一種3-甲氧基-4-氨基苯甲酸及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
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[0001]本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種3-甲氧基-4-氨基苯甲酸及其制備方法。
【背景技術(shù)】
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[0002]對(duì)氨基苯甲酸是一種重要的有機(jī)合成中間體，由于其獨(dú)特的生物活性，在醫(yī)藥合成中起到了更為突出的作用。它是合成非留體抗炎藥聯(lián)苯乙酸的重要中間體，聯(lián)苯乙酸在治療關(guān)節(jié)疾病和肌肉疼痛方面安全高效。此外，對(duì)氨基苯甲酸的衍生物還是廣泛應(yīng)用的麻醉劑，可以緩解貧血、腹瀉等癥狀。同時(shí)，對(duì)氨基苯甲酸的衍生物還可以用于治療佝僂病、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕病和結(jié)核病等病癥。這其中3位甲氧基取代的對(duì)氨基苯甲酸在醫(yī)藥合成中也起到了十分重要的作用。
[0003]國內(nèi)專利文件對(duì)3-甲氧基-4-氨基苯甲酸的制備介紹的比較少，中國專利200810024327.7介紹了一種2,6-二甲氧基苯甲酸的合成方法，利用苯基鈉與間苯二甲醚反應(yīng)制備2，6_ 二甲氧基苯基鈉，之后再與CO2反應(yīng)制備出2，6_ 二甲氧基苯甲酸鈉，進(jìn)一步酸析后，經(jīng)重結(jié)晶制得2，6_二甲氧基苯甲酸產(chǎn)品。該方案反應(yīng)比較溫和，提高了收率，產(chǎn)品的品質(zhì)好。但是對(duì)于3-甲氧基-4-氨基苯甲酸，由于兩者的結(jié)構(gòu)差別，具體制備過程中需要注意的操作反應(yīng)條件以及催化劑選擇會(huì)有很大區(qū)別。

【發(fā)明內(nèi)容】

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[0004]本發(fā)明的目的是提供一種3-甲氧基-4-氨基苯甲酸及其制備方法，該方法利用合適的催化劑，控制反應(yīng)溫度與壓力，提高產(chǎn)品的純度以及產(chǎn)量，整個(gè)流程成本低，操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化的大規(guī)模生產(chǎn)。
[0005]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下:
[0006]—種3-甲氧基-4-氨基苯甲酸的制備方法，包括以下步驟，以3-羥基-4-硝基苯甲酸為原料，首先與溴甲烷反應(yīng)，生成3-甲氧基-4-硝基苯甲酸，再用活性炭為還原劑，控制壓力溫度，制得3-甲氧基-4-氨基苯甲酸。
[0007]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，所述反應(yīng)過程的具體操作步驟為:
[0008]1、將3-羥基-4-硝基苯甲酸溶解于無水乙醇中加入反應(yīng)釜中，再向其中加入NaOH，攪拌使其溶解，之后向其中滴加溴甲烷，控制溫度在40-600C，持續(xù)反應(yīng)2h后，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)PH為5-7，加入飽和食鹽水，析出結(jié)晶即3-甲氧基-4-硝基苯甲酸；
[0009]2、將上一步中制備的3-甲氧基-4-硝基苯甲酸溶解于無水THF中，加入碳納米顆粒，并以60-80mL/min的速度通入氫氣，調(diào)節(jié)壓力，并控制溫度在120-150°C，持續(xù)反應(yīng)2h后，將溫度降低，過濾，蒸除THF得到黃色結(jié)晶，在用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5:1的石油醚/乙酸乙酯混合物進(jìn)行重結(jié)晶得到純品3-甲氧基-4-氨基苯甲酸。
[0010]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟I中所述3-羥基-4-硝基苯甲酸的摩爾數(shù)與無水乙醇的體積比為0.04-0.06mo I /L。[0011 ]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟I中所述NaOH的質(zhì)量與無水乙醇的體積比為0.8_1.2g/Lo
[0012]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟I中所述3-羥基-4-硝基苯甲酸與溴甲烷的摩爾比為1:1.5-20
[0013]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟I中所述3-羥基-4-硝基苯甲酸的摩爾數(shù)與步驟2中所述THF的體積比為0.05-0.07mol/L。
[0014]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟2中所述碳納米顆粒的質(zhì)量與THF的體積比為0.2-
0.5g/L0
[0015]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟2中所述壓力為0.15-lMpa。
[0016]本發(fā)明具有以下有益效果:
