專利名稱：鈦催化三組分合成α,β-不飽和-β-亞胺基胺化合物和α,β-不飽和-β-胺基腙化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)及金屬有機(jī)催化領(lǐng)域，涉及金屬有機(jī)化合物及催化，亞胺基胺和胺基腙化合物的制備(即a ， P -不飽和-13 _亞胺基胺)；或胺基腙化合物(即a ，e-不飽和-l3-胺基腙)。
背景技術(shù)：
現(xiàn)在有機(jī)合成的目標(biāo)之一是用簡單的合成步驟來合成結(jié)構(gòu)復(fù)雜和多樣的化合物，用一步法進(jìn)行多組分合成是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的有效途徑(見Corey and Cheng， In The LogicofChemical Synthesis, John Wiley&Sons ;New York, (1995)。 近年來，用過渡金屬化合物催化炔與伯胺的氫胺化反應(yīng)制備亞胺的反應(yīng)引起了廣泛的興趣，這是由于與傳統(tǒng)的方法相比，此方法可以達(dá)到100%的原子的利用效率，沒有副產(chǎn)物水生成。元素周期表中的許多金屬化合物都可以作為此反應(yīng)的催化劑。其中包括銠化合物，鈀化合物，釕化合物，鑭系和錒系化合物，及鈦化合物。其中由于鈦催化劑具有活性高，區(qū)域選擇性好，且價(jià)格便宜等原因而受到廣泛的關(guān)注(Johnson and Bergman,J. Am. Chem. Soc. 123 :2923-2924(2001) ;Siebeneicher and Doye， J. Prakt. Chem. Chem.Ztg. 341 :102-106(2000) ;Haak et al. ， Angew. Chem. Int. Ed. 38 :3389-3391 (1999);Bytschkov and Doye， Eur.J. Org. Chem. 4411-4418(2001) ;Shi et al. ， Organometallics21 :3967-3969(2001) ;Ong et al. ， Orga薩etallics 21 :2839-2841 (2002) ;Ackerma皿and Bergman, Org. Lett. 4 :1475-1478 (2002) ;Doye andSibeneicher， Eur. J. Org.Chem. 1231-1220(2002) ;Heutling and Doye，J. Org. Chem. 67 :1961-1964(2002) ;and Haaket al. ， Eur. J. Org. Chem. 457-463 (2002))。鈦化物催化除了可以制備亞胺化合物外，還可以制備腙，吲哚(Cao et al. ， Org. Lett. 4 :2853-2866(2002))，及吡咯(B. Ramanathan etal. ， Org. Lett. 6(17) :2957-2960(2004)等化合物。 尋求用過渡金屬催化劑，特別是鈦配合物催化三組分，一步合成多取代亞胺基胺和胺基腙化合物的合成方法是十分必要的，此方法提供了廉價(jià)、有效的制備具有這些取代基的藥物化合物的途徑，這在制備藥物中間體的合成中是十分有應(yīng)用價(jià)值的。本發(fā)明提供用鈦化合物催化三組分伯胺或l，l 二取代肼，炔和異氰，從而一步合成多種亞胺基單取代胺化合物(即a ， P _不飽和_ P _亞胺基胺)；和胺基腙化合物(即a ， |3 -不飽和-|3 -胺基腙)的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明中所選用的鈦金屬化合物是Ti (dpma) (NMe2) 2 (dpma :N， N_ 二 (吡咯-a -甲基)-N-甲胺)，Ti(dap)2(NMe2)2(d即2-(N，N-二甲胺基甲基)妣咯)，Ti (NMe2) 3 (b即)(b即:二 -2， 5- (N， N- 二甲胺基甲基)妣咯)，Ti (dmpm) (NMe2) 2 (dmpm :5， 5- 二甲基-二妣咯甲胺)，Ti (dppm) (NMe2) 2 (d卯m :5， 5- 二丙基—二妣咯甲胺)和Ti (NMe2) 2 (SC6F5) 2 (NHMe2)。
