一種獸用金霉素預混劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于飼料添加劑領(lǐng)域，具體涉及一種獸用金霉素預混劑及其制備方法。所述的預混劑包括以下重量份數(shù)的原料：鹽酸金霉素20～30份、N?三甲基殼聚糖30～40份、淀粉20～40份、聚維酮K30 2～6份、殼聚糖?EDTA復合物1～3份和水10～18份；還包括甜味劑4～8份，所述的甜味劑為蔗糖、乳糖、山梨醇或甘露醇中的一種。本發(fā)明采用濕法制粒工藝將預混劑制備成顆粒，所得的預混劑顆粒均勻，成粒率高，且質(zhì)量穩(wěn)定。此外，該預混劑能有效地減少鹽水金霉素在胃腸道內(nèi)與金屬離子形成絡合物，并能保證鹽酸金霉素在胃液中不完全釋放，提高鹽酸金霉素的生物利用度。本發(fā)明所述的預混劑制備工藝簡單，易于產(chǎn)業(yè)應用。
【專利說明】
一種獸用金霉素預混劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于飼料添加劑領(lǐng)域，具體涉及一種獸用金霉素預混劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 金霉素(Chlortetracyc 1 ine)，又稱氯四環(huán)素，簡稱CTC，是第一個被發(fā)現(xiàn)的四環(huán)素 類抗生素。金霉素抗菌譜廣，對革蘭氏陽性菌和陰性菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次氏 體、阿米巴原蟲等均有抑制作用。金霉素優(yōu)良的抗菌性在飼料添加劑中備受關(guān)注。飼料級金 霉素是金霉素鈣鹽，由全發(fā)酵液與適量碳酸鈣配制而成，為棕色或棕褐色粉末或顆粒，無結(jié) 塊發(fā)霉，無臭，具有抗菌譜廣、促生長、成本低、人畜無交叉耐藥，并對其他抗生素及化學藥 物很少有配伍禁忌等優(yōu)點，我國在上世紀80年代開始將飼料級金霉素作為飼料添加劑使 用。
[0003] 金霉素鈣鹽，本身并不具備生物學活性，只有在動物胃酸的作用下轉(zhuǎn)變成鹽酸金 霉素，才能被動物機體吸收利用，但是鹽酸金霉素容易和胃腸道內(nèi)的金屬離子形成絡合物， 而嚴重影響金霉素的吸收。金霉素預混劑是常用的飼料添加劑，主要活性成分是金霉素鈣 鹽。傳統(tǒng)的金霉素預混劑的制備采用發(fā)酵液直接噴霧干燥，為保證發(fā)酵得到的金霉素含量 達到使用需求，除了需要性能最好的菌種外，還需要嚴格的生產(chǎn)管理，增加大了生產(chǎn)的成本 和風險。此外，噴霧干燥形成的產(chǎn)品為粉末，用戶在使用金霉素預混劑時容易吸入金霉素粉 塵，造成抗生素耐藥。金霉素鈣鹽在體內(nèi)代謝迅速，半衰期較短，一般適合于局部或消化道 給藥。因此如何提高金霉素預混劑的生物利用度，降低生產(chǎn)成本和風險，避免發(fā)生抗生素耐 藥成為了科研工作者面臨的難題。
[0004] 中國專利申請201210426761.4公開了金霉素預混劑的制備方法，該方法采用金色 鏈霉菌進行發(fā)酵得到發(fā)酵液后再經(jīng)過鈣化、過濾、干燥、粉碎、過篩、混合等過程，最終得到 金霉素預混劑，采用該方法大大提高了產(chǎn)品質(zhì)量和活性成分含量。另有中國專利申請 201310015831.1公開了一種金霉素預混劑及其制備方法，該方法采用干法制粒的工藝把鹽 酸金霉素和碳酸鈣等成分制成顆粒狀的預混劑，所得的預混劑顆粒均勻，并且還提高了鹽 酸金霉素的利用度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種獸用金霉素預混劑及其制備方法，所述的預混劑能有 效地減少鹽水金霉素在胃腸道內(nèi)與金屬離子形成絡合物，并能保證鹽酸金霉素在胃液中不 完全釋放，提高鹽酸金霉素的生物利用度。此外本發(fā)明還通過濕法制粒將預混劑制備成顆 粒，所得的預混劑顆粒均勻，成粒率高，且質(zhì)量穩(wěn)定。
[0006] 本發(fā)明通過如下技術(shù)方案以實現(xiàn)上述目的：
