新的組合物的制作方法
【專利摘要】提供了包含游離或可藥用鹽形式的(1R,5S)?1?(萘?2?基)?3?氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的藥物組合物。該組合物被配制用于提供對映異構(gòu)體純的(1R,5S)?1?(萘?2?基)?3?氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的緩釋。該組合物基本上不含其它的所述化合物的(?)?對映異構(gòu)體。
【專利說明】新的組合物
[000。 背景
[0002] (lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒是不平衡的^重重攝取抑制劑， 具有針對去甲腎上腺素重攝取(NE)的最強(qiáng)效力，針對多己胺重攝取(DA)的效力是1/6那么 多和針對血清素重攝取(5-HT)的效力是1/14那么多。
[0003] 仍然需要新的包含游離或可藥用鹽形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基）-3-氮雜雙環(huán)
[3.1.0]己燒的藥物組合物。
[0004] 簡述
[0005] 提供了包含游離或可藥用鹽形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己 燒的藥物組合物。
[0006] 本公開內(nèi)容的其它應(yīng)用領(lǐng)域?qū)⒂上挛奶峁┑脑斒鲎兊蔑@而易見。應(yīng)當(dāng)理解，詳述 和具體實施例雖然表示了本公開內(nèi)容的優(yōu)選實施方案，但是意欲僅用于解釋說明的目的， 而不意欲限制本公開內(nèi)容的范圍。
[0007] 詳述
[0008] 優(yōu)選實施方案的W下描述僅僅是示例性的，而絕不意欲限制本發(fā)明、其應(yīng)用或用 途。
[0009] 如通篇所用的那樣，范圍W用于描述該范圍內(nèi)的每個和每一值的速記法進(jìn)行使 用?？蒞選擇該范圍內(nèi)的任意值作為范圍的端點。另外，本文引用的所有參考文獻(xiàn)在此整體 引入作為參考。當(dāng)本公開內(nèi)容的定義和所引用參考文獻(xiàn)的定義出現(xiàn)沖突時，W本公開內(nèi)容 為準(zhǔn)。
[0010] (lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒，還已知為( + )-1-(糞-2-基)-3- 氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒，如下式I所示：
[0011]
[0012] "(lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒"和"(+ )-1-(糞-2-基)-3-氮雜 雙環(huán)[3.1.0]己燒"在本文中互換使用。
[0013] (lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒是不平衡的^重重攝取抑制劑， 具有針對去甲腎上腺素重攝取(NE)的最強(qiáng)效力，針對多己胺重攝取(DA)的效力是1/6那么 多和針對血清素重攝取(5-HT)的效力是1/14那么多。
[0014] (13,55)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒可^如美國專利1158,461，196或 國際申請W0 2013/019271中所述進(jìn)行合成，運(yùn)兩篇文獻(xiàn)整體引入本文作為參考。
[0015] 如本文所用的"基本上不含相應(yīng)的(-)對映異構(gòu)體"指（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮 雜雙環(huán)[3.1.0]己燒比相應(yīng)的（-)對映異構(gòu)體、即（IS, 5R)-1-(糞-2-基）-3-氮雜雙環(huán)
[3.1.0] 己燒多。在一些實施方案中，"基本上不含相應(yīng)的（-)對映異構(gòu)體"指含有不多于 20%w/w(重量/重量)的相應(yīng)的游離或可藥用鹽形式的(-)對映異構(gòu)體、例如不多于10%w/w 的相應(yīng)的游離或可藥用鹽形式的（-)對映異構(gòu)體、例如不多于5%w/w的相應(yīng)的游離或可藥 用鹽形式的(-)對映異構(gòu)體、例如不多于2%w/w的相應(yīng)的游離或可藥用鹽形式的(-)對映異 構(gòu)體、例如不多于l%w/w的相應(yīng)的游離或可藥用鹽形式的(-)對映異構(gòu)體。
[0016] 如本文所用的"(lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒"囊括任意形式、 例如游離或可藥用鹽形式、例如可藥用酸加成鹽形式的化合物?？伤幱名}是本領(lǐng)域已知的， 包括在給藥劑量和施用形式下是生理學(xué)上可接受的鹽，例如鹽酸鹽。
[0017] 如本文所用的"(lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒"還理解為包括結(jié) 晶形式和非結(jié)晶形式的化合物，包括例如化合物的多晶型物、溶劑合物(包括水合物）、未溶 劑化多晶型物(包括脫水物）、構(gòu)象多晶型物和非結(jié)晶形式，W及它們的混合物。"結(jié)晶形式" 和"多晶型物"在本文中可W互換使用，意欲包括游離或可藥用鹽形式的（lR，5S)-1-(糞-2- 基）-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒的所有結(jié)晶形式，包括例如多晶型物、溶劑合物（包括水合 物）、未溶劑化多晶型物(包括脫水物)和構(gòu)象多晶型物，W及它們的混合物，當(dāng)提及特定的 結(jié)晶形式時除外。
