較高的粗品，然后再用4倍異丙醚加 熱回流溶解，降至室溫，攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，烘干得到（IR, 2R)-反式環(huán)己烷二羧酸9. lg，收率 54. 3%。白色顆粒，HPLC純度99%。
[0037] 實(shí)施例5
[0038] 取15g順式六氫苯酐與48%氫溴酸：醋酸（2 :1)混合溶液300ml于反應(yīng)瓶中，加熱 120°C反應(yīng)20小時(shí)，用10%氫氧化鈉中和，同時(shí)加入活性炭，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，濾液用鹽酸 中和至pH = 2,攪拌lh，過(guò)濾，得到白色顆粒狀產(chǎn)品順式-1，2-環(huán)己烷二羧酸和（IR, 2R)-反 式環(huán)己烷二羧酸的混合物（HPLC，12 :88) 11. 7g。
[0039] 將上步的混合物用4倍異丙醚加熱回流1小時(shí)，然后降至室溫，在降溫過(guò)程中慢慢 析出固體，在室溫下攪拌2小時(shí)、過(guò)濾，烘干，得到純度較高的粗品，然后再用4倍異丙醚加 熱回流溶解，降至室溫，攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，烘干得到（IR, 2R)-反式環(huán)己烷二羧酸7g，收率 42. 4%。白色顆粒，HPLC純度99%。
[0040] 實(shí)施例6
[0041] 取15g順式六氫苯酐與48%氫溴酸：醋酸（1 :1)混合溶液300ml于反應(yīng)瓶中，加熱 120°C反應(yīng)20小時(shí)，用10%氫氧化鈉中和，同時(shí)加入活性炭，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，濾液用鹽酸 中和至pH = 2,攪拌lh，過(guò)濾，得到白色顆粒狀產(chǎn)品順式-1，2-環(huán)己烷二羧酸和（IR, 2R)-反 式環(huán)己烷二羧酸的混合物（HPLC，10 :90) 14. 5g。
[0042] 將上步的混合物用4倍乙醇加熱回流1小時(shí)，然后降至室溫，在降溫過(guò)程中慢慢 析出固體，在室溫下攪拌2小時(shí)、過(guò)濾，烘干，得到純度較高的粗品，然后再用4倍乙醇加熱 回流溶解，降至室溫，攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，烘干得到（IR, 2R)-反式環(huán)己烷二羧酸9. 5g，收率 56. 7%。白色顆粒，HPLC純度99%。
[0043] 實(shí)施例7
[0044] 取15g順式六氫苯酐與48%氫溴酸：醋酸（1 :1)混合溶液300ml于反應(yīng)瓶中，加熱 120°C反應(yīng)20小時(shí)，用10%氫氧化鈉中和，同時(shí)加入活性炭，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，濾液用鹽酸 中和至pH = 2,攪拌lh，過(guò)濾，得到白色顆粒狀產(chǎn)品順式-1，2-環(huán)己烷二羧酸和（IR, 2R)-反 式環(huán)己烷二羧酸的混合物（HPLC，10 :90) 14. 6g。
[0045] 將上步的混合物用4倍混合溶劑異丙醚：乙醇（3 :7)加熱回流1小時(shí)，然后降至室 溫，在降溫過(guò)程中慢慢析出固體，在室溫下攪拌2小時(shí)、過(guò)濾，烘干，得到純度較高的粗品， 然后再用4倍混合溶劑加熱回流溶解，降至室溫，攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，烘干得到（IR, 2R)-反 式環(huán)己烷二羧酸10. 4g，收率62. 1%。白色顆粒，HPLC純度99%。
[0046] 實(shí)施例8
[0047] 取15g順式六氫苯酐與48%氫溴酸：醋酸（1 :1)混合溶液300ml于反應(yīng)瓶中，加熱 120°C反應(yīng)20小時(shí)，用10%氫氧化鈉中和，同時(shí)加入活性炭，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，濾液用鹽酸 中和至pH = 2,攪拌lh，過(guò)濾，得到白色顆粒狀產(chǎn)品順式-1，2-環(huán)己烷二羧酸和（IR, 2R)-反 式環(huán)己烷二羧酸的混合物（HPLC，10 :90) 14. 6g。
[0048] 將上步的混合物用4倍混合溶劑異丙醚：乙醇（4 :6)加熱回流1小時(shí)，然后降至室 溫，在降溫過(guò)程中慢慢析出固體，在室溫下攪拌2小時(shí)、過(guò)濾，烘干，得到純度較高的粗品， 然后再用4倍混合溶劑加熱回流溶解，降至室溫，攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，烘干得到（IR, 2R)-反 式環(huán)己烷二羧酸12. lg，收率72. 2%。白色顆粒，HPLC純度99%。
