一種硫酸阿米卡星凍干制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種硫酸阿米卡星凍干制劑，所述凍干制劑采用包括如下重量份的原料制備而成：硫酸阿米卡星0.1～0.2份，依地酸二鈉0.1～0.2份，亞硫酸氫鈉10～20份，甘露醇200～400份。本發(fā)明進(jìn)一步提供了所述硫酸阿米卡星凍干制劑的制備方法。本發(fā)明提供的配方以及制備方法可以縮短凍干時(shí)間，使硫酸阿米卡星的穩(wěn)定性得到保證，同時(shí)降低能耗，提高單位時(shí)間生產(chǎn)產(chǎn)能，降低生產(chǎn)成本。
【專利說明】
一種硫酸阿米卡星凍干制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種硫酸阿米卡星藥物凍干制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿米卡星(Amikacin)，化學(xué)名稱為:0-3-氨基-3-脫氧-α-D-葡吡喃糖基-(1-6)-〇-[6_氨基-6-脫氧-a-D-葡吡喃糖基-(1-4)]-Ν-(4-氨基-2-羥基-1-氧丁基)-2-脫氧-D-鏈霉胺硫酸，是卡那青霉素a的半合成衍生物的硫酸鹽，白色或類白色結(jié)晶性粉末，幾乎無 臭，無味。本品在水中易溶，在乙醇中幾乎不溶。
[0003] 硫酸阿米卡星屬于氨基糖苷類抗生素。本品對多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌，如大腸埃希菌、 克雷伯菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬等均具良好作用，對銅綠假單胞菌及其他假單胞菌、不 動(dòng)桿菌屬、產(chǎn)堿桿菌屬等亦有良好作用;對腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌、耶爾 森菌屬、胎兒彎曲菌、結(jié)核桿菌及某些非結(jié)核分枝桿菌屬亦具較好抗菌作用，其抗菌活性較 慶大霉素略低。本品最突出的優(yōu)點(diǎn)是對許多腸道革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生的氨基糖苷類鈍化酶 穩(wěn)定，不會為此類酶鈍化而失去抗菌活性。本品對厭氧菌無效，作用機(jī)制為作用于細(xì)菌核糖 體的30S亞單位，抑制細(xì)菌合成蛋白質(zhì)。阿米卡星與半合成青霉素類或頭孢菌素類合用常可 獲協(xié)同抗菌作用。
[0004]硫酸阿米卡星適用于銅綠假單胞菌及部分其他假單胞菌、大腸埃希菌、變形桿菌 屬、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬、不動(dòng)桿菌屬等敏感革蘭陰性桿菌與葡萄球菌屬（甲氧 西林敏感株)所致嚴(yán)重感染，如菌血癥或敗血癥、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、下呼吸道感染、骨關(guān)節(jié)感 染、膽道感染、腹腔感染、復(fù)雜性尿路感染、皮膚軟組織感染等。由于本品對多數(shù)氨基糖苷類 鈍化酶穩(wěn)定，故尤其適用于治療革蘭陰性桿菌對卡那霉素、慶大霉素或妥布霉素耐藥菌株 所致的嚴(yán)重感染。
[0005] 硫酸阿米卡星在應(yīng)用過程中需肌內(nèi)注射或靜脈滴注。傳統(tǒng)的硫酸阿米卡星干制劑 的配方為:硫酸阿米卡星0.2g，亞硫酸氫鈉20.0g，2M硫酸1000.0 mL，加注射用水lOOOOmL。