[0018] (lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒的結(jié)晶和非結(jié)晶形式可^^任意 組合或基本上不含一種或多種其它結(jié)晶形式或不含非結(jié)晶形式的形式進(jìn)行使用。
[0019] 在一些情況中，（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒還可^^前藥形 式存在。前藥被認(rèn)為是在體內(nèi)釋放出活性母體藥物的任意共價鍵合的載體。
[0020] 如本文所用的"共同"指化合物被同時施用或在同一組合物內(nèi)施用。在一些實施方 案中，化合物被同時施用。在一些實施方案中，化合物在同一組合物內(nèi)施用。
[0021] 可W例如在20°C水中在2%濃度下按照美國藥典和通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其 它技術(shù)測定聚合物如徑丙基甲基纖維素的標(biāo)稱粘度。
[0022] 粒徑測定可W例如通過激光衍射和通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它技術(shù)進(jìn)行。
[0023] 在一些實施方案中，本文公開的包含游離或可藥用鹽形式的（lR，5S)-1-(糞-2- 基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒的藥物組合物可任意適宜的途徑施用，包括口服、胃腸道 夕h經(jīng)皮或通過吸入，包括通過緩釋，雖然也可W采用各種其它已知的遞送途徑、裝置和方 法。在一些實施方案中，提供了包含游離或可藥用鹽形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜 雙環(huán)[3.1.0]己燒的緩釋藥物組合物、例如口服緩釋藥物組合物，其歷經(jīng)約6小時或更長、例 如8小時或更長、例如12小時或更長、例如18小時或更長、例如24小時或更長的持續(xù)遞送時 間提供了治療有效水平的（1R，5S) -1 -(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0 ]己燒。
[0024] 在一些實施方案中，游離或可藥用鹽形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)
[3.1.0] 己燒W緩釋性質(zhì)從如本文公開的藥物組合物中釋放并遞送入個體的血漿或其它活 性祀位中（包括但不限于腦區(qū)域如前額皮質(zhì)、額皮質(zhì)、丘腦、紋狀體、腹側(cè)被蓋區(qū)、其它皮質(zhì) 區(qū)、海馬區(qū)、下丘腦或伏核），所述緩釋性質(zhì)的特征在于約0%至20%的活性化合物在0-2小 時內(nèi)釋放和遞送(如例如通過測定血漿水平所測定的那樣）、20%至50%的活性化合物在約 2-12小時內(nèi)釋放和遞送、50%至85%的活性化合物在約3-20小時內(nèi)釋放和遞送和高于75% 的活性化合物在約5-18小時內(nèi)釋放和遞送。
[0025]在一些實施方案中，游離或可藥用鹽形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)
[3.1.0] 己燒W緩釋性質(zhì)從如本文公開的藥物組合物中釋放并遞送入個體的血漿或其它活 性祀位中（包括但不限于腦區(qū)域如前額皮質(zhì)、額皮質(zhì)、丘腦、紋狀體、腹側(cè)被蓋區(qū)、其它皮質(zhì) 區(qū)、海馬區(qū)、下丘腦或伏核），所述緩釋性質(zhì)的特征在于至少20%的活性化合物在施用后4小 時或更短時間內(nèi)釋放和遞送(如例如通過測定血漿水平所測定的那樣），例如至少約30%、 例如至少約40%、例如約20-80%、例如約30-70%、例如約40-60%在施用后4小時或更短時 間內(nèi)釋放和遞送。
[00%]在一些實施方案中，游離或可藥用鹽形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)
[3.1.0] 己燒W緩釋性質(zhì)從如本文公開的藥物組合物中釋放并遞送入個體的血漿或其它活 性祀位中（包括但不限于腦區(qū)域如前額皮質(zhì)、額皮質(zhì)、丘腦、紋狀體、腹側(cè)被蓋區(qū)、其它皮質(zhì) 區(qū)、海馬區(qū)、下丘腦或伏核），所述緩釋性質(zhì)的特征在于至少50%的活性化合物在施用后8小 時或更短時間內(nèi)釋放和遞送(如例如通過測定血漿水平所測定的那樣），例如至少約60%、 例如至少約70%、例如至少約80%、例如約50-90%、例如約60-90%、例如約60-80%在施用 后8小時或更短時間內(nèi)釋放和遞送。
[0027] 在一些實施方案中，至少20%的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒、 例如至少約30%、例如至少約40%、例如約20-80%、例如約30-70%、例如約30-60%、例如 約40-60%、例如約50-60%、例如約50%、例如約60%在4小時或更短時間內(nèi)（例如在約2-4 小時內(nèi)、例如約3-4小時內(nèi)、例如約4小時)從如本文公開的藥物組合物中釋放和溶出，如在 900mL水中采用USP Appara化S 2獎法、于50巧m和37°C ±0.5下所測定的。另外，在一些實施 方案中，至少50%的（1R，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒、例如至少約60%、例 如至少約70 %、例如至少約80 %、例如約50-90 %、例如約60-90 %、例如約60-80 %在8小時 或更短時間內(nèi)（例如在約6-8小時內(nèi)、例如約7-8小時內(nèi)、例如約8小時)從如本文公開的藥物 組合物中釋放和溶出，如在900mL水中采用USP Apparatus 2獎法、于50巧m和37°C±0.5下 所測定的。