[0007] 一種獸用金霉素預混劑包括以下重量份數(shù)的原料:鹽酸金霉素 20~30份、N-三甲 基殼聚糖30~40份、淀粉20~40份、聚維酮K30 2~6份、殼聚糖-EDTA復合物1~3份和水10 ~18份。
[0008] 優(yōu)選地，所述預混劑包括以下重量份數(shù)的原料:鹽酸金霉素25份、N-三甲基殼聚糖 35份、淀粉30份、聚維酮K30 4份、殼聚糖-EDTA復合物2份和水14份。
[0009] 進一步地，所述殼聚糖-EDTA復合物由殼聚糖和EDTA-2Na以（0.5~2): (2~8)的重 量比組成。
[0010] 更進一步地，所述殼聚糖-EDTA復合物由殼聚糖和EDTA-2Na以1:(2~4)的重量比 組成。
[0011] 本發(fā)明還提供一種所述殼聚糖-EDTA復合物的制備方法，其包括以下步驟:取殼聚 糖，加入殼聚糖重量4~8倍的1 %冰醋酸溶液攪拌至完全溶解，然后加入EDTA-2Na攪拌均 勻，使用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至4~6,加入縮合劑1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺 鹽酸鹽，使縮合劑在反應體系的濃度為30~40mmol/L，攪拌2-4h后進行去離子水透析得產(chǎn) 物，將產(chǎn)物凍干即得。
[0012] 此外，由于鹽酸金霉素具有苦味，為了改善預混劑的口感，所述預混劑還可包括甜 味劑4~8份。
[0013] 進一步地，所述甜味劑為蔗糖、乳糖、山梨醇或甘露醇中的一種。
[0014] 本發(fā)明還提供一種所述獸用金霉素預混劑的制備方法，其特征在于，包括以下步 驟：
[0015] (1)取聚維酮K30，加入水攪拌均勻，得聚維酮K30溶液備用；
[0016] (2)取鹽酸金霉素、N-三甲基殼聚糖、淀粉、殼聚糖-EDTA復合物和甜味劑混合均 勻，加入步驟(1)所得的聚維酮K30溶液，攪拌均勻制軟材；
[0017] (3)將步驟(2)所得的軟材通過多次制粒法制備成顆粒，40~50°C干燥，即得預混 劑；
[0018]其中，所述步驟(3)多次制粒法的步驟為:將軟材過20-40目篩網(wǎng)1~2次，再過50目 篩網(wǎng)1次；
[0019] 其中，所述步驟(3)制得的預混劑的含水量<3%。
[0020] N-三甲基殼聚糖為殼聚糖的一種季銨鹽衍生物，與殼聚糖具有相似的生物學性 質(zhì)，但其溶解度更大，在中性及弱堿性條件下具有很好的溶解性。此外，N-三甲基殼聚糖還 具有黏膜黏附性，易于黏附于黏膜表面，可延長藥物吸收時間，從而有利于藥物吸收，并且 在中性條件下作用更為明顯。本發(fā)明所述的預混劑以N-三甲基殼聚糖作為有效載體，減少 鹽酸金霉素在胃部釋放，增加其在腸道溶出，延長鹽酸金霉素在腸道吸收的時間，提高鹽酸 金霉素的生物利用度。
[0021] 此外，本發(fā)明通過酰胺縮合反應將殼聚糖和m)TA-2Na制備成殼聚糖-EDTA復合物， 所得殼聚糖-EDTA復合物的溶解性以及對金屬離子的吸附性均比殼聚糖好。本發(fā)明在預混 劑中添加殼聚糖-EDTA復合物能有效地抑制鹽酸金霉素在胃腸道中與金屬離子形成絡合 物，從而促進鹽酸金霉素吸收。
[0022] 本發(fā)明通過采用濕法制粒工藝將預混劑制成顆粒，所得的顆粒質(zhì)量好，外形美觀， 且不同粒徑顆粒中的藥物含量可保持一致，保證產(chǎn)品含量的均一性。此外，通過多次制粒法 將軟材制成顆粒，通過反復過篩，使得潤濕劑(蒸餾水)和黏合劑(聚維酮K30)能與藥粉充分 混合，使粉末緊密結(jié)合成均勻致密的軟材或顆粒;并且潤濕劑和黏合劑的使用量較一次制 粒少，可以縮短顆粒干燥時間，降低耗能，提高鹽酸金霉素的穩(wěn)定性。
[0023] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)勢在于：
[0024] (1)本發(fā)明所述的預混劑能有效地減少鹽酸金霉素在胃部釋放，增加其在腸道溶 出，延長鹽酸金霉素在腸道吸收的時間，并能有效地抑制鹽酸金霉素在胃腸道中與金屬離 子形成絡合物，從而促進鹽酸金霉素吸收，提高鹽酸金霉素的生物利用度。
