巴比妥酸-環(huán)己烯螺環(huán)化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類巴比妥酸-環(huán)己烯螺環(huán)化合 物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 巴比妥酸及其各類衍生物是具有重要生物活性的天然產(chǎn)物和藥物的結(jié)構(gòu)單元， 具有鎮(zhèn)靜、抗痙攣、抗瘧疾、抗病毒以及潛在的抗癌等多樣的生物活性，有些化合物已經(jīng) 投入到臨床應(yīng)用并取得了較好效果（Chem.Commun. 2000，65，1082.，J.Med.Chem. 2001， 44, 2544. ;J.OrgChem. 2003,68,4684.;Clin.CancerRes. 2004,10,4038. ;0rg·Biomol. Chem. 2006,4,691. ;J.HeterocyclChem. 2006,43,607. ;J.0rgChem. 2008, 73, 3608·)。同 時(shí)巴比妥酸及其各類衍生物也是一類較好的有機(jī)合成單元。巴比妥酸類螺環(huán)化合物同樣 也是一類具有生物活性的分子，其具有抗痙攣及酶抑制劑（J.Chem.Soc.，PerkinTrans. 1 1990,3137-3144. ；Pharm.Res. 1995,12,1240-1243. ；J.Org.Chem. 2002,67,1302-1307.； Bioorg.Med.Chem.Lett. 2005,15,1101-1106.)。盡管合成巴比妥酸類螺環(huán)化合物已有諸多 報(bào)道，但合成巴比妥酸類六元螺環(huán)化合物尚且鮮有報(bào)道。鑒于此，發(fā)展簡(jiǎn)單高效的合成方法 及多樣的巴比妥酸類螺環(huán)化合物是非常重要的。
[0003] 親核有機(jī)膦催化的環(huán)加成反應(yīng)一直是合成天然產(chǎn)物和生物活性分子中普遍存 在的碳環(huán)和雜環(huán)的最有效手段之一，它可從簡(jiǎn)單易得原料出發(fā)，經(jīng)過[3+2]，[3+3] [4+1]， [4+2]及[4+3]等環(huán)化反應(yīng)，可高效構(gòu)筑多種碳環(huán)和雜環(huán)化合物（BeilsteinJ.Org. Chem. 2014,10, 2089-2121J.Am.Chem.Soc. 2015,137,4316-4319)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種巴比妥酸-環(huán)己烯螺環(huán)化合物及其制備方法。
[0005] 根據(jù)本發(fā)明的方法，在膦催化劑I和的催化下，將化合物1和化合物2混勻于溶劑 中進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)，反應(yīng)完畢可得到巴比妥酸類螺環(huán)化合物3 ;在手性膦催化劑II的催化 下，反應(yīng)完畢可得到手性（R，R)巴比妥酸類螺環(huán)化合物4。該反應(yīng)為有機(jī)膦催化的[4+2]環(huán) 加成反應(yīng)，其合成路線如下：
[0006]
[0007] 所述的反應(yīng)物中和產(chǎn)物中，R1為c12。烷基、苯基或取代苯基、芐基或取代芐基、萘 基或取代萘基、五元雜環(huán)基或Q2。環(huán)烷基，R2為Ci2。烷基、芐基或取代芐基、苯基或取代苯 基、萘基或取代萘基中的任意一種。
[0008] 所述碳原子總數(shù)為1-20的烷基或環(huán)烷基中，烷基或環(huán)烷基碳原子總數(shù)優(yōu)選為 2-8 〇
[0009] 所述的取代苯基、取代芐基及取代萘基中的取代基至少為氟、氯、溴、碘、硝基、氰 基、烷基、烷氧基，三氟甲基中至少一種。鹵素取代的個(gè)數(shù)為1-4,優(yōu)選為1-2 ;硝基的個(gè)數(shù)為 1-4 ;優(yōu)選為1-2 ;烷基和烷氧基中碳原子總數(shù)為1-8,優(yōu)選為1-4。
[0010] 上述的制備方法中，所述勝催化劑I為二烷基勝、烷基^芳基勝、^烷基芳基勝、 二（二芳基膦基）烷烴或三芳基膦中的至少一種。其中三烷基膦具體可為三甲基膦、三乙 基膦、三丙基膦、三異丙基膦、三丁基膦、三叔丁基膦或三環(huán)基膦中的至少一種；所述烷基二 芳基勝為甲基^苯基勝、乙基^苯基勝、丙基^苯基勝、異丙基^苯基勝、丁基^苯基勝、叔 丁基二苯基膦或環(huán)己基二苯基膦中的至少一種；所述二（二芳基膦基）烷烴為二（二苯基 膦基）甲烷、1，2-二（二苯基膦基）乙烷、1，3-二（二苯基膦基）丙烷1，4-二（二苯基膦 基）丁烷1，5-二（二苯基膦基）戊烷1，6-二（二苯基膦基）己烷中的至少一種；所述二烷 基芳基膦為二甲基苯基膦、二乙基苯基膦、二丙甲基苯基膦、二異丙基苯基膦、二丁基苯基 膦、二叔丁基苯基膦或二環(huán)己基苯基膦中的至少一種；所述三芳基膦為三苯基膦、三（4-甲 基苯基）膦、三（4-氟苯基）膦或三（五氟苯基）膦中的至少一種。優(yōu)選三苯基膦、三丁基 膦、乙基二苯基膦、甲基二苯基膦、二甲基苯基膦中的至少一種。