[0006] 傳統(tǒng)的硫酸阿米卡星凍干制劑的生產(chǎn)流程為：藥液配制一灌裝半加塞一冷凍干 燥、壓塞一乳蓋一目檢一包裝。具體包括：（1)藥液的配制:將處方量硫酸阿米卡星加注射用 水溶解，得溶液①;再稱取處方量輔料溶解于適量注射用水中，得溶液②;合并溶液①、溶液 ②，加配制量0.05%的針用炭室溫?cái)嚢?5分鐘，過濾脫炭，用lmol/L硫酸將所得溶液pH調(diào)整 到標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)（6.0-7.5)，補(bǔ)充注射用水定容至處方量，使用孔徑0.22μπι的除菌濾膜過濾 后，完成藥液配制；（2)冷凍干燥:配制好的藥液按lml裝2ml西林瓶，2ml裝5ml西林瓶二種規(guī) 格灌裝藥液，置冷凍干燥機(jī)制品室板層，預(yù)凍3小時(shí)至-30°C保溫5小時(shí)，開啟捕水器制冷開 關(guān)，于保溫結(jié)束后，開啟真空栗，當(dāng)真空栗讀數(shù)降至20帕以下時(shí)，逐漸升高板層溫度至-10 °C，保溫7小時(shí)，升溫至0°C繼續(xù)保溫4小時(shí)，當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時(shí)，繼續(xù)升高板層溫 度至32°C并保溫6小時(shí)以上，當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時(shí)結(jié)束凍干，真空落蓋、壓塞、 包裝，進(jìn)行凍干。
[0007] 傳統(tǒng)的硫酸阿米卡星在凍干制劑生產(chǎn)過程中，先要配制成水溶液，再經(jīng)過灌裝到 冷凍干燥，硫酸阿米卡星處于非干燥狀態(tài)時(shí)間越短，產(chǎn)品質(zhì)量越穩(wěn)定:藥液在冷凍干燥過程 中不易成型，外觀劑型松散；同時(shí)在冷凍干燥過程中凍干時(shí)間超過25小時(shí)，凍干時(shí)間越長， 硫酸阿米卡星處于非干燥狀態(tài)時(shí)間越長，產(chǎn)品質(zhì)量越不穩(wěn)定；同時(shí)凍干時(shí)間越長，能耗越 大，生產(chǎn)成本越高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種硫酸阿米卡星凍干制劑。
[0009] 具體而言，本發(fā)明提供了一種硫酸阿米卡星凍干制劑，所述凍干制劑采用包括如 下重量份的原料經(jīng)冷凍干燥而成：
[0010] 硫酸阿米卡星0.1~0.2份，依地酸二鈉0.1~0.2份，亞硫酸氫鈉10~20份，甘露醇 200 ~400份。
[0011]所述原料中進(jìn)一步包含注射用水。所述注射用水的量采用本領(lǐng)域常規(guī)制備冷凍干 燥制劑時(shí)注射用水的用量添加。
[0012] 作為本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，每10000ml~20000ml原料中，包含如下組分:硫酸阿 米卡星0. lg~0.2g，依地酸二鈉0. lg~0.2g，亞硫酸氫鈉10g~20g，甘露醇200g~400g，注 射用水余量。
[0013] 本發(fā)明通過添加甘露醇，可以促進(jìn)凍干的形成;通過添加適量的亞硫酸氫鈉和依 地酸二鈉配合使用，可以起到抗氧化和保護(hù)的作用。本發(fā)明進(jìn)一步對各原料的相對用量進(jìn) 行優(yōu)選，可以確保所得產(chǎn)品的性質(zhì)穩(wěn)定。
[0014] 本發(fā)明進(jìn)一步提供了所述硫酸阿米卡星凍干制劑的制備方法，所述方法包括:原 料的混合、裝瓶、冷凍干燥以及密封。
[0015] 具體而言，所述冷凍干燥包括如下步驟：
[0016] 1)預(yù)凍:將混合、裝瓶后的原料在-32 °C以下預(yù)凍1~3小時(shí)；
[0017] 2)-次干燥:調(diào)節(jié)真空度至15Pa以下，快速升溫至0±1°C，保溫4~5小時(shí)；