所有的配體都按照文獻(xiàn)方法合成:Hdpa (W. Herz et al. ， J. Am. Chem. Soc. 69 :1698-1700(1947) ;H. Kim et al， Tetrahedron Lettt，39 :1087 (1998))， H2dmpm禾口H2dppm(B. J. Littler et al ， J. Org. Chem. ， 64 :1391 (1999)) ， Hbap (I. T. Kim et al，
Tetrahedron Let. 39 (10) ， 1087 (1998))，五氟苯硫醇從Aldrich公司購買直接使用，四_ 二甲胺基鈦可以Aldrich公司購買直接使用或按文獻(xiàn)方法自行制備(D.C.Bradley et al，J. Chem. Soc. ， 3859 (1960))。所有的鈦化合物合成方法如下四_ 二甲胺基鈦和相應(yīng)摩爾比例的配體在_351:攪拌混合后自然升溫到室溫，在室溫下繼續(xù)攪拌一段時(shí)間后，在真空下抽干，所得的固體重結(jié)晶后得到產(chǎn)物。 用Ti(dpma) (NMe2)2催化伯胺，炔和異氰一步制備亞胺基單取代胺化合物的基本反應(yīng)路線圖如下，圖1。反應(yīng)的主要產(chǎn)物是三組分偶合化合物，即a ， 13 _不飽和-13 _亞胺基胺化合物，兩種檢測到的副產(chǎn)物(N， N' -二取代甲脒和取代亞胺)的產(chǎn)率低于15%。產(chǎn)品的提純是通過減壓蒸餾或柱層析分離完成。


參見附圖，圖1制備亞胺基單取代胺的基本反應(yīng)路線圖； 圖2，表1是以伯胺為原料一些三組分合成產(chǎn)物的例子。伯胺包括芳香胺，環(huán)胺，脂肪胺，取代的芳香胺，取代的環(huán)胺，取代的脂肪胺。炔包括末端炔，內(nèi)部炔烴，取代末端炔，取代內(nèi)部炔烴及其結(jié)合物。異氰包括芳香氰，脂肪氰，取代芳香氰，取代脂肪氰及其結(jié)合物。用Ti (ckp)2(NMe2)2或Ti (b即)(NMe2)3催化1， 1取代肼，炔和異氰一步制備胺基取代腙化合物的基本反應(yīng)路線圖如下，圖2。反應(yīng)的主要產(chǎn)物是三組分偶合化合物，a ， e-不飽和-!3-胺基腙化合物，產(chǎn)品的提純是通過減壓蒸餾或柱層析分離完成。
圖3是制備胺基取代腙化合物的基本反應(yīng)路線圖； 圖4，表2是以l，l二取代肼為原料一些三組分合成產(chǎn)物的例子。l，l二取代肼包括芳香肼，環(huán)肼，脂肪肼，取代芳香肼，取代環(huán)肼，取代脂肪肼及其結(jié)合物。炔包括末端炔，內(nèi)部炔烴，取代末端炔，取代內(nèi)部炔烴及其結(jié)合物。異氰包括芳香氰，脂肪氰，取代芳香氰，取代脂肪氰及其結(jié)合物。
實(shí)施方式 下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)特征，
實(shí)施例1 配體H2dpma是通過改變的Mannich反應(yīng)的合成方法合成(Raines and Kovacs，J. Heterocyclic Chem. 7 :233 (1970)，Harris et al. ，Inorg. Chem. 40 :1987-1988 (2001))，此法簡便易行且產(chǎn)率高。反應(yīng)原料是吡咯，鹽酸甲胺和甲醇，產(chǎn)率為70-80%。 Ti(dpma)(NMe2) 2是通過Ti (NMe2) 4與H2dpam的定量反應(yīng)制備，產(chǎn)率接近100% 。具體的合成方法如下在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將Ti(NMe山(1.098g，3. 1704g)溶于10毫升乙醚中，溶液冷卻到_35°C 。在攪拌條件下，將溶于5毫升乙醚的H2dpam(0. 600g，3. 1704mmol)緩慢滴加入上述鈦化合物的溶液中?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?0分鐘后，所有的易揮發(fā)物通過真空泵移走，得到黃色粉末。晶體產(chǎn)品可以用戊烷/乙醚重結(jié)晶得到，產(chǎn)率97. 1%。 1H NMR(300MHz，CDC13) :d:6.89(m，2H) ，6. 07(m，2H) ，5. 90(m，2H)4. 03(d， J = 14Hz，2H) ，3. 75(d， J = 14Hz，2H) ，3. 30 (s， 12H)，2. 49(s，3H). 