH，dd，J = 3.3Hz，5.1Hz，B)，6.15(lH，dd，J = 3.3Hz，8.1Hz，B)， 6.09(dd，lH，J = 4.2Hz，5.7Hz，A)，6.02(dd，lH，J = 4.2Hz，7.甜z，A)，5.54-5.45(lH+lH，m，A +B)，4.15-3.80(2H+2H，m，A+B)，3.98(3H，s，B)，3.75(3H，s，A),2.62-2.54(lH+lH，m，A+B)
[0化引 （5)
[0659] 向化合物13-4 0.50g的四氨巧喃2mL溶液中加入Ξ乙胺0.28血，并在0~10°C下加 入甲燒橫酷氯〇.〇85mL之后，在5°CW下攬拌20分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙醋、正己燒 及水，并去除水層。減壓饋去有機層的溶劑，所得到的化合物13-5直接使用于接下來的工 序。
[0660] 測定Ih-NMR的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中比率為A: B = 3:1。
[0661] iH-NMR(CDCl3)S值：8.08-7.94(6H+細，m，A+B) ,7.64-7.52(3H+3H，m，A+B) ,7.50- 7.36(7H+細，m，A+B) ,6.75(lH，d，J = 5.7Hz，B) ,6.44(lH，dd，J = 4.5Hz，5.4Hz，B) ,6.13(IH， dd，J = 4.2Hz，6.9Hz，B)，6.08-6.00(2H，m，A) ,5.81-5.70(lH+lH，m，A+B)，4.69(dd，lH，J = 2.7Hz，11.7Hz，B)，4.67(dd，lH J = 3.0Hz，11.4Hz，A)，4.55(dd，lHJ = 5.7Hz，11.7Hz，B)， 4.54(dd，lH，J=5.1Hz，11.7Hz，A)，3.98(3H，s，B)，3.77(3H，s，A)，3.00(3H，s，B)，2.98(3H， s，A)
[0662] (6)
[0663] 向所得到的化合物13-5與36%福爾馬林水溶液0.79mL及丙酬lOmL的混合物中加 入Imol/L鹽酸O.lOmL，并在50°C下攬拌2小時之后，加入乙酸乙醋40mL，用水及飽和氯化鋼 水溶液清洗有機層，并用無水硫酸鋼進行干燥之后，減壓饋去溶劑，得到化合物13-6 0.53g〇
[0664] iH-NMR(CDCl3)S值：9.68(lH，s) ,8.09-7.97(細，m) ,7.67-7.55(3H，m) ,7.53-7.34 (細，m) ,6.17( lH，dd，J = 2.4Hz，8. IHz) ,5.83( IH'ddd，J = 2.7Hz，4.2Hz，7.2Hz) ,5.72( IH， d，J = 2.4Hz)，4.69(lH，dd，J = 2.7Hz，11.7Hz)，4.56(lH，dd，J = 4.2Hz，11.7Hz)，3.00(3H， s)
[0665] (7)
[0666] 在0~10°C下，向化合物13-6 0.53g的N，N-二甲基甲酯胺5mL溶液中加入無水硫氨 化鋼0.056g，攬拌40分鐘之后，加入乙酸乙醋及水，并去除水層。用水及飽和氯化鋼水溶液 清洗有機層，并用無水硫酸鋼進行干燥之后，減壓饋去溶劑。利用硅膠柱色譜法提純所得到 的殘留物，得到化合物13-7 0.23邑。
[0667] iH-NMR(CDCl3)S值：8.17-7.82(6H，m) ,7.65-7.23(9H，m) ,6.22(lH，t，J = 9.9Hz)， 6.03-6.00(2H，m)，5.96-5.91(lH，m)，5.44(lH，brs)，3.62(lH，dd，J=1.5Hz，14.7Hz),3.01 (IH'ddd J = 1.8Hz，4.5Hz，14.7Hz) ,2.43(IH'brs)
[0668] (實施例14)
[0669] [化學式 42]
[ηΑ70?