[0028] 在一些實施方案中，在施用如上文公開的包含游離或可藥用鹽形式的（1R，5S)-1- (糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒的緩釋藥物組合物后提供的游離或可藥用鹽形式的 (lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒的^3、為施用等同劑量的處于速釋藥物組 合物中的游離或可藥用鹽形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒后獲得的 Cmax的少于約80%、例如少于約75%、例如少于約60%、例如少于約50%、例如少于約40%、 例如少于約30%。在一些實施方案中，在施用如上文公開的包含游離或可藥用鹽形式的 (lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒的緩釋藥物組合物后提供的游離或可藥用 鹽形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒的^3、為施用等同劑量的處于速 釋藥物組合物中的游離或可藥用鹽形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒 后獲得的Cmax的約20-80%、例如為約30-80%、例如為約20-70%、例如為約30-70%、例如為 約30-60%、例如為約30-50%、例如為約30-40%。
[0029] 在施用如上文公開的包含游離或可藥用鹽形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜 雙環(huán)[3.1.0]己燒的緩釋藥物組合物后提供的游離或可藥用鹽形式的（lR，5S)-1-(糞-2- 基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒為施用等同劑量的處于速釋藥物組合物中的游離或可藥用鹽 形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒后獲得的打3、的少于約50%、例如少 于約40%、例如少于約30%。在一些實施方案中，在施用如上文所述的包含游離或可藥用鹽 形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒的緩釋藥物組合物后提供的游離或 可藥用鹽形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒的^3、為施用等同劑量的 處于速釋藥物組合物中的游離或可藥用鹽形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基）-3-氮雜雙環(huán)
[3.1.0] 己燒后獲得的Cmax的約20-50%、例如為約30-50%、例如為約30-40%。
[0030] 在一些實施方案中，包含游離或可藥用鹽形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙 環(huán)[3.1.0]己燒的藥物組合物、例如緩釋藥物組合物包含潤滑劑如硬脂酸儀、載體如乳糖一 水合物或其組合。
[0031] 提供了包含游離或可藥用鹽形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己 燒的藥物組合物(組合物1)、例如緩釋藥物組合物。
[0032] 還提供了如下的組合物1:
[0033] 1.1組合物1，其中組合物是緩釋的。
[0034] 1.2組合物1或1.1，其中藥物組合物基本上不含相應(yīng)的(-)對映異構(gòu)體。
[00巧]1.3組合物1、1.1或1.2,其中組合物包含少于或等于20%w/w的相應(yīng)的（-)對映異 構(gòu)體。
[0036] 1.4組合物1或1.1-1.3中的任一者，其中組合物包含少于或等于10%w/w的相應(yīng)的 (-)對映異構(gòu)體。
[0037] 1.5組合物1或1.1-1.4中的任一者，其中組合物包含少于或等于5%w/w的相應(yīng)的 (-)對映異構(gòu)體。
[003引1.6組合物1或1.1-1.5中的任一者，其中組合物包含少于或等于2%w/w的相應(yīng)的 (-)對映異構(gòu)體。
[0039] 1.7組合物1或1.1-1.6中的任一者，其中組合物包含少于或等于1 %w/w的相應(yīng)的 (-)對映異構(gòu)體。
[0040] 1.8組合物1或1. 1-1.7中的任一者，其中（11?，55)-1-(糞-2-基）-3-氮雜雙環(huán)
[3.1.0] 己燒是可藥用鹽的形式。
[0041] 1.9組合物1.8,其中可藥用鹽形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0] 己燒是酸加成鹽。
[0042] 1.10組合物1.9,其中可藥用鹽形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0] 己燒是（13,55)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒鹽酸鹽。
[0043] 1.11組合物1或1.1-1.10中的任一者，包含Img至ISOOmg、例如lOmg至ISOOmg、例如 25mg 至 ISOOmg、例如 lOmg 至 1600mg、例如 lOmg 至 1200mg、例如 50mg 至 1200mg、例如 50mg 至 lOOOmg、例如75mg 至 lOOOmg、例如75mg 至800mg、例如75mg 至500mg、例如 lOOmg 至750mg、例如 lOOmg至500mg、例如lOOmg至400mg、例如lOOmg至300mg、例如lOOmg至200mg的游離或可藥用 鹽形式的（13,55)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒。