[0011] 上述的制備方法中，所述手性膦催化劑II為：如下所示P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、 P8、P9、P10、P11、P12。
[0012]
[0013] 所述加成反應(yīng)的溶劑可為甲醇、乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、氯 仿、乙酸乙酯、DMS0和三氟甲苯中的任一種。優(yōu)選為甲苯，氯仿和二氯甲烷中的一種。
[0014] 化合物4的制備中，所述的添加劑為4A分子篩，碳酸鈉，碳酸鉀，叔丁醇鈉的任意 一種。優(yōu)選為4A分子篩和碳酸鈉。
[0015] 化合物3的制備中，原料化合物1和2摩爾比為1 : 1-3,如1 : 1. 2、1 : 1. 5、 1 : 2,優(yōu)選1 : 1.5;所述膦催化劑I的投料摩爾用量為化合物1投料摩爾用量的的 1%-20%，如10%、15%、20%，優(yōu)選20%。所述加成反應(yīng)時(shí)間可為1小時(shí)-48小時(shí)，具體可 為5-40小時(shí)、5-30小時(shí)、5-20小時(shí)或10小時(shí)-48小時(shí)，優(yōu)選20小時(shí)；反應(yīng)溫度為40°C至 1l〇°C，具體可為20°C至110°C或40至80°C，優(yōu)選60°C。
[0016] 化合物4的制備中，原料化合物1和2摩爾比為1 : 1-3,如1 : 1、1 : 1.2、1 : 3， 優(yōu)選1 : 1.2;所述膦催化劑I的投料摩爾用量為化合物1投料摩爾用量的的1%-20%，如 1%、5%、10%、20%，優(yōu)選20%。所述加成反應(yīng)時(shí)間可為12小時(shí)-48小時(shí)，具體可為5-40 小時(shí)、5-30小時(shí)，5-20小時(shí)或20-40小時(shí)，優(yōu)選為12小時(shí)；溫度為40°C至100°C，具體可為 50°C至100°C或60°C至80°C，優(yōu)選60°C。所述的添加劑投料的摩爾用量為化合物1投料摩 爾用量的1-40%，優(yōu)選為30%本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0017] 1本發(fā)明提供的膦催化的環(huán)加成方式進(jìn)行反應(yīng)，屬于原子經(jīng)濟(jì)性反應(yīng)；
[0018] 2本發(fā)明采用有機(jī)膦作為催化劑進(jìn)行的[4+2]環(huán)加成反應(yīng)方式，是為數(shù)不多的以 有機(jī)膦為催化劑催化[4+2]環(huán)化成功例子之一，且不用過渡金屬作催化劑，產(chǎn)品不會(huì)存在 重金屬殘留；
[0019] 3本發(fā)明為合成新的具有潛在生物活性的巴比妥酸類螺環(huán)化合物提供了一種新的 途徑，增加了化合物的多樣性，同時(shí)得到的產(chǎn)物具有高度的立體選擇性和對(duì)映選擇性。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 本方法適用下列實(shí)例，但不局限于下列實(shí)例。
[0021] 下述實(shí)施例中所用的原料化合物1是參照文獻(xiàn)TetrahedronLetters2005， 46, 6453-6456.、Tetrahedron2005,61，4919-4930.、Synthesis2010,23,4021-4032.和 Angew.Chem.Int.Ed2013, 52,12559-12563.報(bào)道的方法制備而得，具體合成方法如下：
[0022]
[0023] 下述實(shí)施例中所用的原料化合物2是參照文獻(xiàn)JournaloftheAmerican ChemicalSociety，2007,129 :5843-5845.、OrganicLetter，2010,12 :2570-2573.和 JournalofOrganicChemistry，2002,67 :2837-2847.報(bào)道的方法制備而得，具體合成方 法如下：
[0024]
[0025]
[0026]
[0027] ιι·D4f5f5g、D·ZDiimmoijteg、十％ _La，D. JDiimmoijjmLψ;ζ|?投 入到干燥的15mL的史萊克管中，加入10. 5mg(0. 040mmol)三苯基膦混勾進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)。 該反應(yīng)體系中，化合物la與化合物2a的摩爾比為1 : 1. 5,三苯基膦占化合物la的摩爾百 分含量為20%，60°C下攪拌18小時(shí)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮過柱（乙酸乙酯：石油醚=1 : 15， v/v)，得到 60. 7mg產(chǎn)品 3aa，收率 68 %。
[0028] 實(shí)施例2
[0029]