[0025] (2)本發(fā)明通過濕法制粒工藝將預混劑制備成顆粒，保證了產(chǎn)品含量的均一性，并 采用多次制粒法將軟材制成顆粒，減少潤濕劑和黏合劑的使用量，縮短顆粒干燥時間，降低 耗能，避免顆粒長時間干燥和高溫影響鹽酸金霉素的穩(wěn)定性，提高產(chǎn)品的質(zhì)量。
[0026] (3)采用本發(fā)明配方和制粒工藝得到的預混劑成粒率高，顆粒均勻，外形美觀，并 且整個產(chǎn)品加工過程的溫度均控制在物料的熱敏度下，保證了鹽酸金霉素的有效含量，減 少雜質(zhì)的產(chǎn)生，提高產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性。
【具體實施方式】
[0027] 以下通過【具體實施方式】進一步描述本發(fā)明，但本發(fā)明不僅僅限于以下實施例。 [0028]實驗例1殼聚糖-EDTA復合物的制備
[0029]
[0030]
[0031 ]制備方法:取殼聚糖，加入殼聚糖重量6倍的1 %冰醋酸溶液攪拌至完全溶解，然后 加入EDTA-2Na攪拌均勻，使用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至5，加入縮合劑1-乙基-(3-二甲基氨基 丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽，使縮合劑在反應體系的濃度為30mmol/L，室溫下攪拌4h后進行去 離子水透析得產(chǎn)物，將產(chǎn)物凍干即得。
[0032]將A-E組制得的殼聚糖-EDTA復合物凍干粉進行取代度測定，結(jié)果見下表：
[0033]
[0034]由上表可知，殼聚糖:EDTA_2Na以1:2的重量比進行酰胺化縮合反應，制得的殼聚 糖-EDTA復合物取代度最高，所得產(chǎn)物最純。因此，以下實驗例2-7和對比例2所述的獸用金 霉素預混劑均采用C組制得的殼聚糖-EDTA復合物進行制備。
[0035] 實施例2
[0036]本發(fā)明實施例2獸用金霉素預混劑包括以下重量份數(shù)的原料:鹽酸金霉素25份、N-三甲基殼聚糖35份、淀粉30份、聚維酮K30 4份、殼聚糖-EDTA復合物2份和水14份 [0037]制備方法：
[0038] (1)取聚維酮K30,加入水攪拌均勻，得聚維酮K30溶液備用；
[0039] (2)取鹽酸金霉素、N-三甲基殼聚糖、淀粉、殼聚糖-EDTA復合物混合均勻，加入步 驟(1)所得的聚維酮K30溶液，攪拌均勻制軟材；
[0040] (3)將步驟(2)所得的軟材擠壓過30目篩網(wǎng)2次，再過50目篩網(wǎng)1次，制備成顆粒，45 °C干燥至含水量<3%，即得預混劑。
[0041 ] 實施例3
[0042]本發(fā)明實施例3獸用金霉素預混劑包括以下重量份數(shù)的原料:鹽酸金霉素20份、N-三甲基殼聚糖30份、淀粉20份、聚維酮K30 2份、殼聚糖-EDTA復合物1份和水10份。
[0043]制備方法同實施例2。
[0044] 實施例4
[0045] 本發(fā)明實施例4獸用金霉素預混劑包括以下重量份數(shù)的原料:鹽酸金霉素30份、N-三甲基殼聚糖40份、淀粉40份、聚維酮K30 6份、殼聚糖-EDTA復合物3份和水18份。
[0046]制備方法同實施例2。
[0047] 實施例5
[0048]本發(fā)明實施例5獸用金霉素預混劑包括以下重量份數(shù)的原料:鹽酸金霉素25份、N-三甲基殼聚糖35份、淀粉30份、聚維酮K30 4份、殼聚糖-EDTA復合物2份、蔗糖8份和水14份。
[0049] 制備方法：
[0050] (1)取聚維酮K30,加入蒸餾水攪拌均勻，得聚維酮K30溶液備用；
[00511 (2)取鹽酸金霉素、N-三甲基殼聚糖、淀粉、殼聚糖-EDTA復合物和蔗糖混合均勻， 加入步驟(1)所得的聚維酮K30溶液，攪拌均勻制軟材；
[0052] (3)將步驟(2)所得的軟材擠壓過20目篩網(wǎng)2次，再過50目篩網(wǎng)1次，制備成顆粒，45 °C干燥至含水量<3%，即得預混劑。
[0053] 實施例6
[0054]本發(fā)明實施例6獸用金霉素預混劑包括以下重量份數(shù)的原料:鹽酸金霉素30份、N-三甲基殼聚糖30份、淀粉25份、聚維酮K30 5份、殼聚糖-EDTA復合物2份、山梨醇6份和水14 份。
[0055]制備方法參考實施例5。
