專利名稱：中氮茚羧酸類化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氮雜環(huán)化合物的合成方法，具體涉及一種如下結(jié)構(gòu)的中氮茚羧酸類化合物的合成方法 其中化合物3aR2＝H；R3＝COPh；3bR2＝H；R3＝COCH3；3cR2＝H；R3＝C6H4NO2。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)中，中氮茚(indolizine)是一類重要的氮雜環(huán)化合物。研究發(fā)現(xiàn)，該類化合物具有抗腫瘤、抗炎、抗病毒、殺螨蟲、抗心律失常、抗高血壓等活性，我們最近的研究發(fā)現(xiàn)中氮茚羧酸類化合物具有抗油菜菌核病的性質(zhì)。油菜菌核病在多個地區(qū)爆發(fā)流行，而多菌靈等復(fù)配藥劑的長期、連續(xù)單一使用，使得油菜菌核病抗藥性明顯上升，目前市場上還沒有抗油菜菌核病的理想農(nóng)藥。開發(fā)高效、低毒、安全和環(huán)境相容性好的抗油菜菌核病的新型殺菌劑，預(yù)期有很好的應(yīng)用前景。
文獻(xiàn)上，最常用的合成中氮茚的方法有以下幾種1)通過縮合反應(yīng)來合成，例如Tschitschibabin反應(yīng)及其相關(guān)反應(yīng)(HurstJ.，Melton T.，Wibberley D.G，J.Chem.Soc.1965，2948)，這種方法是用α-鹵代的羰基化合物與α-取代吡啶成鹽，然后在中強(qiáng)堿(如Na2CO3)存在下進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)合，這是迄今仍被廣泛采用的方法。
2)通過分子內(nèi)1，5-偶極環(huán)加成反應(yīng)來合成(Sasaki T.，et al，Bull.Chem.Soc.Jpn.1971，44，805)。
3)1，3-偶極環(huán)加成法(Uchida T.，Matsumoto K.，Synthesis 1976，209)。用吡啶葉立德與親偶極的烯烴或炔烴發(fā)生1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，最后脫氫芳構(gòu)化得到中氮茚。
以上現(xiàn)有合成方法的不足是通過縮合反應(yīng)來合成或通過分子內(nèi)1，5-偶極環(huán)加成反應(yīng)來合成產(chǎn)率低，副產(chǎn)物多，其產(chǎn)率一般在20～30％，最高50％。用吡啶葉立德與親偶極的炔烴發(fā)生1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，最后脫氫芳構(gòu)化得到中氮茚，該方法使用的原料親偶極的炔烴成本高。我們以前曾報道用吡啶葉立德與丙烯酸酯反應(yīng)合成中氮茚羧酸酯類化合物(Wei，X.-D.；Hu，Y.-F.；Hu，H.-W.et al..J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1993，2487)，但未報道吡啶葉立得與缺電子烯烴(丙烯酸酯、丙烯腈、丙烯酰胺)進(jìn)行1，3-偶極環(huán)加成，在氧化劑存在下得到中間產(chǎn)物中氮茚化合物，中間產(chǎn)物再經(jīng)過直接水解合成中氮茚羧酸類化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是對1，3-偶極環(huán)加成法合成中氮茚類化合物的方法進(jìn)行改進(jìn)，提供一種新的中氮茚羧酸類化合物的合成方法，新方法將克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，能夠采用成本較低的原料進(jìn)行反應(yīng)，并且使合成產(chǎn)率明顯提高，同時減少副產(chǎn)物。
為了達(dá)到上述發(fā)明目的，本申請?zhí)峁┑暮铣煞椒ㄊ窃诤线m的溶劑中，在氧化劑存在下，由吡啶葉立得與缺電子烯烴進(jìn)行1，3-偶極環(huán)加成，得到中間產(chǎn)物，中間產(chǎn)物經(jīng)過直接水解合成中氮茚羧酸類化合物。
上述合成路線是 其中化合物1aR3＝COPh；1bR3＝COCH3；1cR3＝C6H4NO23aR2＝H；R3＝COPh；3bR2＝H；R3＝COCH3；3cR2＝H；R3＝C6H4NO2。
換言之，本申請的技術(shù)方案有如下實(shí)施方式由吡啶葉立得與缺電子烯烴(丙烯酸酯、丙烯腈、丙烯酰胺)進(jìn)行1，3-偶極環(huán)加成，在氧化劑存在下直接得到中氮茚衍生物，經(jīng)過直接水解合成中氮茚羧酸類化合物。
上述方案中所述的合適的溶劑，可以選自N，N-二甲基甲酰胺、二甲苯、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、水、二甲基亞砜，以及它們的混合物。優(yōu)選的溶劑可以是N，N-二甲基甲酰胺、二甲苯、甲苯。
