一種3-氯-4-甲氧基芐胺的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明設(shè)及3-氯-4-甲氧基節(jié)胺，具體設(shè)及一種3-氯-4-甲氧基節(jié)胺的合成方 法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 3-氯-4-甲氧基節(jié)胺，CAS號(hào)為247569-42-2,是合成治療邸藥物avanafil的重 要中間體，3-氯-4-甲氧基節(jié)胺的結(jié)構(gòu)如下：
[0003]

[0004] 目前，關(guān)于3-氯-4-甲氧基節(jié)胺的合成方法主要有兩種： 陽(yáng)0化]第一種，文獻(xiàn) Journal ofMedicinal Qiemistry ;vol. 31 ;nb. 10 ; (1988); p. 1941-1946公開(kāi)的W對(duì)甲氧基節(jié)胺為原料，乙酸作反應(yīng)溶劑，經(jīng)氯氣氯化制得。該路線采 用氯氣為原料，在工業(yè)生產(chǎn)中，對(duì)操作人員的操作和安全性要求較高，且得到3-氯-4-甲氧 基節(jié)胺收率低。
[0006] 第二種，文獻(xiàn) Journal ofMedicinal Qiemistry ;vol. 41 ;nb. 18 ; (1998); p. 3367-3372公開(kāi)的W對(duì)甲氧基苯甲醒為原料，經(jīng)橫酷氯氯化、與甲酸和甲酯胺的 Leuchart反應(yīng)，最后采用鹽酸水解制得。該路線反應(yīng)溫度較高，對(duì)反應(yīng)設(shè)備要求很高，且收 率不高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)中的制備3-氯-4-甲氧基節(jié)胺工藝要么對(duì)操作人員的要求比 較高，對(duì)操作人員的健康威脅較大；要么收率低，不利于工業(yè)化；要么反應(yīng)條件苛刻，對(duì)設(shè) 備要求高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[000引本發(fā)明的目的在于提供一種3-氯-4-甲氧基節(jié)胺的合成方法，該方法收率高、且 純度高。
[0009] 為了實(shí)現(xiàn)發(fā)明目的，本發(fā)明采用W下技術(shù)方案：
[0010] 一種3-氯-4-甲氧基節(jié)胺的合成方法，采用W下步驟：
[0011] 1) W3-氯-4-甲氧基節(jié)醇為起始原料，在二氯甲燒中和氯化亞諷的作用下氯代制 得3-氯-4-甲氧基節(jié)氯；
[0012] 2) 3-氯-4-甲氧基節(jié)氯與烏洛托品在正下醇中制得相應(yīng)季錠鹽；
[0013] 3)將相應(yīng)季錠鹽在鹽酸的作用下水解，用氨氧化鋼調(diào)成堿性，蒸饋得目標(biāo)化合物 3-氯-4-甲氧基節(jié)胺。
[0014] 本發(fā)明技術(shù)路線如下：
[0015]