13C NMR(CDC13) :d :137. 40， 126. 64， 107. 62， 102. 54，57. 90，47. 18，45. 90，42. 82. MS (70eV) :m/z ( % ) 323. 4 (0. 18) [M+] Elemental Anal. Calc. For C15H25N5Ti :C， 55. 73 ;H，7. 80 ;N，21. 66. Found :C，55. 64 ;H，7. 52 ;N，21. 38.此產(chǎn)品在空氣中不穩(wěn)定，需要 在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)性氣氛中進(jìn)行操作。未重結(jié)晶后的粉末產(chǎn)品可直接使用，效果與結(jié)晶產(chǎn)品一 樣。合成路線圖如圖3所示。
H
O
2 丄 H入H
+ [MeNH3][Cl]
ethanol, H20 550C， 4h~
(H2dpma) 70-80%
Transamination
Ti(NMe2)4 > 97% Yield
畫e，
Ti(NMe2)2(dpma) 圖3 :Ti (dpma) (NMe2) 2的合成路線
實(shí)施例2 以下所有的操作都是在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行。在一個(gè)40毫升的壓力管中加入1毫摩爾 的Ti(dpma) (NMe2)2(2. 0M甲苯溶液，O. 10當(dāng)量)，苯甲胺(1當(dāng)量，10毫摩爾，0. 911毫升)， 1-己炔(1當(dāng)量，10毫摩爾，1. 149毫升)，叔丁基異氰(1當(dāng)量，10毫摩爾，1. 131毫升)和 10毫升甲苯。反應(yīng)混合溶液在100度加熱24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，混合溶液用三氧化二鋁 過濾，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸干，減壓蒸餾后得到產(chǎn)品(89-90度，大約0.2mmHg)。產(chǎn)品為 黃色油狀物(2. 01g，7. 78毫摩爾，77% ) 。 NMR(300MHz，CDC13) :d=10.1(br d，lH，NH)， 7. 39-7. 33(m，2H) ，7. 14—7. 04(m， 1H) ，6. 91-6. 85(m，3H) ，4. 82 (d， J = 8Hz， 1H) ， 2. 27 (t， 2H) ， 1. 61-1. 50(m，2H) ， 1. 35(s，9H) ， 1. 29(t，2H) ，0. 89(t，3H). 13C NMR(CDC13) : S = 170. 8， 151. 4， 142. 1， 128. 3， 121. 7， 121. 3，91. 7，50. 8，33. 3，30. 8，30. 2，22. 6， 13. 7. Elemental Analysis :Calc. forC17H26N2 :C， 79. 02 ;H， 10. 14 ;N， 10. 84. Found :C， 78. 25 ;H， 9. 63 ;N， 10. 70. MS (EI) m/z = 258 (M+)。
實(shí)施例3 以下所有的操作都是在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行。在一個(gè)40毫升的壓力管中加入1毫摩 爾的Ti(dpma) (NMe2)2(2. 0M甲苯溶液，0. IO當(dāng)量)，環(huán)己胺(1當(dāng)量，10毫摩爾，1. 15毫升)， 1-己炔(1當(dāng)量，10毫摩爾，1. 149毫升)，叔丁基異氰1. 1當(dāng)量，11毫摩爾，1. 240毫升) 和10毫升甲苯。反應(yīng)混合溶液在100度加熱24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，混合溶液用三氧化二 鋁過濾，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸干，減壓蒸餾后得到兩種區(qū)位異構(gòu)體的混合物(90-92度， 大約0. 2mmHg)。兩種區(qū)位異構(gòu)體通過三氧化二鋁柱分離，用乙醚做展開劑得到主要a化合 物，用乙醚做展開劑得到主要b化合物，進(jìn)一步用40 : l的二氯甲烷甲醇分離得到純的b 化合物(無色固體0.9545克，3.609毫摩爾)。Mp :102-103度/H NMRC300MHz， CDC13) :S