[0018] 3)二次干燥:保持真空度為12~13Pa，快速升溫至8 ± 1°C，保溫1~2小時(shí)；再快速 升溫至36± 1°C，保溫4~5小時(shí)，即可。
[0019] 所述步驟1)具體為:將冷凍干燥箱的冷凝器溫度預(yù)降至-42°C以下，將混合、裝瓶 后的原料放置于冷凍干燥箱內(nèi)的板層上，將板層溫度快速降溫降至-32°C以下，保持1~3小 時(shí)。
[0020] 本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，所述快速升溫/降溫是指在1小時(shí)內(nèi)升溫/降溫。
[0021] 本發(fā)明提供的冷凍干燥過程中，應(yīng)檢查板層溫度、制品溫度、冷凝器溫度等，以確 保溫度在設(shè)定范圍內(nèi)，從而確保冷凍干燥所得產(chǎn)品綜合性能的穩(wěn)定。
[0022] 本發(fā)明所述原料的混合具體為：取適量注射用水，通⑶2至飽和，加入硫酸阿米卡 星充分溶解，再加入亞硫酸鈉和依地酸二鈉，溶解得溶液①;取甘露醇溶解于適量注射用水 中，得溶液②;合并溶液①和溶液②，加入針用活性炭，室溫下充分?jǐn)嚢?，過濾脫炭，調(diào)pH值 至6.0~7.5,加入剩余量的注射用水，濾膜過濾，即可。
[0023]優(yōu)選地，所述原料的混合具體為：取占原料總體積50~70%的注射用水，通⑶2至 飽和，加入硫酸阿米卡星充分溶解，再加入亞硫酸鈉和依地酸二鈉，溶解得溶液①;取甘露 醇溶解于適量注射用水中，得溶液②；合并溶液①和溶液②，加入占原料總體積〇 . 03~ 0.07 %針用活性炭，室溫下充分?jǐn)嚢?，過濾脫炭，用lmol/L硫酸調(diào)pH值至6.0~7.5，加入剩 余量的注射用水，用孔徑〇. 22μπι的濾膜過濾，即可。
[0024] 本發(fā)明所述裝瓶優(yōu)選為將混合后的原料均勻分裝于西林瓶中。
[0025] 本發(fā)明所述密封優(yōu)選采用液壓加塞方法。
[0026]本發(fā)明提供的制備方法可以縮短凍干時(shí)間，由現(xiàn)有工藝的25小時(shí)以上縮短至15~ 18小時(shí)，從而使硫酸阿米卡星盡快脫離非干燥狀態(tài)，使硫酸阿米卡星的穩(wěn)定性進(jìn)一步得到 保證。同時(shí)，本發(fā)明提供的制備方法可以降低能耗，提高單位時(shí)間生產(chǎn)產(chǎn)能，降低了生產(chǎn)成 本。
【具體實(shí)施方式】
[0027]以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
[0028] 實(shí)施例1
[0029]本實(shí)施例提供了批號為140601、產(chǎn)量10000瓶的硫酸阿米卡星凍干制劑;其由如下 原料制備而成：
[0030] 硫酸阿米卡星100mg;亞硫酸氫鈉10g;依地酸二鈉100mg;甘露醇200g;注射用水加 至10000ml。
[0031] 本實(shí)施例還提供了所述硫酸阿米卡星凍干制劑的制備方法，具體為：
[0032] (1)藥液的配制：取配制量總體積約60%的注射用水，通⑶2至15~30分鐘至飽和 狀態(tài)(pH 4.0)，將處方量硫酸阿米卡星加入注射用水中溶解，再加入處方量無水亞硫酸鈉 和依地酸二鈉，溶解得溶液①;稱取處方量甘露醇溶解于適量注射用水中，得溶液②;合并 溶液①、溶液②，加配制量〇. 05%的針用炭室溫?cái)嚢?5分鐘，過濾脫炭，用lmol/L硫酸將所 得溶液pH調(diào)整到6.8,補(bǔ)充注射用水定容至處方量，使用孔徑0.22μπι的除菌濾膜過濾后，完 成藥液配制；
[0033] (2)封裝:將配制好的藥液按lml裝2ml西林瓶灌裝藥液，置冷凍干燥機(jī)制品室板 層；
[0034] (3)冷凍干燥：