[0056] 實施例7
[0057]本發(fā)明實施例7獸用金霉素預混劑包括以下重量份數(shù)的原料:鹽酸金霉素20份、N-三甲基殼聚糖35份、淀粉25份、聚維酮K30 4份、殼聚糖-EDTA復合物2份、乳糖4份和水14份。 [0058]制備方法參考實施例5。
[0059] 對比例1
[0060]本發(fā)明對比例1獸用金霉素預混劑包括以下重量份數(shù)的原料:鹽酸金霉素25份、N-三甲基殼聚糖35份、淀粉32份、聚維酮K30 4份和水14份。
[0061 ]制備方法參考實施例1，本對比例與實施例2比較，缺乏殼聚糖-EDTA復合物。
[0062] 對比例2
[0063] 本發(fā)明對比例2獸用金霉素預混劑包括以下重量份數(shù)的原料:鹽酸金霉素25份、碳 酸鈣35份、淀粉30份、聚維酮K30 4份、殼聚糖-EDTA復合物2份和水14份。
[0064] 制備方法參考實施例1，本對比例與實施例2比較，使用本領(lǐng)域常用的碳酸鈣代替 N-三甲基殼聚糖。
[0065] 試驗例一、本發(fā)明獸用金霉素預混劑的質(zhì)量檢測
[0066] 根據(jù)藥典關(guān)于顆粒制劑的質(zhì)量要求，對本發(fā)明實施例2-7和對比例1-2制得的預混 劑分別進行外觀、硬度、成粒率和含量進行檢測，結(jié)果見下表：
[0067]
[0068] 由上表可知，本發(fā)明實施例2-7和對比例1-2制得的預混劑含量均符合質(zhì)量要求， 含量為標示量的99.0~102.0%。實施例2-7制得的預混劑外觀、硬度、成粒率均符合要求， 并以實施例2和實施例5制得的預混劑成粒率最高，均達90%。對比例1缺乏殼聚糖-EDTA復 合物，對預混劑的外觀、硬度、成粒率以及含量均沒有明顯的影響;對比例2使用碳酸鈣代替 N-三甲基殼聚糖，導致預混劑顆粒出現(xiàn)結(jié)塊、破碎現(xiàn)象，并且成粒率明顯下降。
[0069] 試驗例二、本發(fā)明獸用金霉素預混劑對豬增生性腸炎的療效評價
[0070] 1.試驗方法
[0071] 把360頭患有豬增生性腸炎的病豬隨機分成6組，分別為對照組，實施例2、3、4組和 對比例1、2組，每組60頭。對照組往飼料中添加延胡索酸泰妙菌素預混劑(齊魯動物保健品 有限公司），藥物用量為每噸飼料添加含l〇g延胡索酸泰妙菌素的預混劑;實施例2、3、4組分 別往飼料中添加實施例2、3、4制得的預混劑，藥物用量為每噸飼料添加含10g鹽酸金霉素的 預混劑;對比例1、2組分別往飼料中添加對比例1、2制得的預混劑，藥物用量為每噸飼料添 加含l〇g鹽酸金霉素的預混劑;各組連續(xù)用藥14d，給藥后再觀察7d。
[0072] 療效評價指標
[0073] 治愈:在試驗給藥治療和觀察期間，豬用藥后精神、食欲均恢復正常，豬增生性腸 炎的典型癥狀消失者確定為治愈。根據(jù)治愈數(shù)量計算治愈率。
[0074] 有效:在試驗給藥治療和觀察期間，治愈豬以及給藥后癥狀有明顯減輕者均為有 效，據(jù)此計算有效率。
[0075] 無效:在試驗期間，出現(xiàn)增生性腸炎的典型癥狀以及剖檢有特征性病變的為死亡， 經(jīng)給藥治療后癥狀未見明顯改善或繼續(xù)惡化為無效，根據(jù)死亡豬和治療無效豬的數(shù)量計算 無效率。
[0076] 2.結(jié)果
[0077]
[0078] 3 ·結(jié)論
[0079] 給患有豬增生性腸炎的病豬喂食含有本發(fā)明實施例2-4制得的獸用金霉素預混劑 的飼料，治愈率達70 %以上，總有效率達90 %以上，與對照組的治愈率（70 % )和總有效率 (86.7% )相當，并以實施例2組的效果最佳，治愈率為78.3 %，總有效率為95.0%。對比例1 組的預混劑由于缺少殼聚糖-EDTA復合物，使得鹽酸金霉素在胃腸道中與金屬離子形成絡 合物，減少其在胃腸道的吸收，降低生物利用度，從而使得藥效降低;對比例2組的預混劑使 用碳酸鈣代替N-三甲基殼聚糖，使得鹽酸金霉素大部分在胃部被代謝掉，腸道吸收顯著減 少，從而使得鹽酸金霉素抗豬增生性腸炎的效果顯著降低，并與對比例1組比較，效果更差。 以上結(jié)果表明，采用本發(fā)明處方和制備工藝制得的獸用金霉素預混劑質(zhì)量穩(wěn)定，生物利用 度高，對豬增生性腸炎具有較好的療效，且優(yōu)于藥物對照組。