所述的氧化劑可以是所有可以使氫化中氮茚脫氫芳構(gòu)化的各種形式的物質(zhì)，例如，可以是在某些催化劑存在下的空氣、氧氣；也可以是六價鉻(Cr(VI))的各種形式的化合物、七價錳和四價錳的各種形式的化合物。氧化劑還可以選用金屬配合物(Py)4M(HCrO4)2，其中的金屬M(fèi)可以是鈷、鎳、銅等。本申請推薦采用金屬配合物(Py)4CO(HCrO4)2，簡稱TPCD。
儀器和試劑熔點(diǎn)用顯微熔點(diǎn)儀測定，溫度計未校正。紅外光譜用Nicolet NicoletNexus 670型紅外光譜儀測定，固體樣品用KBr壓片。核磁共振譜用Bruker公司AN-400型核磁共振儀測定，DMSO為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)。質(zhì)譜用雙聚焦VG-ZAB-MS有機(jī)質(zhì)譜儀測定。元素分析用Vario EL III元素分析儀測定。
本發(fā)明對1，3-偶極環(huán)加成法合成中氮茚類化合物的方法進(jìn)行改進(jìn)以后，可以采用價格較低的原料進(jìn)行反應(yīng)，降低了生產(chǎn)成本，并且使合成產(chǎn)率明顯提高，使產(chǎn)率達(dá)到85％以上，甚至90％，同時減少了副產(chǎn)物。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1，TPCD的合成將75克醋酸鈷[Co(Ac)2.4H2O](0.3mol)和64克三氧化鉻[CrO3](0.6mmol)加入到300ml水中，加熱，使反應(yīng)體系內(nèi)溫度控制在60℃，將97ml吡啶緩慢滴加入內(nèi)，在15-20min內(nèi)滴完，并保持溫度在60℃左右，繼續(xù)攪拌5min。將反應(yīng)物冷卻至室溫，過濾，抽干，得黑色晶體。產(chǎn)率90％以上。直接用于下一步合成。
鹽1的合成取50mmol吡啶溶解于適量的乙酸乙酯中，加入50mmol的鹵代烴XCH2R3，混勻，在25～60℃下反應(yīng)4-5h后，析出大量白色沉淀，過濾，用乙酸乙酯洗滌，干燥，得鹽1，產(chǎn)率85％。直接用于下一步合成。
中氮茚羧酸類化合物的合成通法稱取10mmol鎓鹽1溶于30DMF中，加入10ml三乙胺，40mmol烯烴(可采用丙烯酸酯、丙烯腈、丙烯酰胺中的任意一種，例如丙烯酸甲酯)，6g TPCD，在90℃下反應(yīng)2～5h后(TLC跟蹤)，將反應(yīng)液倒入100ml 5％的HCl溶液中，立即有沉淀析出，過濾，分出沉淀。
沉淀物經(jīng)過水解得化合物3?；衔?的有關(guān)分析數(shù)據(jù)如下3a3-Benzoylindolizine-1-carboxylic acid，milk white crystals，m.p.257～259℃；IRvmax3449，3101，3044，2948，1681，1625，1596，1520，1492，1441，1247，1227，873，751，663cm-1；1HNMRδ12.56(s，1H，COOH)，9.88(m，1H，ArH)，8.35(t，1H，J＝5.0Hz，ArH)，7.79(t，1H，J＝3.3Hz，ArH)，7.59～7.67(m，5H，ArH)，7.33～7.34(m，1H，Ar-H)；.47)，89(38.85).Anal.Calcd.ForC16H11NO3C，72.43％；H，4.18％；N，5.28％.FoundC，72.31％；H，4.30％；N，5.22％。
3b3-Acetyllindolizine-1-carboxylic acid，pale yellow crystals，m.p.288～290℃；IRvmax3448，3110，2930，2748，2600，1676，1641，1521，1490，1371，1285，1247，1203，784，749cm-1；1HNMRδ12.49(s，1H，COOH)，9.78～9.81(m，1H，ArH)，8.28～8.31(m，1H，ArH)，8.13(s，1H，ArH)，7.53～7.57(m，1H，ArH)，7.21～7.24(m，1H，Ar-H)，2.56(s，1H，COCH3)；Anal.Calcd.ForC11H9NO3C，65.02％；H，4.46％；N，6.89％.FoundC，65.08％；H，4.43％；N，6.78％。
3c3-(4-Nitrophenyl)-lindolizine-1-carboxylic acid，brown crystals，m.p.＞320℃；IRvmax3448，3097，2952，2756，2603，1655，1596，1541，1510，1450，1247，851，778，741cm-1；1HNMRδ12.14(s，1H，COOH)，8.66(d，1H，J＝6.9Hz，ArH)，8.43(d，1H，J＝8.6Hz，ArH)，8.35(d，1H，J＝8.6Hz，ArH)，8.20～8.23(m，1H，ArH)，7.87～7.96(m，2H，Ar-H)，7.43(d，1H，J＝14.8Hz，ArH)，7.25～7.29(m，1H，ArH)，6.96～6.99(t，J＝5.6Hz，1H，ArH)；Anal.Calcd.For C15H10N2O4C，63.82％；H，3.57％；N，9.93％.FoundC，63.75％；H，3.49％；N，9.91％。