[0035] 1)預(yù)凍:首先將冷凝器溫度預(yù)降至_42°C，產(chǎn)品進(jìn)箱后1小時(shí)內(nèi)將板層溫度降至-32 °C，保持低溫狀態(tài)2小時(shí)；
[0036] 2) -次干燥:開啟真空栗，保持真空度14Pa以下，1小時(shí)升溫至0°C，保溫4小時(shí)，進(jìn) 行一次干燥；
[0037] 3)二次干燥:制品一次干燥后，1小時(shí)將板層升溫至8°C(真空度控制在13Pa)保溫1 小時(shí)，再升溫1小時(shí)至36°c，保溫4小時(shí)；
[0038] 4)凍干過程中，檢查板層溫度、制品溫度、冷凝器溫度等，凍干結(jié)束后，進(jìn)行液壓加 塞。
[0039] 表1:批號140601全項(xiàng)檢測結(jié)果(0月）
[0040]
[0042] 實(shí)施例2
[0043] 本實(shí)施例提供了批號為140603、產(chǎn)量10000瓶的硫酸阿米卡星凍干制劑;其由如下 原料制備而成：
[0044] 硫酸阿米卡星120mg;亞硫酸氫鈉12g;依地酸二鈉120mg;甘露醇250g;注射用水加 至10000ml。
[0045]本實(shí)施例還提供了所述硫酸阿米卡星凍干制劑的制備方法，具體為：
[0046] (1)藥液的配制：取配制量總體積約60%的注射用水，通⑶2至15~30分鐘至飽和 狀態(tài)(pH 4.0)，將處方量硫酸阿米卡星加入注射用水中溶解，再加入處方量無水亞硫酸鈉 和依地酸二鈉，溶解得溶液①;稱取處方量甘露醇溶解于適量注射用水中，得溶液②;合并 溶液①、溶液②，加配制量〇. 05%的針用炭室溫?cái)嚢?5分鐘，過濾脫炭，用lmol/L硫酸將所 得溶液pH調(diào)整到6.8,補(bǔ)充注射用水定容至處方量，使用孔徑0.22μπι的除菌濾膜過濾后，完 成藥液配制；
[0047] (2)封裝:將配制好的藥液按lml裝2ml西林瓶灌裝藥液，置冷凍干燥機(jī)制品室板 層，待冷凍干燥；
[0048] (3)冷凍干燥：
[0049] 1)預(yù)凍:首先將冷凝器溫度預(yù)降至_42°C，產(chǎn)品進(jìn)箱后在1小時(shí)內(nèi)將板層溫度降至-32°C以下，保持低溫狀態(tài)2小時(shí)；
[0050] 2) -次干燥:開啟真空栗，保持真空度15Pa以下，1小時(shí)升溫至0°C，保溫4小時(shí)，進(jìn) 行一次干燥；
[0051] 3)二次干燥:制品一次干燥后，1小時(shí)將板層升溫至8°C(真空度控制在13Pa)保溫1 小時(shí)，再升溫1小時(shí)至36°c，保溫4小時(shí)；
[0052] 4)凍干過程中，檢查板層溫度、制品溫度、冷凝器溫度等，凍干結(jié)束后，進(jìn)行液壓加 塞。
[0053] 表2:批號140603全項(xiàng)檢測結(jié)果(0月）
[0054]
[0055] 實(shí)施例3
[0056]本實(shí)施例提供了批號為140605、產(chǎn)量10000瓶的硫酸阿米卡星凍干制劑;其由如下 原料制備而成：
[0057] 硫酸阿米卡星150mg;亞硫酸氫鈉15g;依地酸二鈉150mg;甘露醇300g;注射用水加 至20000ml。
[0058]本實(shí)施例還提供了所述硫酸阿米卡星凍干制劑的制備方法，具體為：
[0059] (1)藥液的配制：取配制量總體積約60%的注射用水，通⑶2至15~30分鐘至飽和 狀態(tài)(pH 4.0)，將處方量硫酸阿米卡星加入注射用水中溶解，再加入處方量無水亞硫酸鈉 和依地酸二鈉，溶解得溶液①;稱取處方量甘露醇溶解于適量注射用水中，得溶液②;合并 溶液①、溶液②，加配制量〇. 05%的針用炭室溫?cái)嚢?5分鐘，過濾脫炭，用lmol/L硫酸將所 得溶液pH調(diào)整到6.8,補(bǔ)充注射用水定容至處方量，使用孔徑0.22μπι的除菌濾膜過濾后，完 成藥液配制；