[0017]利用3-羥基-4-硝基苯甲酸為原料，利用碳納米顆粒的還原性，通過調(diào)節(jié)壓力和溫度，還原硝基。整個(gè)反應(yīng)過程副產(chǎn)物少，并且易于分離，得到的產(chǎn)品純度高，產(chǎn)率高。并且反應(yīng)過程步驟較少，操作簡(jiǎn)單，對(duì)反應(yīng)環(huán)境條件的要求溫和，適合工業(yè)化的大規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
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[0018]為了更好的理解本發(fā)明，下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說明，實(shí)施例只用于解釋本發(fā)明，不會(huì)對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何的限定。
[0019]實(shí)施例1
[0020]將Imol 3-羥基-4-硝基苯甲酸溶解于17L無水乙醇中加入反應(yīng)釜中，再向其中加A20gNa0H，攪拌使其溶解，之后向其中滴加1.5moI溴甲烷，控制溫度在40 °C，持續(xù)反應(yīng)2h后，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為5，加入飽和食鹽水，析出結(jié)晶即3-甲氧基-4-硝基苯甲酸;將制備的3-甲氧基-4-硝基苯甲酸溶解于15L無水THF中，加入7g碳納米顆粒，并以60mL/min的速度通入氫氣，調(diào)節(jié)壓力為0.5MPa，并控制溫度在120°C，持續(xù)反應(yīng)2h后，將溫度降低，過濾，蒸除THF得到黃色結(jié)晶，在用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5:1的石油醚/乙酸乙酯混合物進(jìn)行重結(jié)晶得到純品3-甲氧基-4-氨基苯甲酸。
[0021]制得的產(chǎn)品的純度為80.2%，產(chǎn)率為87.4%。
[0022]實(shí)施例2
[0023]將Imol 3_羥基_4_硝基苯甲酸溶解于18L無水乙醇中加入反應(yīng)釜中，再向其中加入16.2gNa0H，攪拌使其溶解，之后向其中滴加1.6mol溴甲烷，控制溫度在45 °C，持續(xù)反應(yīng)2h后，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為6，加入飽和食鹽水，析出結(jié)晶即3-甲氧基-4-硝基苯甲酸;將制備的3-甲氧基-4-硝基苯甲酸溶解于17L無水THF中，加入5g碳納米顆粒，并以65mL/min的速度通入氫氣，調(diào)節(jié)壓力為IMPa，并控制溫度在120°C，持續(xù)反應(yīng)2h后，將溫度降低，過濾，蒸除THF得到黃色結(jié)晶，在用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5:1的石油醚/乙酸乙酯混合物進(jìn)行重結(jié)晶得到純品3-甲氧基-4-氨基苯甲酸。
[0024]制得的產(chǎn)品的純度為82.3%,產(chǎn)率為89.9 %。
[0025]實(shí)施例3
[0026]將Imol 3_羥基_4_硝基苯甲酸溶解于20L無水乙醇中加入反應(yīng)釜中，再向其中加入16gNa0H，攪拌使其溶解，之后向其中滴加1.7moI溴甲烷，控制溫度在55 °C，持續(xù)反應(yīng)2h后，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為6，加入飽和食鹽水，析出結(jié)晶即3-甲氧基-4-硝基苯甲酸;將制備的3-甲氧基-4-硝基苯甲酸溶解于16L無水THF中，加入6.5g碳納米顆粒，并以70mL/min的速度通入氫氣，調(diào)節(jié)壓力為0.2MPa，并控制溫度在120°C，持續(xù)反應(yīng)2h后，將溫度降低，過濾，蒸除THF得到黃色結(jié)晶，在用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5:1的石油醚/乙酸乙酯混合物進(jìn)行重結(jié)晶得到純品3-甲氧基-4-氨基苯甲酸。
[0027]制得的產(chǎn)品的純度為86.8%，產(chǎn)率為92.7%。
[0028]實(shí)施例4
[0029]將Imol 3_羥基_4_硝基苯甲酸溶解于22L無水乙醇中加入反應(yīng)釜中，再向其中加入22gNa0H，攪拌使其溶解，之后向其中滴加1.9moI溴甲烷，控制溫度在55 V，持續(xù)反應(yīng)2h后，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為7，加入飽和食鹽水，析出結(jié)晶即3-甲氧基-4-硝基苯甲酸;將制備的3-甲氧基-4-硝基苯甲酸溶解于18L無水THF中，加入4g碳納米顆粒，并以75mL/min的速度通入氫氣，調(diào)節(jié)壓力為0.75MPa，并控制溫度在140°C，持續(xù)反應(yīng)2h后，將溫度降低，過濾，蒸除THF得到黃色結(jié)晶，在用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5:1的石油醚/乙酸乙酯混合物進(jìn)行重結(jié)晶得到純品3-甲氧基-4-氨基苯甲酸。
[0030]制得的產(chǎn)品的純度為83.4%，產(chǎn)率為88.7%。
[0031]實(shí)施例5