實(shí)施例2，與實(shí)施例1基本相同，但有如下改變鹽1及產(chǎn)物中的R3改為COCH3；氧化劑TPCD改為[(Py)4Cu(HCrO4)2]；溶劑改為N，N-二甲基甲酰胺。
實(shí)施例3，與實(shí)施例1基本相同，但有如下改變鹽1及產(chǎn)物中的R3改為C6H4NO2；氧化劑改為[(Py)4Co(HCrO4)2]；溶劑改為二甲苯。
實(shí)施例4，與實(shí)施例1基本相同，但有如下改變氧化劑改為[(Py)4Co(HCrO4)2]；溶劑改為甲苯。
實(shí)施例5，與實(shí)施例1基本相同，但有如下改變氧化劑改為[(Py)4Ni(HCrO4)2]；溶劑改為苯。
實(shí)施例6，與實(shí)施例1基本相同，但有如下改變氧化劑改為在催化劑，例如乙酸鈷或乙酸銅等存在下的空氣，溶劑改為二氯甲烷。
實(shí)施例7，與實(shí)施例1基本相同，但有如下改變氧化劑改為在催化劑，例如乙酸鈷或乙酸銅等存在下的氧氣；溶劑改為氯仿。
實(shí)施例8，與實(shí)施例1基本相同，但有如下改變氧化劑改為六價鉻的化合物PCC或PDC；溶劑改為二氯乙烷。
實(shí)施例9，與實(shí)施例1基本相同，但有如下改變氧化劑改為七價錳化合物，例如，高錳酸鉀；溶劑改為四氯化碳。
實(shí)施例10，與實(shí)施例1基本相同，但有如下改變
氧化劑改為四價錳化合物二氧化錳；溶劑改為甲苯。
實(shí)施例11，與實(shí)施例1基本相同，但有如下改變氧化劑改為二氧化錳；溶劑改為二甲基亞砜。
實(shí)施例12，與實(shí)施例1基本相同，但有如下改變氧化劑改為二氧化錳；溶劑改為N，N-二甲基甲酰胺、二甲苯的混合物。
實(shí)施例13，與實(shí)施例1基本相同，但有如下改變氧化劑改為二氧化錳；溶劑改為二甲苯、甲苯的混合物。
實(shí)施例14，與實(shí)施例1基本相同，但有如下改變?nèi)軇└臑镹，N-二甲基甲酰胺、甲苯的混合物。
實(shí)施例15，與實(shí)施例1基本相同，但有如下改變氧化劑改為二氧化錳；溶劑改為N，N-二甲基甲酰胺、二甲苯、甲苯的混合物。
權(quán)利要求
1.一種中氮茚羧酸類化合物的合成方法，步驟如下在合適的溶劑中，由吡啶葉立得與缺電子烯烴進(jìn)行1，3-偶極環(huán)加成，在氧化劑存在下直接得到中間體中氮茚化合物，中間體經(jīng)過直接水解合成中氮茚羧酸類化合物 其中化合物3aR2＝H；R3＝COPh；3bR2＝H；R3＝COCH3；3cR2＝H；R3＝C6H4NO2，上述合成路線是 其中化合物1aR3＝COPh；1bR3＝COCH3；1cR3＝C6H4NO23aR2＝H；R3＝COPh；3bR2＝H；R3＝COCH3；3cR2＝H；R3＝C6H4NO2。所述的合適的溶劑，選自N，N-二甲基甲酰胺、二甲苯、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、水或二甲基亞砜，或者它們的混合物；所述的氧化劑是在某些催化劑存在下的空氣、氧氣；或是六價鉻的各種形式的化合物、七價錳和四價錳的各種形式的化合物；或是金屬配合物(Py)4M(HCrO4)2，其中的金屬M(fèi)是鈷、鎳、銅。
2.按照權(quán)利要求1所述的中氮茚羧酸類化合物的合成方法，其特征在于，所述的缺電子烯烴選自丙烯酸酯、丙烯腈或丙烯酰胺。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的中氮茚羧酸類化合物的合成方法，其特征在于，所述的溶劑采用N，N-二甲基甲酰胺、甲苯或甲苯，或他們的混合物；所述的金屬配合物采用(Py)4Co(HCrO4)2。
全文摘要
中氮茚羧酸類化合物的合成方法，其步驟是在合適的溶劑中，由吡啶葉立得與缺電子烯烴進(jìn)行1，3－偶極環(huán)加成，在氧化劑存在下直接得到中間體中氮茚化合物，中間體經(jīng)過直接水解合成中氮茚羧酸類化合物溶劑選自N，N－二甲基甲酰胺、二甲苯、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、水或二甲基亞砜，或其混合物；氧化劑是在催化劑存在下的空氣、氧氣；或是六價鉻化合物、七價錳和四價錳化合物；或是金屬配合物(Py)
文檔編號C07D221/00GK1763039SQ200510094358
公開日2006年4月26日 申請日期2005年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月15日
發(fā)明者王炳祥, 徐助雄, 袁生, 戴亦軍, 沈健 申請人:南京師范大學(xué)