[0030] 將 0· 0488g(0. 200mmol)化合物la，0. 0303g(0. 300mmol)化合物 2a和 3mL甲苯投 入到干燥的15mL的史萊克管中，加入0. 040mmol乙基二苯基膦混勾進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)。該反 應(yīng)體系中，化合物la與化合物2a的摩爾比為1 : 1.5,乙基二苯基膦占化合物la的摩爾百 分含量為20%，60°C下攪拌18小時(shí)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮過柱（乙酸乙酯：石油醚=1 : 15， v/v)，得到 87. 5mg產(chǎn)品 3aa，收率 98 %。
[0031] 實(shí)施例3
[0032]
[0033] 將 0· 0488g(0. 200mmol)化合物la，0. 0303g(0. 300mmol)化合物 2a和 3mL甲苯投 入到干燥的15mL的史萊克管中，加入0.040mmol甲基二苯基膦混勻進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)。該反 應(yīng)體系中，化合物la與化合物2a的摩爾比為1 : 1.5,甲基二苯基膦占化合物la的摩爾百 分含量為20%，60°C下攪拌18小時(shí)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮過柱（乙酸乙酯：石油醚=1 : 15， v/v)，得到 79. 7mg產(chǎn)品 3aa，收率 89 %。
[0034] 由此可知乙基二苯基膦為最好的催化劑。
[0035] 實(shí)施例4
[0036]
[0037] 將 0· 0488g(0. 200mmol)化合物la，0. 0303g(0. 300mmol)化合物 2a和 3mL甲苯投 入到干燥的15mL的史萊克管中，加入0. 040mmol乙基二苯基膦混勾進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)。該反 應(yīng)體系中，化合物la與化合物2a的摩爾比為1 : 1.5,乙基二苯基膦占化合物la的摩爾百 分含量為20%，40°C下攪拌48小時(shí)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮過柱（乙酸乙酯：石油醚=1 : 15， v/v)，得到1lmg產(chǎn)品3aa，收率33 %。
[0038] 由此可知60°C為最佳反應(yīng)溫度。
[0039] 3aa核磁
[0040] 1H匪R(300MHz，CDC13)δ7. 33-7. 28(m，1H)，7. 26-7. 12(m，6H)，7· 10-7. 03(m， 2H)，7· 01-6. 94 (m，2H)，4· 89 (dt，J= 3· 9, 2. 1Hz，1H)，4· 06-3. 83 (m，2H)，3· 73 (dd，J= 12. 0,5· 2Hz，1H)，3· 38-3. 24(m，1H)，2· 96(s，3H)，2· 79(s，3H)，2· 67-2. 52(m，1H)，0· 89(t，J =7.lHz,3H).
[0041] 13C匪R(75MHz，CDC13)δ171. 5, 167. 5, 166. 5, 149. 6, 139. 1，138. 1，137. 9， 130. 7,128. 5,128. 1，128. 0,127. 7,127. 2,，61· 2,60· 0,49· 9,47· 7,29· 6,28· 2,27· 5,13. 5.
[0042] 由上所列核磁數(shù)據(jù)可知，所得產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確
[0043] 實(shí)施例5
[0044]
[0045] 將 0· 0420g(0. 200mmol)化合物lb，0. 0303g(0. 300mmol)化合物 2a和 3mL甲苯投 入到干燥的15mL的史萊克管中，加入0. 040mmol乙基二苯基膦混勾進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)。該反 應(yīng)體系中，化合物la與化合物2a的摩爾比為1 : 1. 5,乙基二苯基膦占化合物lb的摩爾百 分含量為20%，60°C下攪拌18小時(shí)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮過柱（乙酸乙酯：石油醚=1 : 15， v/v)，得到 75. 9mg產(chǎn)品 3ba，收率 92 %。
[0046]1HNMR(300MHz，CDC13)δ7. 25-7. 10(m，4H)，6. 85(s，2H)，4· 50-4. 46(m，1H)， 3· 99-3. 72(m，2H)，3· 25(s，3H)，2· 79(s，3H)，2· 89-2. 81，2· 77-2. 74(m，1H)，2· 69-2. 59(m， 1Η)，2· 48-2. 32(m，1Η)，1· 66-1. 54(m，1Η)，0· 92(d，J= 6· 9Ηζ，3Η)，0· 83(t，J= 7· 1Ηζ，3Η)， 0· 70(d，J= 6· 8Hz，3H)