[0060] (2)封裝:配制好的藥液按2ml裝5ml西林瓶灌裝藥液，置冷凍干燥機(jī)制品室板層， 待冷凍干燥；
[0061 ] (3)冷凍干燥：
[0062] 1)預(yù)凍:首先將冷凝器溫度預(yù)降至-43°C，產(chǎn)品進(jìn)箱后在1小時(shí)內(nèi)將板層溫度快速 降至-33°C以下，保持低溫狀態(tài)2小時(shí)；
[0063] 2) -次干燥:開啟真空栗，保持真空度13Pa，l小時(shí)升溫至0°C，保溫4小時(shí)，進(jìn)行一 次干燥；
[0064] 3)二次干燥:制品一次干燥后，1小時(shí)將板層升溫至8°C(真空度控制在12Pa)保溫1 小時(shí)，再升溫1小時(shí)至36°c，保溫5小時(shí)；
[0065] 4)凍干過程中，檢查板層溫度、制品溫度、冷凝器溫度等，凍干結(jié)束后，進(jìn)行液壓加 塞。
[0066] 表3:批號140605全項(xiàng)檢測結(jié)果(0月）
[0067]
[0069] 實(shí)施例4
[0070]本實(shí)施例提供了批號為140607、產(chǎn)量10000瓶的硫酸阿米卡星凍干制劑;其由如下 原料制備而成：
[0071] 硫酸阿米卡星180mg;亞硫酸氫鈉18g;依地酸二鈉180mg;甘露醇350g;注射用水加 至20000ml。
[0072] 本實(shí)施例還提供了所述硫酸阿米卡星凍干制劑的制備方法，具體為：
[0073] (1)藥液的配制：取配制量總體積約60%的注射用水，通⑶2至15~30分鐘至飽和 狀態(tài)(pH 4.0)，將處方量硫酸阿米卡星加入注射用水中溶解，再加入處方量無水亞硫酸鈉 和依地酸二鈉，溶解得溶液①;稱取處方量甘露醇溶解于適量注射用水中，得溶液②;合并 溶液①、溶液②，加配制量〇. 05%的針用炭室溫?cái)嚢?5分鐘，過濾脫炭，用lmol/L硫酸將所 得溶液pH調(diào)整到標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)（內(nèi)控6.0-7.5)，補(bǔ)充注射用水定容至處方量，使用孔徑0.22μπι 的除菌濾膜過濾后，完成藥液配制；
[0074] (2)封裝:配制好的藥液按2ml裝5ml西林瓶灌裝藥液，置冷凍干燥機(jī)制品室板層， 待冷凍干燥；
[0075] (3)冷凍干燥：
[0076] 1)預(yù)凍:先將冷凝器溫度預(yù)降至-43°C，產(chǎn)品進(jìn)箱后在1小時(shí)將板層溫度快速降至-33 °C，保持低溫狀態(tài)2小時(shí)；
[0077] 2) -次干燥:開啟真空栗，保持真空度12Pa以下，1小時(shí)升溫至0°C，保溫4小時(shí)，進(jìn) 行一次干燥；
[0078] 3)二次干燥:制品一次干燥后，1小時(shí)將板層升溫至8°C (真空度控制在12Pa)保溫2 小時(shí)，再升溫1小時(shí)至36°c，保溫5小時(shí)；
[0079] 4)凍干過程中，檢查板層溫度、制品溫度、冷凝器溫度等，凍干結(jié)束后，進(jìn)行液壓加 塞。
[0080] 表4:批號140607全項(xiàng)檢測結(jié)果(0月）
[0081]
[0082] 實(shí)施例5
[0083]本實(shí)施例提供了批號為140609、產(chǎn)量10000瓶的硫酸阿米卡星凍干制劑;其由如下 原料制備而成：
[0084] 硫酸阿米卡星200mg;亞硫酸氫鈉20g;依地酸二鈉200mg;甘露醇400g;注射用水加 至20000ml。
[0085]本實(shí)施例還提供了所述硫酸阿米卡星凍干制劑的制備方法，具體為：