[0671] (1)
[0672] 向化合物14-0 9.16g的化晚90血溶液中加入4-二甲基氨基化晚0.07g，在0~10°C 下滴加苯甲酯氯39.22g，并在室溫下攬拌2.5小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋250ml及 水50ml并進行混合。加入25質(zhì)量％食鹽水100ml及濃鹽酸70ml清洗有機層之后，進而用25質(zhì) 量％食鹽水150ml清洗2次有機層。用無水硫酸儀干燥有機層之后，減壓饋去溶劑，并利用娃 膠柱色譜法(己燒/乙酸乙醋= 75/25)提純所得到的殘留物，得到化合物14-1 31g。
[0673] 1h-醒 R(CDCl3)5值：8.15-7.24(m，lW)，6.88(d，lH，J = 3.Wz)，6.08(dd，lHJ = 3.0Hz，10.細z)，6.02(dd，lH，J = 6.0Hz，10.8Hz)，5.91(dd，lH，J=1.2Hz，3.0Hz)，5.91(dd， lHJ = 1.2Hz，3.0Hz)，4.64(q，lHJ = 6.3Hz)，1.32(d，lHJ = 6.細z)
[0674] (2)
[06巧]向化合物14-1 15.12g的乙酸15mL溶液中加入30 %漠化氨化酸溶液15.3mL，并攬 拌1.5小時。向反應混合物中加入甲苯300mL，并在0~10°C下滴加36質(zhì)量％氨氧化鋼水溶液 211g。加入冷水300ml，并滴加7.5質(zhì)量％碳酸氨鋼水溶液200ml進行攬拌之后，去除水層。用 7.5質(zhì)量％碳酸氨鋼水溶液300ml清洗有機層，進而用25質(zhì)量％食鹽水300ml清洗。減壓饋去 溶劑，得到化合物14-2 13.46邑。
[0676] 1h-醒R(CDCl3)S值：8.10-7.19(m，15H) ,6.94(d，lH，J = 3.9Hz),6.01 (dd，lH，J = 3.3Hz，10.5Hz)，5.84(dd，lH J = 0.9Hz，3.3Hz)，5.62(dd，lHJ = 3.9Hz，10.5Hz)，4.69(q， lHJ = 6.細z)，1.36(d，lHJ = 6.細z)
[0677] (3)
[067引向化合物14-2 13.46g的丙酬140mL溶液中加入水5.6ml及碳酸銀11.34g，并在室 溫下攬拌1.5小時。從反應混合物中濾出碳酸銀，并減壓饋去溶劑。利用硅膠柱色譜法（己 燒/乙酸乙醋= 67/33)提純所得到的殘留物的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中比率 為A:B = 4:1。得到化合物14-3 6.83g。
[0679] iH-NMR(CDCl3)S值：8.13-7.22(m，l甜+l甜，A+B)，6.02(dd，lH，J = 303Hz，10甜z)， 5.79-5.65(m，3H+4H，A+B)，4.99(t，lH，J = 8.4Hz，B)，4.68(q，lH，J = 7.2Hz，A)，3.89(d，lH， J = 8.7Hz，B)，2.99(dd，lH J=1.2Hz，3.3Hz，A)，1.37(d，3H J = 6.3Hz，B)，1.37(d，3H J = 6.3Hz，B)，1.28(d，3HJ = 6.細z，A)，
[0680] (4)
[0681 ] 向化合物14-3 6.83g的甲醇35ml溶液中加入乙臘7mL、化晚5.80mL及0-甲基徑胺 鹽酸鹽2.40g，并在50°C下攬拌3小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋lOOmL，用6mol/L鹽酸 10ml、25質(zhì)量％食鹽水90ml清洗有機層，進而用25質(zhì)量％食鹽水100ml清洗2次。用無水硫酸 儀進行干燥之后，減壓饋去溶劑，得到化合物14-4 7.25g。測定iH-NMR的結(jié)果，在異構(gòu)體A與 異構(gòu)體B的混合物中比率為A: B = 3:1。
[0682] iH-NMR(CDCl3)S值：8.13-7.21(m，l細，l甜，A+B)，6.68(d，lH，J = 4.8Hz，B)，6.35- 5.49(m，3H+3H，A+B)，4.15-4.03(m，lH+lH，A+B)，3.94(s，lH，B)，3.67(s，lH，A)，1.35(d，lH， J = 6.細z，B)，1.20(d，lHJ = 6.3Hz，A)
[0683] (5)
[0684] 在0~5°C下，向化合物14-4 7.25g及2，4，5-Ξ氯苯橫酷氯5.6?的乙臘70mL溶液 中滴加1-甲基咪挫2.83mL，并在室溫下攬拌4小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋200ml及 濃鹽酸5ml、用10質(zhì)量％食鹽水200ml清洗。濾出清洗時所析出的白色固體之后，用10質(zhì)量％ 食鹽水150ml清洗3次有機層。用無水硫酸儀干燥有機層之后，利用硅膠柱色譜法（己燒/乙 酸乙醋=80/20)提純減壓饋去溶劑而得到的殘留物，得到化合物14-5 7.73g。測定iH-NMR 的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中比率為A:B = 2:1。
