專利名稱：合成反式α-?；?β,γ-不飽和羧酸酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成反式a-?；?卩，Y不飽和羧酸酯的方法。
技術(shù)背景反式a-?；?(3j-不飽和羧酸酯是有機(jī)合成中最重要的中間體之一，也是天然產(chǎn)物中最常 見的結(jié)構(gòu)單元之一，具有多種重要的生理活性，在生物技術(shù)領(lǐng)域，醫(yī)藥及農(nóng)藥等方面有巨大 的開發(fā)利用價(jià)值。由于雙鍵在位，產(chǎn)物往往會(huì)異構(gòu)化成穩(wěn)定的a,P-不飽和結(jié)構(gòu)， Iron-Catalyzed Highly Regio- and Stereoselective Conjugate Addition of 2,3-Allenoates with Grignard Reagents, Zhan Lu, Guobi Chai, and Shengming Ma， J. Am. Chem. Soc.2007,129， 14546-14547報(bào)道了，在鐵催化下格氏試劑與2,3-聯(lián)烯酸酯能發(fā)生1,4-加成反應(yīng)，用飽和氯化 銨淬滅，可高區(qū)域和立體選擇性地制備順式P,，不飽和羧酸酯。在此基礎(chǔ)上，用酰氯淬滅反 應(yīng)可制備順式a-烯丙基-P,Y-不飽和羧酸酯，以往文獻(xiàn)報(bào)道合成a-烯丙基-P, 不飽和羧酸酯時(shí)， 雙鍵只有單取代不存在順反構(gòu)型(J. Og. Chem..1985， 50， 1523-1529; J. Am. Chem. Soc. 1985， 107' 1285-1293; J. Og. Chem.2003, 6S, 9858-9860)?，F(xiàn)有技術(shù)報(bào)道的反式a-酰基-(3, 不飽和羧酸酯的合成方法不夠廣泛，方便。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的就是提供合成反式a-?；?P, 不飽和羧酸酯，更廣泛、方便、有效的合成 方法。本發(fā)明的合成反式a-?；?p,Y-不飽和羧酸酯的方法，在催化劑乙酰丙酮合鐵的作用下， 格氏試劑與聯(lián)烯酸酯1發(fā)生1,4-加成反應(yīng)生成1,3-共軛二烯的鎂氧鹽2，再與各種酸的烯丙醇 酯發(fā)生反應(yīng)，得到一系列的高區(qū)域和立體選擇性反式a-酰基-l3j-不飽和羧酸酯3;反應(yīng)式如 下<formula>formula see original document page 4</formula> Ri為芳基；W和W為垸基；114為烷基、芳基或芐基；其中烷基為C H2n+1(n = 1-9);芳 基為苯基以及含有取代基的苯基；其中，反應(yīng)高區(qū)域選擇性地發(fā)生在2,3-聯(lián)烯酸酯的靠近羧基的雙鍵上，格氏試劑的W基團(tuán)被引入到聯(lián)烯的中間碳上高立體選擇性地與保留的雙鍵 上的W處于順位，?；灰氲铰?lián)烯靠近羧基的碳上。其歩驟是(1) 氮?dú)獗Ｗo(hù)攪拌下，冷卻到零下78度，向反應(yīng)瓶中加入催化劑乙酰丙酮合鐵，原料2,3-聯(lián)烯酸酯1和反應(yīng)溶劑甲苯，所述乙酰丙酮合鐵與2,3-聯(lián)烯酸酯的當(dāng)量比為 0.005 0.05 : 1;所述2,3-聯(lián)烯酸酯l和反應(yīng)溶劑甲苯的當(dāng)量比為0.4(毫摩爾)5(毫 升)；按格氏試劑與2,3-聯(lián)烯酸酯的當(dāng)量比為1.2-3 : 1，滴加含有格氏試劑的四氫呋 喃溶液，在零下78度下反應(yīng)，生成中間體2;(2) 步驟(1)反應(yīng)完全后，將反應(yīng)體系升至室溫，再向反應(yīng)瓶中加入酸的烯丙醇酯為酰 化試劑，所述酸的烯丙醇酯與2,3-聯(lián)烯酸酯的當(dāng)量比為4 8 : 1;(3) 步驟(2)反應(yīng)完全后，冷卻到零度滴加飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)；升至室溫加入水； 用乙醚萃取，有機(jī)相依次用1%鹽酸，飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水各洗，再用無水硫 酸鈉干燥，過濾，濃縮，快速柱層析，獲得反式a-?