[0086] (1)藥液的配制：取配制量總體積約60%的注射用水，通⑶2至15~30分鐘至飽和 狀態(tài)(pH在4.0之間），將處方量硫酸阿米卡星加入注射用水中溶解，再加入處方量無水亞硫 酸鈉和依地酸二鈉，溶解得溶液①;稱取處方量甘露醇溶解于適量注射用水中，得溶液②； 合并溶液①、溶液②，加配制量〇. 05 %的針用炭室溫?cái)嚢?5分鐘，過濾脫炭，用lmol/L硫酸 將所得溶液pH調(diào)整到6.8，補(bǔ)充注射用水定容至處方量，使用孔徑0.22μπι的除菌濾膜過濾 后，完成藥液配制；
[0087] (2)封裝:配制好的藥液按2ml裝5ml西林瓶二種規(guī)格灌裝藥液，置冷凍干燥機(jī)制品 室板層，待冷凍干燥；
[0088] (3)冷凍干燥：
[0089] 1)預(yù)凍:首先將冷凝器溫度預(yù)降至-43°C以下，產(chǎn)品進(jìn)箱后在1小時(shí)內(nèi)將板層溫度 快速降至_33°C以下，保持低溫狀態(tài)2小時(shí)；
[0090] 2) -次干燥:開啟真空栗，保持真空度12Pa以下，1小時(shí)升溫至0°C，保溫5小時(shí)，進(jìn) 行一次干燥；
[0091 ] 3)二次干燥:制品一次干燥后，1小時(shí)將板層升溫至8°C (真空度控制在12Pa)保溫2 小時(shí)，再升溫1小時(shí)至36°C，保溫5小時(shí)；
[0092] 4)凍干過程中，檢查板層溫度、制品溫度、冷凝器溫度等，凍干結(jié)束后，進(jìn)行液壓加 塞。
[0093] 表5:批號140609全項(xiàng)檢測結(jié)果(0月）
[0094]
[0095]實(shí)驗(yàn)例:穩(wěn)定性加速試驗(yàn)
[0096] 取批號130712(配方和制備工藝同實(shí)施例1)、批號130714(配方和制備工藝同實(shí)施 例3)以及批號130716(配方和制備工藝同實(shí)施例5)三個(gè)批次的產(chǎn)品，分別于第0月以及第6 月（經(jīng)過六個(gè)月穩(wěn)定性加速試驗(yàn))進(jìn)行全項(xiàng)檢測。
[0097]其中，批號為130712的產(chǎn)品第0月的全項(xiàng)檢測結(jié)果見表6,第6月的全項(xiàng)檢測結(jié)果見 表7;批號為130714的產(chǎn)品第0月的全項(xiàng)檢測結(jié)果見表8,第6月的全項(xiàng)檢測結(jié)果見表9;批號 為130716的產(chǎn)品第0月的全項(xiàng)檢測結(jié)果見表10,第6月的全項(xiàng)檢測結(jié)果見表11。
[0098] 表6:批號130712全項(xiàng)檢測結(jié)果(第0月）
[0099]
[0100] 表7:批號130712全項(xiàng)檢測結(jié)果(第6月）
[0101]
[0103] 表8:批號130714全項(xiàng)檢測結(jié)果(第0月）
[0104]
[0105] 表9:批號130714全項(xiàng)檢測結(jié)果(第6月）
[0106]
[0107] 表10:批號130716全項(xiàng)檢測結(jié)果(第0月）
[0108]
[0109] 表11:批號130716全項(xiàng)檢測結(jié)果(第6月）
[m ml
[0111]以上三個(gè)批次產(chǎn)品經(jīng)6個(gè)月加速試驗(yàn)后性狀、酸堿度、干燥失重、雜質(zhì)總量、含量五 個(gè)考察項(xiàng)目的指標(biāo)匯總?cè)绫?2所示；由表12可知，各產(chǎn)品無明顯變化，均符合硫酸阿米卡星 凍干制劑藥品標(biāo)準(zhǔn)中的規(guī)定，采用本發(fā)明提供的工藝生產(chǎn)的硫酸阿米卡星凍干制劑穩(wěn)定性 較好，外形美觀。
[0112]表12:六個(gè)月穩(wěn)定性加速試驗(yàn)結(jié)果
[0113]