[0044] 1.12組合物1或1.1-1.11中的任一者，包含75mg至lOOOmg、例如lOOmg至600mg、例 如lOOmg至400mg、例如lOOmg至200mg的游離或可藥用鹽形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮 雜雙環(huán)[3.1.0]己燒。
[0045] 1.13組合物1或1.1-1.11中的任一者，包含50111旨至600111旨、例如100111旨至600111旨、例如 lOOmg至400mg、例如lOOmg至200mg的游離或可藥用鹽形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜 雙環(huán)[3.1.0]己燒。
[0046] 1.14組合物1或1.1-1.11中的任一者，包含5mg至500mg、例如5mg至lOmg、例如lOmg 至25mg、例如30mg至50mg、例如lOmg至300mg、例如25mg至300mg、例如50mg至lOOmg、例如 lOOmg至250mg、例如250mg至500mg的游離或可藥用鹽形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜 雙環(huán)[3.1.0]己燒。
[0047] 1.15組合物1或1.1-1.10中的任一者，用于施用每天0.5mg/kg至20mg/kg、例如每 天Img/kg至15mg/kg、例如每天Img/kg至lOmg/kg、例如每天2mg/kg至20mg/kg、例如每天 2mg/kg至lOmg/kg、例如每天3mg/kg至15mg/kg的游離或可藥用鹽形式的（lR，5S)-1-(糞-2- 基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒。
[004引 1.16組合物1或1.1-1.15中的任一者，包含少于50%w/w的游離或可藥用鹽形式的 (lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒，例如少于約40%巧/^、例如少于約30%訊/ W、少于約20 % w/w、例如約1 -40 % w/w、例如約5-40 % w/w、例如約10-30 % w/w、例如約15- 25%*/\￥、例如約15-20%*/\￥、例如約17%*/\￥、例如約25%訊/訊。
[0049] 1.17組合物1或1.1-1.16中的任一者，還包含徑丙基甲基纖維素(例如徑丙甲纖維 素 HPMC K4M)。
[0050] 1.18組合物1.17,其中組合物包含至少10%w/w的徑丙基甲基纖維素、例如約10- 50%w/w、例如約 10-40%w/w、例如約 20-50%w/w、例如約 20-40%w/w、例如約 30-40%w/w、 例如約37%w/w。
[0化1 ] 1.19組合物1.17或1.18,其中徑丙基甲基纖維素的甲氧基取代的程度為19-24%。
[0052] 1.20組合物1.17-1.19中的任一者，其中徑丙基甲基纖維素的徑基丙氧基取代的 程度為4-12 %。
[0化3] 1.21組合物1.17-1.20中的任一者，其中徑丙基甲基纖維素是徑丙甲纖維素2208。
[0054] 1.22組合物1.17-1.21中的任一者，其中徑丙基甲基纖維素具有4,000mPA. S的標(biāo) 稱粘度。
[0化引1 .23組合物1 . 17-1 .21中的任一者，其中徑丙基甲基纖維素具有2,000-6， OOOmPA · S、例如約2,600至5,000mPA · S、例如約2,663至4,970mPA · S的粘度。
[0056] 1.24組合物1或1.1-1.23中的任一者，其中組合物還包含乳糖(例如α-乳糖一水合 物)。
[0化7] 1.25組合物1.24,其中組合物包含至少10%w/w的α-乳糖一水合物，例如約10- 80%w/w、例如約 20-70%w/w、例如約 20-60%w/w、例如約 20-50%w/w、例如約 20-40%w/w、 例如約20-30 %w/w、例如約30-70 %w/w、例如約30-60 %w/w、例如約30-50 %w/w、例如約 30%-40%w/w、例如約 37%w/w。
[0化引 1.26組合物1.24或1.25,其中組合物包含研磨的α-乳糖一水合物。
[0化9] 1.27組合物1或1.1-1.26中的任一者，其中組合物包含徑丙基甲基纖維素和α-乳 糖一水合物的共加工混合物(例如Retalac⑩）。
[0060] 1.28組合物1.27,其中所述混合物包含相等份數(shù)的徑丙基甲基纖維素和α-乳糖一 水合物。
[0061 ] 1.29組合物1.27或1.28，其中所述混合物包含d5〇(中間粒徑）為100皿至200皿范 圍、例如約125μπι的徑丙基甲基纖維素和α-乳糖一水合物的顆粒。
[0062] 1.30組合物1.27-1.29中的任一者，其中所述混合物包含徑丙基甲基纖維素和α- 乳糖一水合物的顆粒，其中粒徑分布如下：
[0063] <63μπι《25%
[0064] <100 皿:35%
[00化]<250皿 >80%。
[0066] 1.31組合物1.27-1.30中的任一者，其中組合物包含至少20%w/w的所述混合物， 例如約至少30%w/w、例如至少約40%w/w、例如至少約50%w/w、例如至少約60%w/w、例如 至少約70 % w/w、例如至少約80 % w/w、例如約20-90 % w/w、例如約30-80 % w/w、例如約40- 80%w/w、例如約 50-80%w/w、例如約 60-80%w/w、例如約 70-80%w/w、例如約 75%w/w。
[0067] 1.32組合物1或1.1-1.31中的任一者，其中所述組合物還包含潤滑劑、例如硬脂酸 儀。
[0068] 1.33組合物1.32,其中所述潤滑劑是甘油二十二燒酸醋、硬脂酸儀、滑石粉和硬脂 酷醇富馬酸鋼中的一種或多種，例如硬脂酸儀。
