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(1r,2r)-反式環(huán)己烷二羧酸的合成方法

文檔序號:9229515閱讀:1259來源:國知局
(1r,2r)-反式環(huán)己烷二羧酸的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物合成技術領域,特別涉及一種(1R,2R)_反式環(huán)己烷二羧酸的 合成方法。
【背景技術】
[0002] (IR, 2R)-反式環(huán)己烷二羧酸結構如下:
[0003]
[0004] 現(xiàn)有技術中制備工藝一般是以順式六氫苯酐為原料,經過堿化水解,再以酸為催 化劑進行異構化,選用手性試劑進行拆分的方法,步驟較長,收率不高,且產生的廢液較多, 路線如下:
[0005]


【發(fā)明內容】

[0006] 為了解決以上現(xiàn)有技術中制備(1R,2R)_反式環(huán)己烷二羧酸步驟較長,收率不高, 且產生的廢液較多的問題,本申請?zhí)峁┝艘环N操作相對簡單、收率高、基本無廢液產生的 (IR, 2R)-反式環(huán)己烷二羧酸的合成方法。
[0007] 本發(fā)明是通過以下步驟得到的:
[0008] -種(IR, 2R)-反式環(huán)己烷二羧酸的合成方法,以酸為催化劑水解順式六氫苯酐, 得到的產物進行重結晶,得到(1R,2R)_反式環(huán)己烷二羧酸。合成路線如下:
[0009]
[0011] 所述的酸為硫酸、鹽酸、磷酸、醋酸、氫溴酸和甲磺酸中的一種以上。
[0012] 優(yōu)選水解反應溫度為80-130°C,反應時間18-36小時。
[0013] 優(yōu)選所述的酸為醋酸和氫溴酸的混合物,混合比例為7-3 :3-7,優(yōu)選1-2 :1,優(yōu)選 混合比例為1 :1或2 :1。
[0014] 所述的重結晶方法為用溶劑加熱溶解,降溫析出固體得(1R,2R)_反式環(huán)己烷二 羧酸,溶劑為乙醚、正丙醚、異丙醚、丁醚、苯甲醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇和正丙醇中的一種 以上。
[0015] 所述的重結晶方法中溶劑為異丙醚與乙醇的混合溶劑,混合比例為3~7 :7~3, 優(yōu)選3-4:6-7,優(yōu)選混合比例為3:7或4:6。
[0016] 優(yōu)選以酸為催化劑水解順式六氫苯酐具體操作步驟如下:
[0017] 取15g順式六氫苯酐與酸溶液于反應瓶中,加熱120°C回流反應,用堿中和,攪拌, 過濾,濾液中和至pH=2,攪拌,過濾,得到白色顆粒狀產物。
[0018] 優(yōu)選重結晶方法中加熱溫度為80-130度,加熱的時間18-36小時。
[0019] 本發(fā)明的有益效果:
[0020]1)采用混合酸對順式六氫苯酐進行水解,得到的混合物中(IR, 2R)-反式環(huán)己烷 二羧酸的比例高,使反應轉化率高,節(jié)約成本;
[0021] 2)采用混合溶劑進行重結晶,結晶效率高,回收率高,節(jié)約成本,增加市場競爭 力;
[0022] 3)制得高純度、高收率的(1R,2R)_反式環(huán)己烷二羧酸,僅需二次重結晶即可得到 高純度的產物,使用的溶劑較少,溶劑可回收利用。
【具體實施方式】
[0023] 下面結合具體實施例對本發(fā)明進行進一步說明:
[0024] 下文中提到的70 %硫酸、48 %氫溴酸溶液均是指硫酸濃度為70%、氫溴酸濃度為 48%的水溶液,48%醋酸溶液是指醋酸濃度為48%的水溶液,48%氫溴酸:醋酸(1 :1)溶液 是指氫溴酸和醋酸濃度分別為48%的水溶液按照1 :1比例混合的混合溶液。