[0114] 六個(gè)月穩(wěn)定性加速試驗(yàn)后檢測留樣樣品，各項(xiàng)指標(biāo)均符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，第6個(gè)月 末樣品的含量變化分別為1.68%、1.78%、1.75%，平均為（1.74±0.05)%，1?0 = 2.87，進(jìn) 一步驗(yàn)證了生產(chǎn)工藝條件的可靠性。
[0115] 對比例1
[0116] 與權(quán)利要求1相比，其區(qū)別僅在于，用依地酸鈣鈉代替所述依地酸二鈉。
[0117] 按照實(shí)驗(yàn)例提供的方法，在第6月（經(jīng)過六個(gè)月穩(wěn)定性加速試驗(yàn))進(jìn)行檢測，本對比 例所得產(chǎn)品中出現(xiàn)明顯結(jié)塊和澄清度不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。
[0118] 對比例2
[0119] 與權(quán)利要求1相比，其區(qū)別僅在于，用山梨醇代替所述甘露醇。
[0120] 按照實(shí)驗(yàn)例提供的方法，在第6月（經(jīng)過六個(gè)月穩(wěn)定性加速試驗(yàn))進(jìn)行檢測，本對比 例所得產(chǎn)品中出現(xiàn)部分萎縮和澄清度不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。
[0121] 對比例3
[0122] 與權(quán)利要求1相比，其區(qū)別僅在于，所述原料的組成為:硫酸阿米卡星200mg，依地 酸二鈉〇. 5g，亞硫酸氫鈉15g，甘露醇500g，注射用水加至10000ml。
[0123] 按照實(shí)驗(yàn)例提供的方法，在第6月（經(jīng)過六個(gè)月穩(wěn)定性加速試驗(yàn))進(jìn)行檢測，本對比 例所得產(chǎn)品中出現(xiàn)部分萎縮和澄清度不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。
[0124] 對比例4
[0125] 與實(shí)施例1相比，區(qū)別僅在于，所述冷凍干燥具體為:置冷凍干燥機(jī)制品室板層，預(yù) 凍3小時(shí)至-30°C保溫5小時(shí)，保溫結(jié)束后，開啟真空栗，當(dāng)真空栗讀數(shù)降至20Pa以下時(shí)，逐漸 升高板層溫度至_l〇°C，保溫7小時(shí)，再升溫至0°C繼續(xù)保溫4小時(shí)，當(dāng)制品溫度與板層溫度接 近時(shí)，繼續(xù)升高板層溫度至32°C并保溫6小時(shí)以上，當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時(shí)結(jié)束 凍干。
[0126] 按照實(shí)驗(yàn)例提供的方法，在第6月（經(jīng)過六個(gè)月穩(wěn)定性加速試驗(yàn))進(jìn)行檢測，本對比 例所得產(chǎn)品中出現(xiàn)雜質(zhì)超過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和澄清度不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。
[0127] 雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明、【具體實(shí)施方式】及試驗(yàn)，對本發(fā)明作了詳盡的描 述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對之作一些修改或改進(jìn)，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見 的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的 范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種硫酸阿米卡星凍干制劑，其特征在于，所述凍干制劑采用包括如下重量份的原 料經(jīng)冷凍干燥而成:硫酸阿米卡星0.1~0.2份，依地酸二鈉0.1~0.2份，亞硫酸氫鈉10~20 份，甘露醇200~400份。