一種以羧酸為底物一鍋法合成2,4-二取代噻唑的新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種高效、廉價地合成2, 4-二取代噻唑化合物的新方法，屬于有機化 學(xué)技術(shù)范疇。
【背景技術(shù)】
[0002] 噻唑結(jié)構(gòu)在天然產(chǎn)物中廣泛存在，2, 4-二取代噻唑化合物在其中扮演著尤為重 要的角色。含有此結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物不僅生物學(xué)活性優(yōu)良，而且常常作為重要的有機合成 中間體，在藥物合成中被廣泛應(yīng)用。例如：環(huán)狀六肽VenturamideA和VenturamideB是 2007年被分離出來的一類含2, 4-二取代噻唑結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物，研究發(fā)現(xiàn)其具有良好的抗 瘧活性（J.Nat.Prod2007, 70, 397 - 40L)。其對體外抗瘧原蟲（Plasmodiumfalciparum) 的抑制活性分別可以達到8. 2μΜ和5. 6μΜ。近來，科學(xué)家從我國南海的深海放線菌 (Marinactinosporathermotolerans)中，也分離出一種含有連續(xù)噻唑結(jié)構(gòu)的環(huán)膚化合物， 并將其命名為MarthiapeptideA，研究發(fā)現(xiàn)這類新型的含噻唑化合物具有顯著的抗腫瘤活 性（J.Nat.Prod2012, 75, 2251-2255.)。MelithiazolesA~N類化合物是 1999 年從粘細 菌(Melittangiumlichenicola)中分離出的一種含噻唑結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物，其被發(fā)現(xiàn)具有良 好的抗真菌活性（Eur.J.Org.Chem. 1999, 10, 3601-2608.)
[0003] 科學(xué)家們推測自然界中存在的2, 4-二取代噻唑化合物，很有可能來自于生物體 內(nèi)蛋白質(zhì)的分解代謝作用。在生物體內(nèi)，包含有半胱氨酸結(jié)構(gòu)的多肽化合物被氧化降解、異 構(gòu)最終生成了 2, 4-二取代的噻唑化合物。
[0004] 近來，科學(xué)家們對這類化合物的化學(xué)合成工作也廣泛開展了起來。目前，雖然已有 多種合成2, 4-二取代噻唑的新方法被成功報道。但是，這類化合物的合成研究工作仍面臨 著一些不足：產(chǎn)率低、操作步驟繁瑣、反應(yīng)條件苛刻等因素，都嚴重制約了對這類化合物的 合成和深入研究。因此，尋找一種高效、可靠、簡便、廉價的新方法來完成噻唑的合成，對于 藥物研究和有機合成研究而言，仍具有重要的意義。
[0005] 迄今為止，已有許多種化學(xué)方法和策略在噻唑化合物的合成中得到成功應(yīng)用，最 著名的是Hantzsch反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)在酸性條件下，硫代酰胺類化合物（硫脲）與a-鹵 代羰基化合物（溴代丙酮酸乙酯）反應(yīng)，通過[3+2]的合成策略，可以高產(chǎn)率的生成噻唑 (LiebigsAnn.Chem. 1888, 249, 31-33.) 〇
[0006]
[0007] 近年來，Holzapfel、Meyers、Nicolaou等科學(xué)家雖然對Hantzsch反應(yīng)進行了一系 列修改，但仍需要多步合成的硫代酰胺類底物才能進行。
[0008] 1996年，Wipf小組利用硫代酰胺類化合物與炔基甲磺?；獗剑ǜ叩庠噭┰趬A 性條件下反應(yīng)，實現(xiàn)了噻唑化合物的合成。
[0009]
[0010] 2000年，Domling教授提出了一種通過多組分Ugi反應(yīng)合成2, 4-二取代噻唑的新 方法（TetrahedronLett. 2002, 43, 6897-6901.)。
[0011]
[0012] 2010年，Chan小組報道在對甲苯磺酸催化下，丙炔醇衍生物可以與硫代酰胺反應(yīng) 制備多取代噻唑。（J. 〇rg.Chem. 2010, 75, 6290-6293.)