[0049] 上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受實(shí)施例的限 制，其它任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所做的改變、修飾、組合、替代、簡(jiǎn)化均應(yīng)為 等效替換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種（IR, 2R)-反式環(huán)己烷二羧酸的合成方法，其特征在于以酸為催化劑水解順式 六氫苯酐，得到的產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶，得到（IR, 2R)-反式環(huán)己烷二羧酸。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的酸為硫酸、鹽酸、磷酸、醋酸、氫 溴酸和甲磺酸中的一種以上。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于水解反應(yīng)溫度為80-130°C，反應(yīng)時(shí)間 18-36小時(shí)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的酸為氫溴酸和醋酸的混合物， 混合比例為7-3 :3-7。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的重結(jié)晶方法為用溶劑加熱溶 解，降溫析出固體得（1R，2R)_反式環(huán)己烷二羧酸，溶劑為乙醚、正丙醚、異丙醚、丁醚、苯甲 醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇和正丙醇中的一種以上。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的重結(jié)晶方法中溶劑為異丙醚與 乙醇的混合溶劑，混合比例為3~7 :7~3。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于以酸為催化劑水解順式六氫苯酐具體 操作步驟如下： 取15g順式六氫苯酐與酸溶液于反應(yīng)瓶中，加熱120 °C回流反應(yīng)，用堿中和，攪拌，過(guò) 濾，濾液中和至pH = 2，攪拌，過(guò)濾，得到白色顆粒狀產(chǎn)物。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于加熱溫度為80-130度，加熱的時(shí)間 18-36小時(shí)。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的酸為氫溴酸和醋酸的混合物， 混合比例為2 :1或1 :1。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的重結(jié)晶方法中溶劑為異丙醚 與乙醇的混合溶劑，混合比例為3 :7或4 :6。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種(1R,2R)-反式環(huán)己烷二羧酸的合成方法。用順式六氫苯酐以酸為催化直接水解，得到順式和(1R,2R)-反式環(huán)己烷二羧酸的混合物，再用溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得到較純的(1R,2R)-反式環(huán)己烷二羧酸，該方法操作相對(duì)簡(jiǎn)單，采用混合酸對(duì)順式六氫苯酐進(jìn)行水解，得到的混合物中(1R,2R)-反式環(huán)己烷二羧酸的比例高，使反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，節(jié)約成本；采用混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，結(jié)晶效率高，回收率高，節(jié)約成本，增加市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力；制得高純度、高收率的(1R,2R)-反式環(huán)己烷二羧酸，僅需一次重結(jié)晶即可得到高純度的產(chǎn)物，使用的溶劑較少，溶劑可回收利用。
【IPC分類(lèi)】C07C51/087, C07C61/09
【公開(kāi)號(hào)】CN104945237
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510250817
【發(fā)明人】郝勝先, 桑運(yùn)福, 樓志騰, 石清慧, 柳海杰
【申請(qǐng)人】濟(jì)南磐石醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年9月30日
【申請(qǐng)日】2015年5月15日