[0069] 1.34組合物1.32或1.33，其中組合物包含少于10 % w/w的潤滑劑，例如少于約5 % w/w、少于約3%w/w、少于約1 %w/w、例如約0.1至1 %w/w、例如約0.1至0.8%w/w、例如約 0.5%w/w。
[0070] 1.35組合物1.32-1.34中的任一者，其中組合物包含少于10%w/w的硬脂酸儀，例 如少于約5%w/w、少于約3%w/w、少于約1%、例如約0.1至l%w/w、例如約0.1至0.8%w/w、 例如約〇.5%w/w。
[0071] 1.36組合物1或1.1-1.35中的任一者，其中組合物還包含稀釋劑、崩解劑、粘合劑 和改變釋放劑中的一種或多種。
[0072] 1.37組合物1.36,其中稀釋劑是甘露醇（例如Pearlitol 300DC)、微晶纖維素（例 如Avicel pH 102)和預(yù)膠化淀粉(例如Starch 1500)中的一種或多種。
[0073] 1.38組合物1.36,其中崩解劑是交聚維酬(例如化lyplasdone化-10)和淀粉徑乙 酸鋼(例如Explotab)中的一種或兩種。
[0074] 1.39組合物1.36,其中粘合劑是聚乙締化咯燒酬(例如聚維酬K29/32)。
[0075] 1.40組合物1.36,其中改變釋放劑是徑丙基纖維素(例如Klucel EXF、Klucel MXF 和/或Klucel HXF)和徑丙基甲基纖維素（例如Methocel K100M、Methocel K4M PREM、 Methocel K15M PREM CR)中的一種或多種。
[0076] 1.41組合物1.36或1.40,其中組合物包含至少5%w/w的改變釋放劑，例如約5- 60 % w/w、例如約 10-50 % w/w、例如約 10-40 % w/w。
[0077] 1.42組合物1.40或1.41，其中改變釋放劑是徑丙基甲基纖維素。
[007引1.43組合物1.42,其中徑丙基甲基纖維素的甲氧基取代的程度是19-24%。
[0079] 1.44組合物1.42或1.43,其中徑丙基甲基纖維素的徑基丙氧基取代的程度是4- 12%。
[0080] 1.45組合物1.42-1.44中的任一者，其中徑丙基甲基纖維素是徑丙甲纖維素2208。
[0081 ] 1.46組合物1.42-1.45中的任一者，其中徑丙基甲基纖維素具有75，000-140， OOOmPA · S的粘度。
[0082] 1.47組合物1.42-1.45中的任一者，其中徑丙基甲基纖維素具有2,000-6， OOOmPA · s、例如約2,600至5,000mPA · s、例如約2,663至4,970mPA · s的粘度。
[0083] 1.48組合物1.42-1.45中的任一者，其中徑丙基甲基纖維素具有12,000-26, OOOmPA · S、例如約 13,000至25,000mPA · S、例如約 13,275至24,780mPA · S的粘度。
[0084] 1.49組合物1.42-1.45中的任一者，其中徑丙基甲基纖維素具有100，OOOcps的粘 度。
[00化]1.50組合物1.42-1.45中的任一者，其中徑丙基甲基纖維素具有3，600CPS的粘度。 [00化]1.51組合物1.42-1.45中的任一者，其中徑丙基甲基纖維素具有18，OOOcps的粘 度。
[0087] 1.52組合物1.36、1.40或1.41，其中改變釋放劑是徑丙基纖維素（例如Klucel EXF、Klucel MXF和/或Klucel HXF)。
[008引 1.53組合物1或1.1 -1.52中的任一者，用于每日施用一次、兩次、Ξ次或四次。
[0089] 1.54組合物1或1.1-1.53中的任一者，還包含其它藥物。
[0090] 1.55組合物1或1.1-1.54中的任一者，其中組合物還包含11161誠1括抗劑、11161誠2/3 括抗劑、mGluR5括抗劑、AMPA受體正性調(diào)節(jié)劑、NMDA受體括抗劑、四環(huán)素抗生素、α2-腎上腺 素能激動劑、抗精神病藥、抗抑郁藥(例如選擇性血清素重攝取抑制劑(SSRI)、血清素-去甲 腎上腺素重攝取抑制劑（SNRI)或Ξ環(huán)抗抑郁劑）、苯并二氮雜寧、抗驚厥劑、情緒穩(wěn)定劑、 丫-氨基下酸(GABA)激動劑如GABA-B激動劑、GABA調(diào)節(jié)劑、刺激劑、β-阻斷劑、激素或其組 厶 1=1 〇
[0091 ] 1.56組合物1或1.1-1.55中的任一者，其中組合物還包含非諾班、mavoglurant (AFQ056)、dipraglurant、R04917523、STX107、2-甲基-6-苯基乙烘基化晚(MPEP)、CX516、美 金剛、阿坎酸、米諾環(huán)素、可樂定、脈法新、阿立贓挫、利培酬、西獻(xiàn)普蘭、依他普侖、氣西汀、 舍曲林、f luovoxamine、帕羅西汀、曲挫酬、安非他酬、丙米嗦、阿米替林、文拉法辛、奈法挫 酬、度洛西汀、文拉法辛、卡馬西平、拉莫Ξ嗦、丙戊酸、丙戊酸鋼、裡、哇硫平、葉酸、1^-乙酷 肉堿、稱黑激素、arbaclofen、多奈贓齊鹽酸鹽、α-生育酪、贓甲醋、苯丙胺混合鹽（例如 Adderall)、右苯丙胺、利培酬、奧氮平、齊拉西酬、下螺環(huán)酬、filuzole、美他多辛、撲米酬、 托化醋、雌二醇、環(huán)甲徑孕酬或其組合。
[0092] 1.57組合物1或1.1-1.56中的任一者，還包含mGluR5括抗劑。
[OOW] 1.58組合物 1.57,還包含非諾班、mavoglurant (AFQ056 )、dipraglurant、 R04917523、STX107、2-甲基-6-苯基乙烘基化晚(MPEP)或其組合。
[0094] 1.59 組合物 1.58,還包含 R04917523、mavoglurant(AFQ056)或其組合。
[00巧]1.60組合物1或1.1-1.59中的任一者，還包含GABA-B激動劑。
[0096] 1.61 組合物 1.60，包含 arbaclofen。