[0016] 步驟1)的氯代反應(yīng)溫度為20~80°C，優(yōu)選反應(yīng)溫度35~45°C ;
[0017] 上述3-氯-4-甲氧基節(jié)醇與氯化亞諷的物質(zhì)的量之比: 1~1.5為佳。
[0018] 步驟2)成季錠鹽反應(yīng)溫度為0~80°C，優(yōu)選反應(yīng)溫度60~80°C。
[0019] 上述3-氯-4-甲氧基節(jié)氯與烏洛托品的物質(zhì)的量之比: 1~1.2為佳。
[0020] 步驟3)水解反應(yīng)溫度為0~80°C，優(yōu)選反應(yīng)溫度40~50°C。
[0021] 技術(shù)效果：
[0022] 1、本發(fā)明W 3-氯-4-甲氧基節(jié)醇為起始原料，在二氯甲燒和氯化亞諷的作用下 氯代制得3-氯-4-甲氧基節(jié)氯，與烏洛托品成季錠鹽，接著水解制得3-氯-4-甲氧基節(jié)胺， 原料價(jià)廉易得，工藝路線短，反應(yīng)條件溫和，設(shè)備要求低。
[0023] 2、本發(fā)明操作對(duì)實(shí)驗(yàn)人員的健康危害小，符合綠色化學(xué)理念，所用溶劑可W實(shí)現(xiàn) 同步回收，進(jìn)一步降低了成本。
[0024] 3、本發(fā)明收率高達(dá)74 %~82 %，純度在99 % W上，終產(chǎn)物中3-氯-4-甲氧基節(jié)氯 的含量低于0. 2 %，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】：
[00巧]W下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明 保護(hù)范圍的限制，本領(lǐng)域的技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，應(yīng)當(dāng)可W做 出各種修改與變更。因此本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)當(dāng)視為所附的權(quán)利要求書(shū)所限定的范圍。本 發(fā)明所用原料均為市售產(chǎn)品，如無(wú)特別注明，均為市售購(gòu)買(mǎi)化學(xué)純或分析純。 陽(yáng)0%] 實(shí)施例1化合物13-氯-4-甲氧基節(jié)氯的合成
[0027] 在化Ξ 口瓶中加入800ml二氯甲燒和138g3-氯-4-甲氧基節(jié)醇，5ml DMF，攬拌 下滴加96g氯化亞諷。滴畢緩慢升溫至回流反應(yīng)，直至HPLC顯示3-氯-4-甲氧基節(jié)醇小 于0.5%W下。降至室溫W下，緩慢加入飽和碳酸氨鋼溶液800ml，攬拌lOmin分層。水層 用二氯甲燒萃取，合并有機(jī)層，水洗，無(wú)水硫酸儀干燥，35°C水浴旋蒸，得144g3-氯-4-甲氧 基節(jié)氯，收率94. 3%，[M+田+ = 191。 陽(yáng)02引實(shí)施例2化合物II的合成
[0029] 在1L Ξ 口瓶中加入500ml正下醇，93g烏洛托品，控制20~30 °C滴加 114g3-氯-4-甲氧基節(jié)氯。滴畢緩慢升溫至回流反應(yīng)化，降溫至20°C，得到化合物II，不 經(jīng)分離直接投入下一步反應(yīng)。 W30] 實(shí)施例33-氯-4-甲氧基節(jié)胺的合成
[0031] 往實(shí)施例2中滴加350g濃鹽酸，滴畢緩慢升溫至50°C反應(yīng)比。降溫至20°C，過(guò) 濾，濾液用氨氧化鋼調(diào)堿至抑值13,減壓精饋收集饋分110~115°C (ImmHg)，得無(wú)色油 狀物 3-氯-4-甲氧基節(jié)胺 81g，收率 80%。[M+田+=172，iHNMR(DMSO-De) :3.86(3H，s)， 3. 94 (2H，s)，7. 19 (IH，d)，7. 31 (IH，dd)，7. 61 (IH，d，），δ 8. 40 (2H，brs)。 陽(yáng)03引實(shí)施例4-6, WW下參數(shù)運(yùn)行，其余與實(shí)施例1-3相應(yīng)步驟相同。
[0033]

[0034] 本發(fā)明實(shí)施例4-6制得的3-氯-4-甲氧基節(jié)胺總收率為74 %~82 %，純度在99 % W上，終產(chǎn)物中化合物I的含量低于0. 2%。本發(fā)明方法操作簡(jiǎn)單，收率高，純度高，適合工 業(yè)化生產(chǎn)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種3-氯-4-甲氧基芐胺的合成方法，采用以下步驟： 1) 以3-氯-4-甲氧基芐醇為起始原料，在二氯甲烷中和氯化亞砜的作用下氯代制得 氯-4_甲氧基節(jié)氯； 2) 3-氯-4-甲氧基芐氯與烏洛托品在正丁醇中制得相應(yīng)季銨鹽； 3) 將相應(yīng)季銨鹽在鹽酸的作用下水解，用氫氧化鈉調(diào)成堿性，蒸餾得目標(biāo)化合物 氯-4_甲氧基節(jié)胺。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟1)的氯代反應(yīng)溫度為20~80°C。3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于：所述步驟1)的氯代反應(yīng)溫度為35~45°C。4. 如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于：所述3-氯-4-甲氧基芐醇與氯化 亞砜的物質(zhì)的量之比為1:1~1. 5。5. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述步驟2)成季銨鹽反應(yīng)溫度為 0~8(TC〇6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于：所述步驟2)成季銨鹽反應(yīng)溫度為60~80°C。7. 如權(quán)利要求1或5所述的方法，其特征在于：所述3-氯-4-甲氧基芐氯與烏洛托品 的物質(zhì)的量之比為1 :1~1. 2。8. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述步驟3)水解反應(yīng)溫度為0~80°C。9. 如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于：所述步驟3)水解反應(yīng)溫度40~50°C。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供一種3-氯-4-甲氧基芐胺的合成方法，具體為：以3-氯-4-甲氧基芐醇為起始原料，先氯代、再與烏洛托品成季銨鹽，酸水解制得。本發(fā)明提供的合成方法，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品純度高，克服現(xiàn)有技術(shù)不足，適合規(guī)模化生產(chǎn)。
【IPC分類(lèi)】C07C213/02, C07C217/58
【公開(kāi)號(hào)】CN105712893
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410721138
【發(fā)明人】李偉, 陳琳, 高河勇, 冉勇
【申請(qǐng)人】重慶安格龍翔醫(yī)藥科技有限公司