；?卩,Y-不飽和羧酸酯。本發(fā)明的有機(jī)溶劑為不易與金屬試劑反應(yīng)的溶劑甲苯，四氫呋喃。 本發(fā)明的格氏試劑與聯(lián)烯酸酯的當(dāng)量比為1.2~3 : 1，最佳3 : 1;乙酰丙酮合鐵催化劑與聯(lián)烯酸酯的當(dāng)量比為0.005-0.05: i，最佳o.05: i。本發(fā)明的酸的烯丙醇酯與聯(lián)烯酸酯的當(dāng)量比為4 8 : l，最佳5 : l。本發(fā)明的聯(lián)烯酸酯為4位單取代的2,3-聯(lián)烯酸酯。本發(fā)明的格氏試劑為一級(jí)烷基。本發(fā)明涉及一種反式a-?；?(3j-不飽和羧酸酯及其合成方法，在催化劑乙酰丙酮合鐵的 作用下格氏試劑與聯(lián)烯酸酯發(fā)生1，4-加成反應(yīng)生成1,3-共軛二烯的鎂氧鹽，再與各種酸的烯 丙醇酯發(fā)生反應(yīng)得到一系列的高區(qū)域和立體選擇性反式a-?；?P,Y -不飽和羧酸酯，本方法操 作簡單，原料和試劑易得，反應(yīng)具有高度的區(qū)域和立體選擇性，產(chǎn)物易分離純化。本發(fā)明克服了傳統(tǒng)方法的弊端，具有以下優(yōu)點(diǎn)1)采用了廉價(jià)的鐵作催化劑；2)反應(yīng) 具有高度的區(qū)域和立體選擇性；3)能同時(shí)引入兩個(gè)取代基；4)中間體不分離， 一鍋煮；5)產(chǎn) 物易分離純化。本發(fā)明創(chuàng)新點(diǎn)在于發(fā)展了一種反式a-?；?(3,Y-不飽和羧酸酯及其鐵催化的合成方法。 本方法所得的相應(yīng)的反式a-酰基-卩,Y-不飽和羧酸酯的產(chǎn)率為47-69%。
具體實(shí)施方式
以下實(shí)施例有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容。 實(shí)施例1氮?dú)庀拢蚍磻?yīng)管中加入乙酰丙酮合鐵(0.0069克，0.02毫摩爾)，2-甲基-4-苯基-2,3-丁二 烯酸l酯(0.080^克,仏4—毫摩爾)和甲苯(5毫升)，冷雄到零下78度，向體系中滴加甲基氯化 鎂的四氫呋喃溶液(0.4毫升，3當(dāng)量，1.2毫摩爾)。加畢，反應(yīng)1小時(shí)后，在零下78度滴加烯 丙基醋酸酯(0.22毫升，"=0.928克/毫升,0.2000克，5當(dāng)量,2毫摩爾)，然后自然升至室溫 反應(yīng)11小時(shí)，TLC跟蹤。冷卻到零度滴加飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)。自然升至室溫加入水(5 毫升)，用乙醚萃取，1%鹽酸，飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水各洗一次，無水硫酸鈉干燥，過 濾，濃縮，快速柱層析，得2-乙?；?2,3-二甲基-4-苯基-3(巧-丁烯酸乙酯0.0547克，產(chǎn)率為50%。 產(chǎn)物為無色液體。NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.35 (t, J= 7.4 Hz， 2 H), 7.29-7.21 (m, 3 H), 6.41 (s, 1 H)， 4.26 (q, /= 7.0 Hz, 2 H)， 2.30 (s, 3 H), 1.88 (s， 3 H), 1.61 (s, 3 H), 1.31 (t, /= 7.0 Hz, 3 H);13C NMR (CDC13, 75 MHz) 5 205.5， 171.8, 137.2, 136.1, 128.9, 128.6, 128.1, 126.8, 67.1， 61.4, 27.1, 19.7， 16.4, 14.0; MS (ESI, m/z) 542.9 ((2xM+Na+), 100)， 299.0 ((M+K+), 32.86), 283.0 ((M+Na+)， 32.86); IR (neat, cm-1) 2985， 1736, 1715, 1637, 1601, 1446, 1247， 1094. Elemental analysis: Cald for C16H20O3: C， 73.82; H， 7.74; Found: C, 73.84; H, 7.76. 實(shí)施例2按實(shí)施例l所述的方法，不同的是所用底物和試劑為乙酰丙酮合鐵(0.0067克,0.02毫 摩爾)，2-甲基-4-苯基-2,3-丁二烯酸乙酯(0.0821克，0.4毫摩爾)，烯丙基苯乙酸酯(0.3017克, 4.2當(dāng)量，1.7毫摩爾)得2-苯乙?；?2,3-二甲基-4-苯基-3(￡)-丁烯酸乙酯0.0641克，產(chǎn)率為 47%。產(chǎn)物為無色液體。Liquid; & NMR (300 MHz, CDC13) S 7.40-7.17 (m， 10 H)， 6.46 (s， 1 H)， 4.25 (q， /= 7.2 Hz, 2 H), 4.02 (d, /= 16.2 Hz， 1 H), 3.88 ((!， /= 16.2 Hz, 1 H), 1.86 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H)， 1.29 (t, /= 7.2 Hz, 3 H); 13C NMR (CDC13, 75 MHz) S 204.7, 171.9, 137.1, 135.9， 134.4, 129.6, 129.3, 129.0, 128.3， 128.1, 126.9, 126.7， 67.3, 61.5, 45.6, 19.8， 16.5, 14.0; MS (ESI， m/z) 375.0 ((M+K+), 11.52), 359.0 ((M+Na+)， 100); IR (neat, cm-1) 2984, 1716， 1639， 1601， 1452, 1246, 1107. HRMS calcd for C22H2403Na+ (M+Na+) 359.1618, found 359.1614. 實(shí)施例3按實(shí)施例l所述的方法，不同的是所用底物和試劑為乙酰丙酮合鐵(0.0069克,0.02毫 摩爾)，2-甲基-4-苯基-2,3-丁二烯酸乙酯(0.0836克，0.4毫摩爾)，烯丙基苯甲酸酯(0.3301克， 5當(dāng)量,2毫摩爾)得2-苯甲?；?2，3-二甲基-4-苯基-3(￡)-丁烯酸乙酯0.0754克，產(chǎn)率為57%。 產(chǎn)物為無色液體。lH NMR (300 MHz, CDC13) S 7.99 ((!，《/= 7.8 Hz， 2 H), 7.50 (t， /= 7.5 Hz, 1 H)， 7.39 (t， / = 7.5 Hzr2 H), 7.33 (t, /= 7.&Hz, 2 H)， 7.27-7.18 (m， 3 H), 6.64 (s， 1 H), 4.22-4.08 (m， 2 H), 1.98 (s, 3 H), 1.81 (s, 3 H), 1.11 (t, /= 7.2 Hz， 3 H); 13C NMR (CDC13, 75 MHz) S 198.1, 172.1， 137.4, 136.2, 132.5， 129.2， 128.9， 128.6, 128.2, 128.1, 126.7, 65.2， 61.3, 22.5， 17.1， 13.7; MS (m/z) 322 (M+， 3.11), 105 (100); IR (neat, cm.1) 2983， 1736， 1686, 1639， 1597, 1578， 1447, 1249， 1100. Elemental analysis: Cald for C21H2203: C, 78.23; H, 6.88; Found: C， 78.25; H, 6.89. 