[0013]
[0014] 除了以上幾種方法外，從噻唑烷、噻唑啉多步氧化制備2, 4-二取代噻唑化合物的 方法也很常見。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明的目的是針對已有噻唑合成方法底物制備繁瑣、合成步驟冗長、操作復(fù)雜 等缺點，直接以廉價易得的羧酸為底物，在偶聯(lián)試劑和有機膦試劑的共同作用下，通過一鍋 多步法串聯(lián)反應(yīng)，在堿性溫和的反應(yīng)條件下，高效地完成2, 4-二取代噻唑化合物的合成。
[0016] 本發(fā)明涉及一種一鍋五步法合成2, 4-二取代噻唑化合物的方法，屬于有機化學(xué) 技術(shù)范疇。如通式I所示，羧酸底物在偶聯(lián)試劑和有機膦試劑等相應(yīng)的反應(yīng)條件下，與 β-疊氮二硫化物反應(yīng)，可以簡便、高效地合成目標2, 4-二取代噻唑化合物。
[0017] 本發(fā)明的有益效果：步驟簡短、操作簡單，避免了多步反應(yīng)所需的繁瑣后處理過 程。采用穩(wěn)定的二硫化物代替多步反應(yīng)所需的硫醇化合物，直接利用廉價易得的羧酸作為 反應(yīng)底物，大大提高了這類化合物的合成效率。反應(yīng)在較溫和的條件下進行，對多種底物有 良好的適用性，且該反應(yīng)條件對多種官能團和保護基有良好的耐受性。
【具體實施方式】：
[0018] (1)
[0019]
[0020] 步驟一：取25ml燒瓶，避光的條件下，加入220mg正丁酸并用15ml四氫呋喃溶解。
[0021] 步驟二：在冰水條件下，向體系中加入二環(huán)己基碳二亞胺494mg和15mg4-二甲氨 基吡啶，升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌2小時。
[0022] 步驟三：β-疊氮二硫化物200mg加入到反應(yīng)中，并繼續(xù)向體系中加入276mg三丁 基膦，常溫反應(yīng)1小時。
[0023] 步驟四：向體系中加入1. 2g三苯基膦，并加熱至回流維持10小時。
[0024] 步驟五：冰水浴冷卻至0°C，緩慢向體系中加入750mgDBU(1，8-二氮雜雙環(huán) [5. 4. 0]i^一碳-7-烯）和792mg三氯溴甲烷（BrCCl3)并維持低溫繼續(xù)反應(yīng)1小時。
[0025] 后處理：冰水條件下，向體系中加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)并持續(xù)攪拌0.5小 時，乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸干，得到黃色油狀物，硅 膠柱分離（乙酸乙酯/石油醚=3:1)后得到無色油狀物272mg(產(chǎn)率為67% )，核磁確認 為目標噻唑產(chǎn)物。1HNMR(400MHz) :δ1. 〇2(t,J= 7. 2Hz, 3H), 1. 80-1. 87(m, 2H), 3. 04(t，J =7. 6Hz, 2H), 3. 95 (s, 3H), 8. 09 (s, 1H)；13CNMR(lOOMHz)δ13. 6, 23. 5, 35. 5, 52. 4, 127. 1, 1 46. 3, 162. 0, 172. 4〇
【主權(quán)項】
1.本發(fā)明提供了一種直接W駿酸為底物，一鍋法、高效合成2, 4-二取代喔哇化合物的 新方法。如通式I所示，此方法W廉價易得的駿酸為底物，操作簡便，僅需一步，即可完成 2, 4-二取代喔哇化合物的高效合成，且具有良好的底物適用性和拓展性。將駿酸底物與目-疊氮二硫化物溶解在有機溶劑中，順次加入邸CI、DIPEA、Η了基麟 和Η苯基麟，在偶聯(lián)試劑和有機麟試劑的共同作用下，完成喔哇晰中間產(chǎn)物的合成，最后通 過向體系中加入氧化試劑的方法，一鍋法完成2, 4-二取代喔哇化合物的合成。 通式I中： Rl可為邸3, 0邸3, 0邸2邸3, 0C(邸3)3,Ν(邸3)2,Ν(邸2邸3)2,NCHs(0邸3)，或其它基團。 R2可為H，邸3,C2H5,C3H7,C4H9,CsHii，CeHi3,餅3,C0CH3,CeHs，CHzCeHs，CH(邸3)2,邸2邸(邸3)2,0- (N02) -CsHa，m- (N02) -C化，P- (N02) -CsHa，0-(邸3) -CsHa，m-(邸3) -CsHa，P-(邸3) -C化，3， 4,5-(0邸3)3-〔6也o-I-CeH*，m-I-CeH*，p-I-CeH*，2-C4H3S，2-C4H3O,COOCHs,COOH,CH(OTBDPS) CH3,CH(OTBDM巧CH3,p-CfftCOOH或其它基團。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，喔哇合成的反應(yīng)條件為；偶聯(lián)試劑，有機 麟試劑，有機堿，氧化試劑，有機溶劑。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度在-2(TC-10(TC之間。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)時間在5分鐘-300小時之間。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溶劑可W為四氨巧喃、N，N-二甲基甲 醜胺、己二醇二甲離、二氯甲焼、Η氯甲焼、1,2-二氯己焼、甲苯、化巧、苯。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，偶聯(lián)試劑可W為二（Η甲基娃基）碳醜 二亞胺、Ν，Ν-二異丙基碳二亞胺、1-己基-(3-二甲基氨基丙基）碳醜二亞胺鹽酸鹽、1-己 基-(3-二甲基氨基丙基）碳醜二亞胺、二環(huán)己基碳二亞胺、二苯碳二亞胺、1-叔了基-3-己 基碳醜二亞胺、Η苯基麟/偶氮二甲酸二己醋、二碳酸二叔了醋等。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，有機堿試劑可W為1-居基苯并Η哇、 4-二甲氨基化巧、化巧、Η己胺、四甲基己二胺、二異丙基己基胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0] ^--碳-7-帰等，優(yōu)選4-二甲氨基化巧。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，氧化試劑可W為化化/化(OAc)2/ t-BuOOCOPh、DBU/NIS、DBU/化CCI3,活化二氧化儘、Ni〇2、2, 3-二氯-5,6-二氯基-1，4-苯 釀、NaH/DBU、氧氣等。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種直接以普通羧酸為底物，在偶聯(lián)試劑和有機膦試劑的共同作用下，通過與β-疊氮二硫化物在溫和的反應(yīng)條件下反應(yīng)，先制備得到噻唑啉中間產(chǎn)物，進而通過加入氧化試劑，一鍋法高效合成2,4-二取代噻唑化合物的新方法。如通式I所示，本方法操作簡便、以廉價易得的羧酸為底物、僅需一步反應(yīng)、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率優(yōu)異，在2,4-二取代噻唑的合成中能夠起到重要的作用。
【IPC分類】C07D277/56
【公開號】CN105315226
【申請?zhí)枴緾N201410332419
【發(fā)明人】劉義, 劉軍, 杜宇國
【申請人】中國科學(xué)院生態(tài)環(huán)境研究中心
【公開日】2016年2月10日
【申請日】2014年7月11日