[0685] iH-NMR(CDCl3)S值：8.01-7.21(m，l細+17H，A+B)，6.71(d，lH，J = 3.0Hz，B)，6.43- 6.40(m，lH，B)，5.98-5.27(m，4H+3H，A+B)，3.91(s，3H，B)，3.37(s，3H，A)，1.63(d，3H，J= 6.3Hz，B)，1.56(d，3HJ = 6.6Hz，A)
[0686] (6)
[0687] 向化合物14-5 7.73g的1，3-二甲基-2-咪挫晚酬50mL溶液中加入漠化裡1.85g，并 在50°C下攬拌3小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋200ml、水200ml及25質(zhì)量％食鹽水10ml 并進行清洗。進而用25質(zhì)量％食鹽水200ml清洗有機層之后，用無水硫酸儀干燥有機層。減 壓饋去溶劑，得到化合物14-65.49g。測定iH-NMR的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中 比率為A:B = 3:1。
[068引 iH-NMR(CDCl3)S值：8.06-7.：M(m，l細+l甜，A+B)，6.72(d，lH，J = 5.4Hz，B)，6.47- 5.32(m，3H+3H，A+B)，4.55-4.45(m，lH+lH，A+B)，3.97(s，3H，B)，3.75(s，3H，A)，1.86(d，3H， J = 6.細z，A)，1.71(d，3HJ = 6.9Hz，B)
[0689] (7)
[0690] 向化合物14-6 4.99g、37%福爾馬林水溶液6.60mL及丙酬45mL的混合物中加入 2mol/L鹽酸1. lOmL，并在50°C下攬拌2.5小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋150ml和25質(zhì) 量％食鹽水150ml并清洗有機層，進而用25質(zhì)量％食鹽水150ml清洗2次。用無水硫酸鋼進行 干燥之后，減壓饋去溶劑，得到化合物14-7 4.7g。利用硅膠柱色譜法（己燒/乙酸乙醋= 67/ 33)提純所得到的殘留物的一部分的結(jié)果，在異構(gòu)體A與異構(gòu)體B的混合物中比率為A: B = 2: 1〇
[0691] 1h-匪 R(CDCl3)S值：9.68(s，lH，B)，9.66(s，lH，A)，9.68-7.93(m，6H+6H，A+B)， 7.65-7.4(m，9H+9H，A+B)，6.23(dd，lH，J = 2.1Hz，6.6Hz，A)，6.15(dd，lH，J=l.甜z，8.4Hz， B)，5.98-5.94(m，lH+lH，A+B)，5.72(d，lH，J = 2.1Hz，A)，5.64(d，lH，J = 1.8Hz，B)，5.71- 4.44(m，lH+lH，A+B)，1.85(d，lH，J = 6.9Hz，A)，1.75(d，lH，J = 7.2Hz，B)
[0692] (8)
[0693] 在-5~0°C下，向化合物14-7 2.35g的N，N-二甲基甲酯胺25mL溶液中加入15%硫 氨化鋼水溶液7.33g，并攬拌1小時。向反應混合物中加入乙酸乙醋150mL及10質(zhì)量％食鹽水 lOOmL并進行攬拌之后，去除水層。用7.5質(zhì)量％碳酸氨鋼水溶液100ml清洗3次有機層，進而 用25質(zhì)量％食鹽水清洗。用無水硫酸儀進行干燥之后，減壓饋去溶劑。利用硅膠柱色譜法 (己燒/乙酸乙醋= 75/25)提純所得到的殘留物，得到化合物14-8 0.78g。
[0694] iH-NMR(CDCl3)S值：8.16-7.76(m，6H)，7.63-7.20(m，9H)，6.05(dd，lH，J=l.細z， 10.5Hz)，5.98(dd，lHJ=1.5Hz，2.7Hz)，5.76(dd，lHJ = 2.7Hz，10.5Hz)，5.40(t，lH J = 2.1Hz)，4.00(dq，lHJ = 1.2Hz，7.2Hz)2.57(d，lHJ = l.甜z)，1.29(d，3HJ = 7.2Hz)
[0695] 將本發(fā)明與其實施方式一同進行了說明，但只要我們沒有特別指定，則在說明的 任何細節(jié)都不是要限定該發(fā)明，認為不違反附帶的權(quán)利要求所示的發(fā)明的精神和范圍而應 當寬范圍地解釋。
[0696] 本申請主張基于2014年2月19日在日本進行專利申請的日本特愿2014-029978的 優(yōu)先權(quán)，其在此進行參考，其內(nèi)容作為本說明書的記載的一部分而被引入。
【主權(quán)項】
1. 一種下述式(2)所表示的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，使下述式（1)所表示 的化合物與硫化合物進行反應，[化學式1] X表示離去基I, A表示氧原子或硫原子； R1A、R1^R5相同或不同，表示氫原子、羥基、羧基、Cp6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-20芳基 或C2-2Q雜環(huán)式基團； R2A~R4ASR2B~R4B相同或不同，表示氫原子、羥基、鹵原子、氰基、疊氮基、氨基、羧基、-OR qh、烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cp6烷氧基、C2-6烯氧基、Cp6烷硫基、C6-2Q芳基、C6-2Q芳氧 基、C6-2Q芳硫基、Ci-20酰氧基、&-2〇酰亞氨基、C 3-2Q甲硅烷氧基、C2-2Q雜環(huán)式基團、C2- 2Q雜環(huán)式 氧基或C2-2Q雜環(huán)式硫基； R2aSR2b、R3aSR3b、R4aSR 4b 可以一起形成 C1-6 燒叉基； R1A~R4ASR1B~R4B中的兩個可以一起形成-O-Y 1-O-所表示的基團； !