實(shí)施例4按實(shí)施例l所述的方法，不同的是所用底物和試劑為乙酰丙酮合鐵(0.0071克，0.02毫摩 爾)，2-丙基-4-苯基-2,3-丁二烯酸乙酯(0.0936克，0.4毫摩爾)，烯丙基醋酸酯(0.22毫升，d = 0.928克/毫升，0.2000克，2毫摩爾，5當(dāng)量)得2-乙?；?2-丙基-3-甲基-4-苯基-3(￡)-丁烯酸 乙酯0.0586克，產(chǎn)率為50%。產(chǎn)物為無色液體。NMR (300 MHz, CDC13) S 7.34 (t， /= 7.5 Hz, 2 H), 7.27-7.20 (m, 3 H), 6.56 (s, 1 H), 4.26 (q， J= 7.2 Hz, 2 H), 2.26 (s, 3 H)， 2.17-1.86 (m， 2 H), 1.82 (s, 3 H)， 1.45-1.15 (m, 5 H), 0.96 (t，J-7.2 Hz, 3 H); 13C NMR (CDC13, 100 MHz) S 204.1, 171.1， 137.3， 134.5, 130.0, 128.9, 128.1， 126.8, 70.9, 61.1, 35.2, 27.5， 18.4, 16.2, 14.6， 14.0; MS (API-ES, m/z) 327.1 ((M+K+), 3.93), 327.1 ((M+Na+), 0.83), 289.2 ((M++l)， 100); IR (neat， cm-1) 2965， 1714, 1639, 1601, 1446， 1220， 1123. HRMS calcd for C18H2403Na+ (M+Na+) 311.1618， found 311.1611. 實(shí)施例5按實(shí)施例l所述的方法，不同的是所用底物和試劑為乙酰丙酮合鐵(0.0076克，0.02毫 摩爾)，2-甲基-4-(4，-氟苯基)-2,3-丁二烯酸乙酯(0.0870克，0.4毫摩爾)，烯丙基醋酸酯(0.22 毫升，= 0.928克/毫升，0.2000克，2毫摩爾，5當(dāng)量)得2-乙?；?2,3-二甲基-4-(4，-氟苯 基)-3CE)-丁烯酸乙酯0.0756克，產(chǎn)率為69%。產(chǎn)物為無色液體。'H NMR (300 MHz, CDC13) S 7.25-7.18 (m, 2 H), 7.07-6.99 (m， 2 H)， 6.36 (s, 1 H), 4.26 (q， / =7.1 Hz， 2 H)， 2.28 (s, 3 H), 1.85 (d， /= 0.9 Hz， 3 H)， 1.61 (s， 3 H)， 1.31 (t, ■/= 7.1 Hz, 3 H); 13C 麗R (CDC13, 75 Hz) S 205.3, 171.7， 161.5 (<!, /= 244.7 Hz)， 136.1 (d， 《/= 0.8 Hz), 133.2 (d， </ = 3.2 Hz)， 130.5 ((!， /= 7.9 Hz), 127.4， 115.0 ((!， /= 21.4 Hz), 67.0, 61.4, 27.0, 19.7, 16.3, 14.0; 19F NMR (CDC13， 282 Hz) 5 -115.1; MS (ESI, m/z) 578.8 ((2><M+Na+), 87.29)， 317.0 ((M+K+), 3.87), 301 ((M+Na+), 100); IR (neat, cm") 2985, 1716, 1644, 1601, 1509, 1447, 1247, 1094. HRMS calcd for Ci6H1903FNa+ (M+Na+) 301.1210， found 301.1203. 實(shí)施例6按實(shí)施例l所述的方法，不同的是所用底物和試劑為乙酰丙酮合鐵(0.0075克，0.02毫 摩爾)，2-甲基-4-(4，-氯苯基)-2，3-丁二烯酸乙酯(0.0956克，0.4毫摩爾)，烯丙基醋酸靡(0.22毫 升，d = 0.928克/毫升，0.2000克，2毫摩爾，5當(dāng)量)得2-乙?；?2,3-二甲基-4-(4，-氯苯 基)-3(￡)-丁烯酸乙酯0.0589克，產(chǎn)率為50%。產(chǎn)物為無色液體。