[0097] 1.62組合物1或1.1-1.61中的任一者，還包含GABA調(diào)節(jié)劑。
[0098] 1.63組合物1.62,還包含阿坎酸。
[0099] 1.64組合物1或1.1-1.63中的任一者，還包含米諾環(huán)素。
[0100] 1.65組合物1或1.1-1.64中的任一者，其中在施用所述組合物后提供的游離或可 藥用鹽形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒的打3、為施用等同劑量的處 于速釋藥物組合物中的游離或可藥用鹽形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0] 己燒后獲得的Cmax的少于約80%、例如少于約75%、例如少于約60%、例如少于約50%、例如 少于約40%、例如少于約30%、例如為約20-80%、例如為約30-80%、例如為約20-70%、例 如為約30-70%、例如為約30-60%、例如為約30-50%、例如為約30-40%。
[0101] 1.66組合物1或1.1-1.65中的任一者，其中在施用包含游離或可藥用鹽形式的 (lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒的緩釋組合物后提供的游離或可藥用鹽形 式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒的打3、為施用等同劑量的處于速釋藥 物組合物中的游離或可藥用鹽形式的（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒后獲 得的Cmax的少于約50%、例如少于約40%、例如少于約30%、例如約20-50%、例如約so- so %、 例如約 30-40 %。
[0102] 1.67組合物1，其中組合物包含25%*/*(13,55)-1-(糞-2-基）-3-氮雜雙環(huán)
[3.1.0]己燒鹽酸鹽、74.5%w/w的徑丙基甲基纖維素和α-乳糖一水合物的等份混合物和 0.5%w/w硬脂酸儀。
[0103] 1.68組合物1或1.1-1.67中的任一者，用于美國專利8，461，196、國際公開W0 2013/019271和國際專利申請PCT/US14/69401中所述的適應(yīng)癥，上述文獻(xiàn)的內(nèi)容各自引入 本文作為參考。 實施例
[0104] 實施例1
[0105] 可^利用直接混合方法、將賦形劑和（13,55)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0] 己燒鹽酸鹽通過Qua化0 197S Co-Mil過篩和在V-殼混合器中混合、然后在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上 壓制制備了包含（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒鹽酸鹽的緩釋藥物組合 物。
[0106] 實施例2
[0107] 包含（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒鹽酸鹽的緩釋藥物組合物 「Λ? ΛΟ?
[0109]表1和2列出了實施例3-9的用于溶出的HPLC條件和溶出條件。表1.用于溶出的 冊LC條件 [0110] L0114」實施例3
[0115] 包含（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒鹽酸鹽的緩釋藥物組合物
[0116] 通過直接混合方法制備。在采用凹3/8"紋的Dynamic Exim旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上壓制。 W目標(biāo)重量300mg( ± 15mg)和目標(biāo)硬度約8kp ± 2kp進(jìn)行壓制。
[0117]
[011引表3.
[0119] 溶出數(shù)據(jù)：
[0120] 12-小時溶出性質(zhì)
[0121] 數(shù)值數(shù)據(jù)
[0122]
[0123] 實施例4
[0124] 包含（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒鹽酸鹽的緩釋藥物組合物 [01巧]通過直接混合方法制備。在采用凹3/8"紋的Dynamic Exim旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上壓制。 W目標(biāo)重量300mg( ± 15mg)和目標(biāo)硬度約8kp ± 2kp進(jìn)行壓制。
[0126]
[0129] 實施例5
[0130] 包含（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒鹽酸鹽的緩釋藥物組合物
[0131 ] 通過直接混合方法制備。在采用凹3/8"紋的Dynamic Exim旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上壓制。 W目標(biāo)重量300mg( ± 15mg)和目標(biāo)硬度約8kp ± 2kp進(jìn)行壓制。
[0132]
[0135] 實施例6
[0136] 包含（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒鹽酸鹽的緩釋藥物組合物
[0137]
[0140] 實施例7
[0141] 包含（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒鹽酸鹽的緩釋藥物組合物
)
[0142]
[0146] 注：12和24小時抽取未進(jìn)行
[0147] 實施例8
[0148] 包含（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒鹽酸鹽的緩釋藥物組合物
[0149] L0150J 巧8.