^~!^、!^~!^、妒可以帶有取代基或保護基； Rcih表示羥基保護基； Y1表示&-6烷撐基或C2-2Q亞甲硅基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中， 所述式中的!^~!^、!^~，、妒及父從下述列表中選定： Γ主1 ?R1A~R4A的相鄰兩個烷氧基可以相連而形成-(^〔(^!^~!^、!^~!^、妒可以帶有選 自取代基組A及B中的取代基； 取代基組A:鹵原子、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基、氨甲?；?、氨磺?；?、烷基、C2-6烯 基、C2-6炔基、C3-S環(huán)烷基、C6-2Q芳基、Cp6烷氧基、C6-2Q芳氧基、Cp 2Q酰基、&-2Q酰氧基、Cp2Q酰基 氣基、Cl-6烷氧基幾基、C6-20芳氧基幾基、Cl-6烷氧基幾氧基、Cl-6烷基氣基、^>(Cl-6烷基)氣 基、C^6烷硫基、C^6烷基磺?；6-2Q芳基磺?；^ 6烷基磺酰氧基、C6-2Q芳基磺酰氧基、 Ch8甲硅烷基、C2-2Q雜環(huán)式基團、氧代基； 所述取代基A可以取代下述取代基組B的基團； 取代基組A的羥基、氨基、羧基可以被保護； 取代基組B:鹵原子、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基、C^6烷基、C6-2Q芳基、烷氧基、C2-20 雜環(huán)式基團、氧代基； 所述取代基可以進一步取代取代基組B的基團。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，所述式中的A為氧原 子。4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，所述式中 的R5為氫原子。5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，所述式中 的1^~1^及心~ 1^分別獨立地為氫原子或<11。6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，所述式中 的Rib、R2b、R 3IR4b為氫原子。7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，所述硫化 合物為硫氫化鈉。8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，所述式中 的 R2A、R3aSR4^jOR'9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，所述式中 的以為氫原子、甲基或CH2OR qh。10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，所述式中 的乂為&-6烷基磺酰氧基或C 6-2Q芳基磺酰氧基。11. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，所述式中 的X為鹵原子。12. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，在非質(zhì) 子性極性溶劑中進行所述式(1)所表示的化合物與硫化合物的反應。13. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，在質(zhì)子 性極性溶劑中進行所述式(1)所表示的化合物與硫化合物的反應。14. 根據(jù)權(quán)利要求1至7、9至13中任一項所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，所 述式中的R1%氫原子、甲基或CH 2ORqh，R2a為氫原子。15. 根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，所述式 (2)所表示的化合物為下述式(2-1)~(2-6)中的任意一個所表示的化合物， [化學式2]Rb表示C2-6烷酰基、C7-2Q芳?；駽6-20芳基烷基。16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中， 所述式(2-4)~(2-6)的妒為&-6烷?；駽7-2Q芳酰基。17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中， 所述式(2-4)~(2-6)的妒為乙?；虮郊柞；?。18. 根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，所述式 (2)所表示的化合物為下述式(3-1)~(3-5)中的任意一個所表示的化合物， [化學所述0表示苯甲酰基。19. 根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中，所述羥 基保護基Rcih是分子量為106以上的C 7-2Q芳?；?。