'H菌R (300 MHz, CDC13) S 7.30 (d， ■/= 8.3 Hz, 2 H), 7.17 (d, ■/= 8.3 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H),
4.25 (t, ■/= 7.1 Hz, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.84 (s, 3 H), 1.60 (s， 3 H), 1.30 (t， /= 7.1, 3 H); 13C NMR (CDC13， 75 MHz) 5 205.1, 171.6, 136.9, 135.6, 132.5, 130.2, 128.3, 127.4, 67.0, 61.4, 27.1, 19.7， 16.4, 14.0; MS (API-ES, m/z) 615.2 ((2><M(37Cl)+Na+)， 14.54), 613.0 ((2><M(37C1 and 35C1)+Na+), 69.75), 611,1 ((2xM(35Cl)+Na+), 100)， 319.0 ((M(37Cl)+Na+), 8.24)， 317.1 ((M(35Cl)+Na+)， 24.12)， 297.1 ((M(37C1)+1)， 24.79), 295.1 ((M(35C1)+1), 70.59);IR (neat, cm") 2984， 1715， 1643, 1593, 1490， 1451, 1246, 1093， 1015. HRMS calcd for C16H1903ClNa+ (M(35Cl)+Na+) 317.0915, found 317.0933.
實(shí)施例7
按實(shí)施例l所述的方法，不同的是所用底物和試劑為乙酰丙酮合鐵(0.0072克,0.02毫 摩爾)，2-甲基-4-(4，-溴苯基)-2，3-丁二烯酸乙酯(0.1238克，0.44毫摩爾)，甲基氯化鎂的四氫呋 喃溶液(0.4毫升，3當(dāng)量，3 M， 1.2毫摩爾)和烯丙基醋酸酯(0.22毫升，0.928克/毫升， 0.2000克，2毫摩爾，5當(dāng)量)得2-乙?；?2,3-二甲基-4-(4，-溴苯基)-3(￡)-丁烯酸乙酯0.0914 克，產(chǎn)率為62%。產(chǎn)物為無色液體。
&薩R (300 MHz， CDC13) S 7.47 (d, /= 8.4 Hz, 2 H)， 7.12 (d, /= 8.4 Hz, 2 H)， 6.32 (s， 1 H)，
4.26 (q， ■/= 7.2 Hz, 2 H), 2.28 (s， 3 H), 1.84 (d, /= 1.2 Hz, 3 H), 1.60 (s， 3 H), 1.30 (t, ■/= 7.2 Hz, 3 H);13C NMR (CDC13， 75 MHz) 5 205.1, 171.6, 137.0， 136.1, 131.2, 130.6, 127.4, 120.7, 67.0, 61.5, 27.1, 19.7， 16.4， 14.0; MS (m/z) 340 ((M(81Br)+Na+)， 5.26), 338 ((M(79Br)+Na+), 5.26)， 171 (100); IR (neat, cm-1) 2984, 1713， 1642, 1587, 1487, 1246, 1109, 1092, 1010. Elemental analysis: Cald for C16H1903Br: C, 56.65; H, 5.65; Found: C， 56.64; H, 5.69.