[0151]
[0152] 注：12和24小時抽取未進(jìn)行
[0153] 實施例9
[0154] 包含（lR，5S)-1-(糞-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒鹽酸鹽的緩釋藥物組合物
[0155]
[0156] 該批次在4小時具有大約50%的溶出釋放和在8小時具有大約80%的釋放。
【主權(quán)項】
1. 包含游離或可藥用鹽形式的（IR, 5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的藥物 組合物(組合物1 )、例如緩釋藥物組合物。2. 權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物是緩釋的。3. 權(quán)利要求1或2的組合物，其中藥物組合物基本上不含相應(yīng)的(-)對映異構(gòu)體。4. 權(quán)利要求1、2或3的組合物，其中組合物包含少于或等于20%w/w的相應(yīng)的(-)對映異 構(gòu)體。5. 權(quán)利要求1-4任一項的組合物，其中組合物包含少于或等于10 % w/w的相應(yīng)的（-)對 映異構(gòu)體。6. 權(quán)利要求1-5任一項的組合物，其中組合物包含少于或等于5%w/w的相應(yīng)的（-)對映 異構(gòu)體。7. 權(quán)利要求1-6任一項的組合物，其中組合物包含少于或等于2%w/w的相應(yīng)的（-)對映 異構(gòu)體。8. 權(quán)利要求1-7任一項的組合物，其中組合物包含少于或等于l%w/w的相應(yīng)的（-)對映 異構(gòu)體。9. 權(quán)利要求1-8任一項的組合物，其中（IR, 5S)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷 是可藥用鹽的形式。10. 權(quán)利要求9的組合物，其中可藥用鹽形式的（1R，5S)-1_(萘-2-基）-3-氮雜雙環(huán) [3.1.0] 己烷是酸加成鹽。11. 權(quán)利要求10的組合物，其中可藥用鹽形式的（1R，5S)-1_(萘-2-基）-3-氮雜雙環(huán) [3.1.0] 己燒是（lR，5S)-l-(蔡基)-3-氣雜雙環(huán)[3.1.0]己燒鹽酸鹽。 12 ·權(quán)利要求1-11任一項的組合物，包含Img至1800mg、例如IOmg至1800mg、例如25mg至 1800mg、例如 I Omg 至 1600mg、例如 I Omg 至 1200mg、例如 50mg 至 1200mg、例如50mg 至 I OOOmg、例 如75mg 至 lOOOmg、例如75mg 至800mg、例如75mg 至500mg、例如 IOOmg 至750mg、例如 IOOmg 至 500mg、例如IOOmg至400mg、例如IOOmg至300mg、例如IOOmg至200mg的游離或可藥用鹽形式 的（lR，5S) -l-(蔡基)-3-氣雜雙環(huán)[3.1.0]己燒。 13 ·權(quán)利要求1-12任一項的組合物，包含75mg至lOOOmg、例如IOOmg至600mg、例如IOOmg 至400mg、例如IOOmg至200mg的游離或可藥用鹽形式的（IR, 5S )-1-(萘-2-基）-3_氮雜雙環(huán) [3.1.0] 己烷。14. 權(quán)利要求1_12任一項的組合物，包含50mg至600mg、例如IOOmg至600mg、例如IOOmg 至400mg、例如IOOmg至200mg的游離或可藥用鹽形式的（IR, 5S )-1-(萘-2-基）-3_氮雜雙環(huán) [3.1.0] 己烷。15. 權(quán)利要求1-12任一項的組合物，包含5mg至50〇111〖、例如5111〖至1〇111〖、例如1〇11^至 25mg、例如 30mg 至 50mg、例如 IOmg 至 300mg、例如 25mg 至 300mg、例如 50mg 至 100mg、例如 IOOmg 至250mg、例如250mg至500mg的游離或可藥用鹽形式的（11?，53)-1-(萘-2-基）-3-氮雜雙環(huán) [3.1.0] 己烷。16. 權(quán)利要求1-11任一項的組合物，用于施用每天0.5mg/kg至20mg/kg、例如每天Img/ kg至15mg/kg、例如每天lmg/kg至10mg/kg、例如每天2mg/kg至20mg/kg、例如每天2mg/kg至 1〇11^/1^、例如每天311^/1^至1511^/1^的游離或可藥用鹽形式的（11?，55)-1-(萘-2-基)-3-氮 雜雙環(huán)[3.1.0]己烷。17. 權(quán)利要求1-16任一項的組合物，包含少于50 %w/w的游離或可藥用鹽形式的（IR, 5S )-1-(萘-2-基)-3_氮雜雙環(huán)[3.1.0]己燒，例如少于約40 %w/w、例如少于約30 %w/w、少 于約 20 % w/w、例如約 1 -40 % w/w、例如約 5-40 % w/w、例如約 10-30 % w/w、例如約 15-25 % w/ W、例如約 15-20%￥/\￥、例如約17%￥/\￥、例如約25%￥/\￥。18. 權(quán)利要求1-17任一項的組合物，還包含羥丙基甲基纖維素。19. 權(quán)利要求18的組合物，其中組合物包含至少10%w/w的羥丙基甲基纖維素，例如約 10-50%??/???^|^·^10-40%??/???^Γ^20-50%??/???^Γ^20-40%??/???^|^·^30-40%??/ w、例如約37%w/w。20. 權(quán)利要求18或19的組合物，其中羥丙基甲基纖維素的甲氧基取代的程度為19-21. 