[0025] 實施例1
[0026]取15g順式六氫苯酐與150ml70%硫酸溶液于反應瓶中,加熱120°C回流反應26 小時,用10%氫氧化鈉中和,同時加入活性炭,攪拌1小時,過濾,濾液用鹽酸中和至pH = 2,攪拌lh,過濾,得到白色顆粒狀產品順式-1,2-環(huán)己烷二羧酸和(1R,2R)_反式環(huán)己烷二 羧酸的混合物(15 :85)10. lg。
[0027] 將上步的混合物用4倍異丙醚加熱回流1小時,然后降至室溫,在降溫過程中 慢慢析出固體,在室溫下攪拌2小時、過濾,烘干,得到純度較高的粗品,然后再用4倍 異丙醚加熱回流溶解,降至室溫,攪拌2小時,過濾,烘干得到白色顆粒(IR, 2R)-反式 環(huán)己烷二羧酸6. 4g,收率38.2%。mp(°C) :229-230°C,HPLC純度99%。核磁圖譜表征 結果,H-NMR (400MHz,DMS0-d6) S :1. 23 (d,2H),1.69 (s,1H),1.93 (d,1H),2.35 (d,1H), 12. 087(s,1H,-C00H) 〇
[0028] 實施例2
[0029] 取15g順式六氫苯酐與300ml48%氫溴酸溶液于反應瓶中,加熱120°C反應18小 時,用10%氫氧化鈉中和,同時加入活性炭,攪拌1小時,過濾,濾液用鹽酸中和至pH = 2, 攪拌lh,過濾,得到白色顆粒狀產品順式-1,2-環(huán)己烷二羧酸和(IR, 2R)-反式環(huán)己烷二羧 酸的混合物(HPLC,14 :86) 11. 0g。
[0030] 將上步的混合物用4倍異丙醚加熱回流1小時,然后降至室溫,在降溫過程中慢慢 析出固體,在室溫下攪拌2小時、過濾,烘干,得到純度較高的粗品,然后再用4倍異丙醚加 熱回流溶解,降至室溫,攪拌2小時,過濾,烘干得到(IR, 2R)-反式環(huán)己烷二羧酸7. 2g,收率 43. 0%。白色顆粒,HPLC純度99%。
[0031] 實施例3
[0032] 取15g順式六氫苯酐與300ml48 %醋酸溶液于反應瓶中,加熱120°C反應20小 時,用10%氫氧化鈉中和,同時加入活性炭,攪拌1小時,過濾,濾液用鹽酸中和至PH= 2, 攪拌lh,過濾,得到白色顆粒狀產品順式-1,2-環(huán)己烷二羧酸和(IR, 2R)-反式環(huán)己烷二羧 酸的混合物(HPLC,20 :80) 11. 2g。
[0033] 將上步的混合物用4倍異丙醚加熱回流1小時,然后降至室溫,在降溫過程中慢慢 析出固體,在室溫下攪拌2小時、過濾,烘干,得到純度較高的粗品,然后再用4倍異丙醚加 熱回流溶解,降至室溫,攪拌2小時,過濾,烘干得到(IR, 2R)-反式環(huán)己烷二羧酸6. lg,收率 36. 4%。白色顆粒,HPLC純度98%。
[0034] 實施例4
[0035] 取15g順式六氫苯酐與48%氫溴酸:醋酸(1 :1)混合溶液300ml于反應瓶中,加熱 120°C反應20小時,用10%氫氧化鈉中和,同時加入活性炭,攪拌1小時,過濾,濾液用鹽酸 中和至pH = 2,攪拌lh,過濾,得到白色顆粒狀產品順式-1,2-環(huán)己烷二羧酸和(IR, 2R)-反 式環(huán)己烷二羧酸的混合物(HPLC,10 :90) 14. 4g。
[0036] 將上步的混合物用4倍異丙醚加熱回流1小時,然后降至室溫,在降溫過程中慢慢 析出固體,在室溫下攪拌2小時、過濾,烘干,得到純度
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