權(quán)利要求
1、一種合成反式α-?；?β，γ-不飽和羧酸酯的方法，其特征是在催化劑乙酰丙酮合鐵的作用下，格氏試劑與聯(lián)烯酸酯1發(fā)生1，4-加成反應(yīng)生成1，3-共軛二烯鎂氧鹽2，再與各種酸的烯丙醇酯發(fā)生反應(yīng)，得到一系列的高區(qū)域和立體選擇性反式α-酰基-β，γ-不飽和羧酸酯3；反應(yīng)式如下R1為芳基；R2和R3為烷基；R4為烷基、芳基或芐基；其中烷基為CnH2n+1，式中n＝1-9；芳基為苯基以及含有取代基的苯基；其步驟是(1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，冷卻到零下78度，攪拌下，向反應(yīng)瓶中加入催化劑乙酰丙酮合鐵，原料2，3-聯(lián)烯酸酯1和反應(yīng)溶劑甲苯，所述乙酰丙酮合鐵與2，3-聯(lián)烯酸酯的當(dāng)量比為0.005～0.05∶1；所述2，3-聯(lián)烯酸酯1和反應(yīng)溶劑甲苯的當(dāng)量比為0.4毫摩爾∶5毫升；按格氏試劑與2，3-聯(lián)烯酸酯的當(dāng)量比為1.2～3∶1，滴加含有格氏試劑的四氫呋喃溶液，在零下78度下反應(yīng)，生成中間體2；(2)步驟(1)反應(yīng)完全后，將反應(yīng)體系升至室溫，再向反應(yīng)瓶中加入酸的烯丙醇酯為?；噭?，所述酸的烯丙醇酯與2，3-聯(lián)烯酸酯的當(dāng)量比為4～8∶1；(3)步驟(2)反應(yīng)完全后，滴加飽和氯化銨終止，再加入水；用乙醚萃取，有機(jī)相依次用1％鹽酸，飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水各洗，再用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，快速柱層析，獲得反式α-?；?β，γ-不飽和羧酸酯3。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成反式a-?；?p,Y-不飽和羧酸酯的方法，其特征是其特征是 格氏試劑與2,3-聯(lián)烯酸酯的當(dāng)量比為3:1。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的合成反式a-?；?P,Y-不飽和羧酸酯的方法，其特征是乙酰丙酮 合鐵與2,3-聯(lián)烯酸酯的當(dāng)量比為0.05 : 1。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的合成反式a-?；?P,Y-不飽和羧酸酯的方法，其特征是所述酸的 烯丙醇酯與2,3-聯(lián)烯酸酯的當(dāng)量比為5:1。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的合成反式a-烯丙基-P,Y-不飽和羧酸酯的方法，其特征是2,3-聯(lián) 烯酸酯為4位單取代的2,3-聯(lián)烯酸酯。
6、根據(jù)權(quán)利要求l所述的合成反式a-?；?P，？不飽和羧酸酯的方法，其特征是反應(yīng)高區(qū) 域選擇性地發(fā)生在2,3-聯(lián)烯酸酯的靠近羧基的雙鍵上；格氏試劑的W基團(tuán)被引入到聯(lián) 烯的中間碳上高立體選擇性地與保留的雙鍵上的R1處于順位，?；灰氲铰?lián)烯靠近 羧基的碳上。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種反式α-?；?β，γ-不飽和羧酸酯及其合成方法，在零下78攝氏度下，在乙酰丙酮合鐵催化劑作用下，格氏試劑與聯(lián)烯酸酯發(fā)生1，4-加成反應(yīng)生成1，3-共軛二烯鎂氧鹽，再與各種酸的烯丙醇酯發(fā)生反應(yīng)，得到一系列反式α-?；?β，γ-不飽和羧酸酯化合物合成方法操作簡單，原料和試劑易得，反應(yīng)具有很高的區(qū)域和立體選擇性，能同時(shí)引入兩個(gè)取代基，產(chǎn)物易分離純化，適用于合成各種取代的反式α-?；?β，γ-不飽和羧酸酯。
文檔編號(hào)B01J31/28GK101318898SQ20081006266
公開日2008年12月10日 申請(qǐng)日期2008年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月3日
發(fā)明者張小兵, 柴國璧, 展 陸, 麻生明 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)