[0080] 以上僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應當指出的是，上述優(yōu)選實施方式不應視為對 本發(fā)明的限制，本發(fā)明的保護范圍應當以權(quán)利要求所限定的范圍為準。對于本技術(shù)領(lǐng)域的 普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，還可以做出若干改進和潤飾，這些改 進和潤飾也應視為本發(fā)明的保護范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種獸用金霉素預混劑，其特征在于，所述預混劑包括以下重量份數(shù)的原料:鹽酸金 霉素20~30份、N-三甲基殼聚糖30~40份、淀粉20~40份、聚維酮K30 2~6份、殼聚糖-EDTA 復合物1~3份和水10~18份。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的預混劑，其特征在于，所述預混劑包括以下重量份數(shù)的原料： 鹽酸金霉素25份、N-三甲基殼聚糖35份、淀粉30份、聚維酮K30 4份、殼聚糖-EDTA復合物2份 和水14份。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的預混劑，其特征在于，所述殼聚糖-EDTA復合物由殼聚糖和 EDTA-2Na以（0.5~2): (2~8)的重量比組成。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的預混劑，其特征在于，所述殼聚糖-EDTA復合物由殼聚糖和 EDTA-2Na以1:(2~4)的重量比組成。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的預混劑，其特征在于，所述殼聚糖-EDTA復合物的制備方法包 括以下步驟:取殼聚糖，加入殼聚糖重量4~8倍的1%冰醋酸溶液攪拌至完全溶解，然后加 入EDTA-2Na攪拌均勻，使用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至4~6，加入縮合劑1-乙基-(3-二甲基氨 基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽，使縮合劑在反應體系的濃度為30~40mmo 1/L，攪拌2-4h后進行 去離子水透析得產(chǎn)物，將產(chǎn)物凍干即得。6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的預混劑，其特征在于，所述預混劑還包括甜味劑4~8份。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的預混劑，其特征在于，所述甜味劑為蔗糖、乳糖、山梨醇或甘露 醇中的一種。8. -種制備如權(quán)利要求1-7任一所述的預混劑的方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 取聚維酮K30，加入水攪拌均勻，得聚維酮K30溶液備用； (2) 取鹽酸金霉素、N-三甲基殼聚糖、淀粉、殼聚糖-EDTA復合物和甜味劑混合均勻，加 入步驟(1)所得的聚維酮K30溶液，攪拌均勻制軟材； (3) 將步驟(2)所得的軟材通過多次制粒法制備成顆粒，40~50°C干燥，即得預混劑。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)多次制粒法的步驟為:將 軟材過20-40目篩網(wǎng)1~2次，再過50目篩網(wǎng)1次。10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)制得的預混劑的含水量 <3%〇
【文檔編號】A61P31/04GK105997894SQ201610519921
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年7月4日
【發(fā)明人】徐懷義
【申請人】徐懷義