[0032]將Imol 3_羥基_4_硝基苯甲酸溶解于25L無水乙醇中加入反應(yīng)釜中，再向其中加A20gNa0H，攪拌使其溶解，之后向其中滴加2.0moI溴甲烷，控制溫度在45 °C，持續(xù)反應(yīng)2h后，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為6，加入飽和食鹽水，析出結(jié)晶即3-甲氧基-4-硝基苯甲酸;將制備的3-甲氧基-4-硝基苯甲酸溶解于20L無水THF中，加入6g碳納米顆粒，并以80mL/min的速度通入氫氣，調(diào)節(jié)壓力為IMPa，并控制溫度在150°C，持續(xù)反應(yīng)2h后，將溫度降低，過濾，蒸除THF得到黃色結(jié)晶，在用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5:1的石油醚/乙酸乙酯混合物進(jìn)行重結(jié)晶得到純品3-甲氧基-4-氨基苯甲酸。
[0033]制得的產(chǎn)品的純度為80.2%,產(chǎn)率為87.4%。
[0034]由此可以看出，本發(fā)明所述的生產(chǎn)方法，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)率較高，適合大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種3-甲氧基-4-氨基苯甲酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟，以3-羥基-4-硝基苯甲酸為原料，首先與溴甲烷反應(yīng)，生成3-甲氧基-4-硝基苯甲酸，再用活性炭為還原劑，控制壓力溫度，制得3-甲氧基-4-氨基苯甲酸。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-甲氧基-4-氨基苯甲酸的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)過程的具體操作步驟為: (1)將3-羥基-4-硝基苯甲酸溶解于無水乙醇中加入反應(yīng)釜中，再向其中加入NaOH，攪拌使其溶解，之后向其中滴加溴甲烷，控制溫度在40-600C，持續(xù)反應(yīng)2h后，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)PH為5-7，加入飽和食鹽水，析出結(jié)晶即3-甲氧基-4-硝基苯甲酸； (2)將上一步中制備的3-甲氧基-4-硝基苯甲酸溶解于無水THF中，加入碳納米顆粒，并以60-80mL/min的速度通入氫氣，調(diào)節(jié)壓力，并控制溫度在120-150°C，持續(xù)反應(yīng)2h后，將溫度降低，過濾，蒸除THF得到黃色結(jié)晶，在用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5:1的石油醚/乙酸乙酯混合物進(jìn)行重結(jié)晶得到純品3-甲氧基-4-氨基苯甲酸。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-甲氧基-4-氨基苯甲酸的制備方法，其特征在于，步驟I中所述3-羥基-4-硝基苯甲酸的摩爾數(shù)與無水乙醇的體積比為0.04-0.06mol/L。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-甲氧基-4-氨基苯甲酸的制備方法，其特征在于，步驟I中所述NaOH的質(zhì)量與無水乙醇的體積比為0.8-1.2g/L。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-甲氧基-4-氨基苯甲酸的制備方法，其特征在于，步驟I中所述3-羥基-4-硝基苯甲酸與溴甲烷的摩爾比為1: 1.5-2。6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-甲氧基-4-氨基苯甲酸的制備方法，其特征在于，步驟I中所述3-羥基-4-硝基苯甲酸的摩爾數(shù)與步驟2中所述THF的體積比為0.05-0.07mol/L。7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-甲氧基-4-氨基苯甲酸的制備方法，其特征在于，步驟2中所述碳納米顆粒的質(zhì)量與THF的體積比為0.2-0.5g/L。8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-甲氧基-4-氨基苯甲酸的制備方法，其特征在于，步驟2中所述壓力為0.15-lMpa。9.權(quán)利要求1-8所述的3-甲氧基-4-氨基苯甲酸的制備方法制備得到的3-甲氧基-4-氨基苯甲酸。
【專利摘要】本發(fā)明的目的是提供一種3?甲氧基?4?氨基苯甲酸及其制備方法，以3?羥基?4?硝基苯甲酸為原料，首先與溴甲烷反應(yīng)，生成3?甲氧基?4?硝基苯甲酸，再用活性炭為還原劑，控制壓力溫度，制得3?甲氧基?4?氨基苯甲酸。該方法利用合適的催化劑，控制反應(yīng)溫度與壓力，提高產(chǎn)品的純度以及產(chǎn)量，整個(gè)流程成本低，操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化的大規(guī)模生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C201/12, C07C205/59, C07C227/04, C07C229/64
【公開號(hào)】CN105712894
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610171928
【發(fā)明人】葉芳
【申請(qǐng)人】葉芳