20. 根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項所述的硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中， 通過下述(i)~（iii)中的任意合成路徑來合成所述式(2)所表示的化合物： (i) 由下述式(A)所表示的化合物經(jīng)由下述(C)所表示的化合物合成所述式（1)的化合 物，由此得到式(E)的化合物作為式(2)的化合物 (ii) 由下述式(A)所表示的化合物經(jīng)由下述(C'）所表示的化合物，進而經(jīng)由下述(C)所 表示的化合物合成所述式(1)的化合物，由此得到式(E)的化合物作為式(2)的化合物 (iii) 由下述式(A)所表示的化合物經(jīng)由下述(C'）所表示的化合物合成所述式（1)的化 合物，由此得到式(E '）的化合物作為式(2)的化合物 [化學式4]1^~心、1^~1?4^與式（1)的含義相同；此處的 )(為齒原子;)('為(:16烷基磺?；?:620 芳基磺?；?Y表示氧原子或NRn; Rn相同或不同，表示氫原子、Cp6烷基、C6-2Q芳基Cp 6烷基或 C6-20芳基。21. -種下述式(1)所表示的化合物， [化學式5] X表示離去基團；A表示氧原子或硫原子； R1A、R1^R5相同或不同，表示氫原子、羥基、羧基、Cp6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-2Q芳基 或C2-2Q雜環(huán)式基團； R2A~R4ASR2B~R4B相同或不同，表示氫原子、羥基、鹵原子、氰基、疊氮基、氨基、羧基、-OR cm、Cp6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cp6烷氧基、C2-6烯氧基、Cp 6烷硫基、C6-2Q芳基、C6-2Q芳氧 基、C6-2Q芳硫基、Cl-2Q醜氧基、Cl-2Q醜亞氛基、C3-2Q甲娃烷氧基、C2-2Q雜環(huán)式基團、C2-2Q雜環(huán)式 氧基或C2-2Q雜環(huán)式硫基； R2aSR2b、R3aSR3b、R4aSR 4b 可以一起形成 C1-6 燒叉基； R1A~R4ASR1B~R4B中的兩個可以一起形成-O-Y 1-O-所表示的基團； !^~!^、!^~!^、妒可以帶有取代基或保護基； Rcih表示羥基保護基； Y1表示C1^6烷撐基或C2-2Q亞甲硅基。22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中， 所述式中的R1^SR1IR4a中的至少一個為含有C6- 2Q芳基的基團。23. -種下述式(2)所表示的化合物， [化學式6]A表示氧原子或硫原子； R1A、R1^R5相同或不同，表示氫原子、羥基、羧基、Cp6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-2Q芳基 或C2-2Q雜環(huán)式基團； R2A~R4ASR2B~R4B相同或不同，表示氫原子、羥基、鹵原子、氰基、疊氮基、氨基、羧基、- ORqh、Cp6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cp 6烷氧基、C2-6烯氧基、Cp6烷硫基、C6-2Q芳基、C6-2Q芳氧 基、C6-2Q芳硫基、Ci-20酰氧基、&-2〇酰亞氨基、C 3-2Q甲硅烷氧基、C2-2Q雜環(huán)式基團、C2- 2Q雜環(huán)式 氧基或C2-2Q雜環(huán)式硫基； R2aSR2b、R3aSR3b、R4aSR 4b 可以一起形成 C1-6 燒叉基； R1A~R4ASR1B~R4B中的兩個可以一起形成-O-Y 1-O-所表示的基團； !^~!^、!^~!^、妒可以帶有取代基或保護基； Rcih表示羥基保護基； Y1表示&-6烷撐基或C2-2Q亞甲硅基。24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中， 所述式中的I^SR1A~R4A中的至少一個為含有C6-2Q芳基的基團。25. 根據(jù)權(quán)利要求21至24中任一項所述的化合物，其為糖尿病藥的合成中間體。26. -種下述式(X-I)或(X-2)所表示的化合物，其通過權(quán)利要求1至20所述的方法合成 式（2)所表示的化合物，進而由式(2)所表示的化合物合成式(X-I)或(X-2)所表示的化合 物， [化學廣^P為氫原子或羥基保護基;L為氧原子或硫原子;Ar為C6-2Q芳基； L1為單鍵或連接基團;Rd為取代基;η為0以上的整數(shù)；27. -種硫代吡喃糖化合物的制造方法，其中， 通過權(quán)利要求1至20所述的方法合成式（2)所表示的化合物，進而由式（2)所表示的化 合物合成下述式(X-I)或(X-2)所表示的化合物， [化學式8]P為氫原子或羥基保護基;L為氧原子或硫原子;Ar為C6-2Q芳基； L1為單鍵或連接基團;Rd為取代基;η為0以上的整數(shù)；
【文檔編號】C07C49/16GK106029644SQ201580008843
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2015年1月28日
【發(fā)明人】武田玲, 渡邊徹, 勝又泰司, 伊藤孝之, 澤田敏彥
【申請人】富士膠片株式會社