5=9. 33 (brd， 1H， NH) ， 7. 43 (d， J = 12Hz， 1H) ， 5. 98 (d， J = 12Hz， 1H) ， 3. 33 (m， 1H) ， 2. 59 (t， 2H) ， 1. 76 (m， 2H) ， 1. 57 (m， 2H) ， 1. 52—1. 34 (m， 5H) ， 1. 34—1. 08 (m， 13H) ， 1. 08—0. 90 (m， 1H)，
0. 77(t，3H). 13C NMR (300MHz ， CDC13) : S = 170. 4， 153. 4， 88. 9， 53. 99， 53. 0， 32. 5， 31. 3， 30. 8， 29. 2， 24. 8， 24. 4， 21. 8， 13. 5. MS (EI)m/z = 264 (M+) 實(shí)施例4 以下所有的操作都是在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行。在一個(gè)20毫升的壓力管中加入 Ti(dap)2(NMe2)2(l. 20毫摩爾，O. 458克)，1， 1-二甲基肼(12毫摩爾，0. 910毫升)，1-己炔 (12毫摩爾，1.399毫升)，叔丁基異氰(12毫摩爾，1.355毫升)和6毫升甲苯。反應(yīng)混合 溶液在100度加熱16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用真空抽走可揮發(fā)物，減壓蒸餾后得到產(chǎn)品(大 約65度，O. 65mmHg)。產(chǎn)品為紅色油狀物(1. 702g， 7. 564毫摩爾，63% ) 。 ^ NMR(300MHz， CDC13) :d = 9. 82 (br d， 1H) ， 6. 88 (t， 1H) ， 4. 68 (d， 1H) ， 2. 71 (m， 8H) ， 1. 77 (m， 2H) ， 1. 64 (m， 2H) ， 1. 52(s，9H) ， 1. 17(t，3H). 13C NMR (300MHz ， CDC13) : S = 171. 5， 139. 6， 89. 5， 51. 5， 48. 9，47. 5，31. 2，30. 4，23. 1， 13. 9. Elemental Analysis :Calc. :C，69. 33 ;H， 12. 00 ;N， 18. 67. Found :C， 69. 41 ;H， 12. 35 ;N， 18. 85. MS (EI) m/z = 225 (M+)。
實(shí)施例5 以下所有的操作都是在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行。在一個(gè)20毫升的壓力管中加入 Ti(dap)2(NMe2)2 (0. 900毫摩爾，O. 344克)，1， 1_ 二甲基肼(13. 50毫摩爾，1. 024毫升)， l-苯基丙炔(9毫摩爾，1.078毫升)，2，6-二甲基苯基異氰(13. 50毫摩爾，1.769毫升) 和4.5毫升甲苯。反應(yīng)混合溶液在130度加熱43小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用真空抽走可揮發(fā) 物，柱層析得到產(chǎn)品。先用l : l戊烷乙酸乙脂除去第一餾分，再用100%乙酸乙脂得到 產(chǎn)品產(chǎn)品為棕色粘稠油狀物(0. 401g，1.31毫摩爾，15% )。力NMR(300MHz， CDC13) :d = 11. 31 (br s， 1H) ， 7. 35—6. 69 (m， 8H) ， 6. 82 (d， 1H) ， 2. 66 (s， 6H) ， 2. 43 (s， 6H) ， 2. 23 (s， 3H) 13C NMR(300MHz， CDC13) : S = 166. 3， 142. 7， 142. 0-118. 0， 108. 3， 48. 2， 19. 5， 17. 9. Elemental Analysis :Calc. :C，78. 17 ;H，8. 14 ;N， 13. 68. Found :C，77. 88 ;H，8. 33 ;N， 13. 49. MS(EI)m/ z = 307 (M+)。