權(quán)利要求18-20任一項的組合物，其中羥丙基甲基纖維素的羥基丙氧基取代的程度 為 4-12%。22. 權(quán)利要求18-21任一項的組合物，其中羥丙基甲基纖維素為羥丙甲纖維素2208。23. 權(quán)利要求18-22任一項的組合物，其中羥丙基甲基纖維素具有4,000mPA · s的標(biāo)稱 粘度。24. 權(quán)利要求18-22任一項的組合物，其中羥丙基甲基纖維素具有2,000-6,000mPA · s、 例如約2,600至5,000mPA · s、例如約2,663至4,970mPA · s的粘度。25. 權(quán)利要求1-24任一項的組合物，其中組合物還包含α-乳糖一水合物。26. 權(quán)利要求25的組合物，其中組合物包含至少10 %w/w的α-乳糖一水合物，例如約10-80%??/???^|^·^20-70%??/ν^|^Γ^20-60%??/ν^|^|^·^20-50%??/???^|^·^20-40%??/ν、 例如約20-30 % w/w、例如約30-70 % w/w、例如約30-60 % w/w、例如約30-50 % w/w、例如約 30%-40%￥/\￥、例如約37%界/\￥。27. 權(quán)利要求25或26的組合物，其中組合物包含研磨的α-乳糖一水合物。28. 權(quán)利要求1-27任一項的組合物，其中組合物包含羥丙基甲基纖維素和α-乳糖一水 合物的共加工混合物(例如Retalac?)。29. 權(quán)利要求28的組合物，其中所述混合物包含相等份數(shù)的羥丙基甲基纖維素和Ct-乳 糖一水合物。30. 權(quán)利要求28或29的組合物，其中所述混合物包含d5Q (中間粒徑)為100μπι至200μπι范 圍、例如約125μπι的羥丙基甲基纖維素和α-乳糖一水合物的顆粒。31. 權(quán)利要求28-30任一項的組合物，其中所述混合物包含羥丙基甲基纖維素和α-乳糖 一水合物的顆粒，其中粒徑分布如下： <63μπι^25% <100μπι:35% <250μπι>80%。32. 權(quán)利要求28-31任一項的組合物，其中組合物包含至少20 %w/w的所述混合物，例如 約至少30%w/w、例如至少約40%w/w、例如至少約50%w/w、例如至少約60%w/w、例如至少 約70 % w/w、例如至少約80 % w/w、例如約20-90 % w/w、例如約30-80 % w/w、例如約40-80 % w/ 界、例如約50-80%￥/\￥、例如約60-80%￥/\￥、例如約70-80%￥/\￥、例如約75%￥/\￥。33. 權(quán)利要求1-32任一項的組合物，其中組合物還包含潤滑劑、例如硬脂酸鎂。34. 權(quán)利要求33的組合物，其中潤滑劑是甘油二十二烷酸酯、硬脂酸鎂、滑石粉和硬脂 酰醇富馬酸鈉中的一種或多種，例如硬脂酸鎂。35. 權(quán)利要求33或34的組合物，其中組合物包含少于10%w/w的潤滑劑，例如少于約5% w/w、少于約3%w/w、少于約I %w/w、例如約O . 1至I %w/w、例如約O . 1至O . 8%w/w、例如約 O · 5%w/w〇36. 權(quán)利要求33-35任一項的組合物，其中組合物包含少于10 % w/w的硬脂酸鎂，例如少 于約5%w/w、少于約3%w/w、少于約1 %、例如約0.1至1 %w/w、例如約0.1至0.8%w/w、例如 約0 · 5%w/w〇37. 權(quán)利要求1-36任一項的組合物，其中組合物還包含稀釋劑、崩解劑、粘合劑和改變 釋放劑中的一種或多種。38. 權(quán)利要求37的組合物，其中稀釋劑是甘露醇(例如Pearlitol 300 DC)、微晶纖維素 (例如Avicel pH 102)和預(yù)膠化淀粉(例如Starch 1500)中的一種或多種。39. 權(quán)利要求37的組合物，其中崩解劑是交聚維酮(例如Po I yp I asdone XL-10)和淀粉 羥乙酸鈉(例如Explotab)中的一種或兩種。40. 權(quán)利要求37的組合物，其中粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮(例如聚維酮K29/32)。41. 權(quán)利要求37的組合物，其中改變釋放劑是羥丙基纖維素（例如Klucel EXF、Klucel MXF和/或Klucel HXF)和羥丙基甲基纖維素（例如Methocel K100M、Methocel K4M PREM、 Methocel K15M PREM CR)中的一種或多種。42. 權(quán)利要求37或41的組合物，其中組合物包含至少5 %w/w的改變釋放劑，例如約5-60%￥/\￥、例如約10-50%￥/\￥、例如約10-40%界/\￥。43. 權(quán)利要求41或42的組合物，其中改變釋放劑是羥丙基甲基纖維素。44. 組合物1、例如I. I-1.67中的任一者，用于美國專利8，461，196、國際公開WO 2013/ 019271和國際專利申請PCT/US14/69401中所述的適應(yīng)癥，上述文獻(xiàn)的內(nèi)容各自引入本文作 為參考。45. 前述權(quán)利要求任一項的組合物，用于美國專利8，461，196、國際公開WO 2013/ 019271和國際專利申請PCT/US14/69401中所述的適應(yīng)癥，上述文獻(xiàn)的內(nèi)容各自引入本文作 為參考。
【文檔編號】C07D209/02GK106029637SQ201480074992
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2014年12月9日
【發(fā)明人】A·麥金尼, B·麥克米倫, M·格林, W·皮斯科爾斯基
【申請人】紐羅萬斯公司