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的硫酸阿米卡星凍干制劑，其特征在于，所述原料中還包括注射 用水。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的硫酸阿米卡星凍干制劑，其特征在于，每10000ml~20000ml原 料中，包含如下組分:硫酸阿米卡星0. lg~0.2g，依地酸二鈉0. lg~0.2g，亞硫酸氫鈉10g~ 20g，甘露醇200g~400g，注射用水余量。4. 權(quán)利要求1~3任意一項(xiàng)所述硫酸阿米卡星凍干制劑的制備方法，其特征在于，包括 原料的混合、裝瓶、冷凍干燥以及密封： 所述冷凍干燥具體為： 1) 預(yù)凍:將混合、裝瓶后的原料在-32 °C以下預(yù)凍1~3小時(shí)； 2) -次干燥:調(diào)節(jié)真空度至15Pa以下，快速升溫至0±1°C，保溫4~5小時(shí)； 3) 二次干燥:保持真空度為12~13Pa，快速升溫至8±1°C，保溫1~2小時(shí)；再快速升溫 至36 ± 1°C，保溫4~5小時(shí)，即可。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述步驟1)具體為:將冷凍干燥箱的冷凝 器溫度預(yù)降至_42°C以下，將混合、裝瓶后的原料放置于冷凍干燥箱內(nèi)的板層上，將板層溫 度快速降溫降至_32°C以下，保持1~3小時(shí)。6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述快速升溫/降溫是指在1小時(shí)內(nèi)升 溫/降溫。7. 根據(jù)權(quán)利要求4~6任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述原料的混合具體為： 取適量注射用水，通C02至飽和，加入硫酸阿米卡星充分溶解，再加入亞硫酸鈉和依地酸 二鈉，溶解得溶液①;取甘露醇溶解于適量注射用水中，得溶液②;合并溶液①和溶液②，加 入針用活性炭，室溫下充分?jǐn)嚢?，過濾脫炭，調(diào)pH值至6.0~7.5,加入剩余量的注射用水，濾 膜過濾，即可。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述原料的混合具體為： 取占原料總體積50~70 %的注射用水，通C02至飽和，加入硫酸阿米卡星充分溶解，再加 入亞硫酸鈉和依地酸二鈉，溶解得溶液①;取甘露醇溶解于適量注射用水中，得溶液②;合 并溶液①和溶液②，加入占原料總體積0.03~0.07%針用活性炭，室溫下充分?jǐn)嚢瑁^濾脫 炭，用lmol/L硫酸調(diào)pH值至6.0~7.5，加入剩余量的注射用水，用孔徑0.22μηι的濾膜過濾， 即可。9. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述裝瓶具體為:將混合后的原料均勻分 裝于西林瓶中。10. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述密封采用液壓加塞方法。
【文檔編號】A61K47/02GK105997897SQ201610427719
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月15日
【發(fā)明人】尹雙青, 劉甜甜, 黃瑩
【申請人】蚌埠豐原涂山制藥有限公司