實(shí)施例6 以下所有的操作都是在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行。在一個(gè)20毫升的壓力管中加入 Ti(dap)2(NMe2)2(l. 20毫摩爾，O. 458克)，1， 1-二甲基肼(12毫摩爾，0. 910毫升)，1-己炔 (12毫摩爾，1.399毫升)，環(huán)己基異氰(14.4毫摩爾，1.790毫升)和6毫升甲苯。反應(yīng)混合 溶液在100度加熱16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用真空抽走可揮發(fā)物，減壓蒸餾后得到產(chǎn)品(大 約IIO度，O. 65mmHg)。產(chǎn)品為棕色油狀物(2. 205g， 8. 785毫摩爾，73% ) 。 ^ NMR(300MHz， CDC13) :d = 9.61(br s， 1H) ， 6. 74 (d， 1H) ， 4. 61 (d， 1H) ， 2. 68 (m， 8H) ， 2. 09—1. 93 (m， 11H)，
1. 73(m，2H) ， 1. 57(m，2H) ， 1. 14(t，3H). 13C NMR (300MHz ， CDC13) : S = 171. 9， 142. 5， 89. 9， 56. 0，49. 8，47. 9，34. 8，31. 5，26. 2，24. 9，23. 0， 13. 9. Elemental Analysis :Calc. :C， 71. 71 ;H， 11. 55 ;N， 16. 73. Found :C，71. 71 ;H， 11. 55 ;N， 16. 73. MS(EI)m/z = 251 (M+)。
權(quán)利要求
以伯胺或1，1二取代肼，炔和異氰為原料在過渡金屬配合物的作用下，有效的偶合伯胺的或1，1二取代肼中氮與炔中的碳碳三鍵中的一個(gè)碳，再偶合異氰化合物中的氰的碳和炔中的另一個(gè)碳，合成α，β-不飽和-β-亞胺基胺化合物或α，β-不飽和-β-胺基腙化合物。
2. 按照權(quán)利要求1所述的伯胺包括芳香胺，環(huán)胺，脂肪胺，取代的芳香胺，取代的環(huán)胺，取代的脂肪胺；l，l 二取代肼包括芳香肼，環(huán)肼，脂肪肼，取代芳香肼，取代環(huán)肼，取代脂肪肼及其結(jié)合物。
3. 按照權(quán)利要求1所述的炔包括末端炔，內(nèi)部炔烴，取代末端炔，取代內(nèi)部炔烴及其結(jié)合物。
4. 按照權(quán)利要求1所述的異氰包括芳香氰，脂肪氰，取代芳香氰，取代脂肪氰及其結(jié)合物。
5. 按照權(quán)利要求1所述的過渡金屬化合物包括鈦，鋯化合物。
6. 按照權(quán)利要求1所述的配體包括硫配合化物，吡咯配合物，胺配合物，亞胺配合物及它們的衍生物。
7. 按照權(quán)利要求6所述吡咯配合物是N， N- 二 (吡咯-a -甲基)-N-甲胺(dpma) ， 5，5- 二甲基-二吡咯甲胺)(dmpm) ， 5， 5- 二丙基-二吡咯甲胺(d卯m) ， 二 -2， 5- (N， N_ 二甲胺基甲基)吡咯(b即)，2-(N， N-二甲胺基甲基)吡咯(d即)
8. 按照權(quán)利要求6所述硫配合化物是五氟苯硫醇
9. 按照權(quán)利要求5，6，7，8所述，選用的金屬化合物是Ti(dpma) (NMe2)2，Ti (dap) 2 (NMe2) 2， Ti (NMe2) 3 (bap) ， Ti (dmpm) (NMe2) 2， Ti (dppm) (NMe2) 2，Ti(NMe2)2(SC6F5)2(NHMe2)。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)及金屬有機(jī)催化領(lǐng)域。以伯胺或1，1二取代肼，炔和異氰為原料在過渡金屬催化劑(即鈦吡咯化合物，Ti(dpma)(NMe2)2，Ti(dap)2(NMe2)2，Ti(NMe2)3(bap)和鈦硫化合物(即Ti(NMe2)2(SC6F5)2(NHMe2))的作用下一步合成多種亞胺基單取代胺化合物(即α，β-不飽和-β-亞胺基胺)；或胺基腙化合物(即α，β-不飽和-β-胺基腙)。這些化合物是重要的藥物合成及天然有機(jī)合成的中間體。
文檔編號B01J31/22GK101735103SQ20081019463
公開日2010年6月16日 申請日期2008年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月14日
發(fā)明者史延慧, 曹昌盛 申請人:王行輝