一種制備2，4-二氟-α，α-二（1氫-1，2，4-三唑-1-基甲基）苯甲醇磷酸二芐酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體制備技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 真菌引起的疾病分為淺表性感染和深部感染。淺表性真菌感染在世界許多地區(qū)極 為普遍，屬于傳播性的常見多發(fā)病，約占真菌感染發(fā)生率的90%左右。深部真菌感染的發(fā)生 率雖然很低，但近20年來深部真菌感染呈持續(xù)上升趨勢。深部真菌感染是嚴(yán)重危害人類健 康的疾病，常常是醫(yī)院感染主要的致死原因之一。
[0003] 深部真菌感染的治療藥物有四類，分別為多烯類包括兩性霉素類和脂類制劑；咪 唑類常用的有氟康唑、酮康唑、咪康唑及伊曲康唑；嘧啶類常用的有氟胞嘧啶；棘白菌素類 目前已上市的有卡泊芬凈。氟康唑廣泛用于治療各種念珠菌和隱性球菌病。氟康唑與真 菌細(xì)胞膜上細(xì)胞色素P450的鐵原子結(jié)合而導(dǎo)致真菌死亡，是水溶性抗真菌藥，半衰期長達(dá) 3〇h，具有高效、低毒的優(yōu)點，既可口服又可靜脈給藥，臨床用于治療深部真菌感染，效果良 好，不良反應(yīng)較輕。
[0004] 氟康唑注射液的規(guī)格為（1) 50mL:100mg(2) 100mL:200mg，為大輸液，其生 產(chǎn)成本較比小水針高。氟康唑注射液為靜脈滴液，其使用費時，給患者帶來不便。氟康唑在 水中微溶，溶解度約為2mg/mL，如制成5mL:200mg小水針，必須提高溶解度約20倍，這 在實際生產(chǎn)中較難實現(xiàn)。福司氟康唑通過結(jié)構(gòu)修飾增加溶解度，由輝瑞公司開發(fā)并于2003 年于日本上市。福司氟康唑為氟康唑的單磷酸酯，在體內(nèi)經(jīng)水解生成氟康唑而起效，其5mL 的水針就相當(dāng)于氟康唑注射液200mL，極大的方便了患者的使用。
[0005]福司氟康唑的常見合成工藝已在專利^：Nl〇gS213C、US20(B144250/U及文 章（OrganicProcessResearch&Development2002，盡 109-112)中報道，如圖 1 所不， 通過中間體2，4_二氟-α，α-二（1氫-1，2，4_三唑-1-基甲基）苯甲醇磷酸二芐酯還原 得到，該中間體的合成為關(guān)鍵步驟。醇的磷酸二芐酯的合成，文獻(xiàn)報道有較多方法，但對氟 康唑來說，因為位阻及反應(yīng)活性的關(guān)系，只有采用PCi3/H20:i的方法能較好地實現(xiàn)工業(yè) 化生產(chǎn)，但按原方法制備，反應(yīng)過程需加入3倍當(dāng)量的吡啶，且收率較低(文獻(xiàn)報道為60%左 右，且很難重復(fù)出來)，后處理麻煩，使得成本較高。2013年，Prabhu等（Org.Lett.，2013， 15 (23)，6062 - 6065)利用磷酸二酯與親核試劑在碘催化的情況下得到磷酸化產(chǎn)物。但應(yīng) 用該方法合成中間體2,4-二氟-α，α-二（1氫-1，2,4-三唑-1-基甲基）苯甲醇磷酸二 芐酯時，所需用的磷酸二芐酯試劑成本較高，不適合工業(yè)生產(chǎn)，因此，本發(fā)明通過實驗研究， 采用一鍋合成的方法，首先利用低溫條件下反應(yīng)、氧化后得到磷酸二酯，再在碘催化條件下 得到產(chǎn)物，建立了適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法，提高該中間體的收率到80%，并減少了 1個當(dāng)量 有機堿的使用，簡化了后處理程序，降低了生產(chǎn)成本。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)實現(xiàn)的： 本發(fā)明2,4_二氟-α，α-二（1氫-1，2,4-三唑-1-基甲基）苯甲醇磷酸二芐酯的制 備包括如下步驟： 1. 先將容器中2-5體積份(mL)溶劑二氯甲烷和2當(dāng)量份的吡啶冷卻至-10 °C，加入 1倍當(dāng)量的三氯化磷。然后，滴加溶有1當(dāng)量份氟康唑的1-2體積份二氯甲烷溶液，在-10 °C反應(yīng)1h，加入0. 01當(dāng)量份的碘，滴加0. 5倍當(dāng)量的芐醇，lh后繼續(xù)滴加剩余的0. 5倍當(dāng) 量芐醇，-l〇°C反應(yīng)2h。加入2倍當(dāng)量雙氧水，自然升溫至室溫左右反應(yīng)10h，停止反應(yīng)； 2. 濃縮溶劑，利用溶劑（乙酸乙酯/石油醚）重結(jié)晶，得到白色固體。
[0007] 上述發(fā)明所述當(dāng)量份與體積份的關(guān)系為：mmol/mL。催化量碘的量可為0. 01-0. 1 當(dāng)量比，優(yōu)選為0.01當(dāng)量比。而總的溶劑體積如果減少10%以上則收率也會降低。本發(fā)明 對原有合成方法進(jìn)行了改進(jìn)研究，加料順序及催化劑的添加，提高了合成收率，研究結(jié)果見 表1。結(jié)果表明，對加料順序的改變和催化劑的添加是影響收率的必要條件。
[0008] 下述實施例用于進(jìn)一步說明但不限于本發(fā)明： 實施例1 :將兩頸瓶用橡膠塞塞住密封，通入氮氣，加入20mL干燥的二氯甲烷和吡啶 (1.6mL，20mmol)，冷卻至-10 °C，攪拌緩慢滴加三氯化磷（0.9mL，30mmol)。冷至約-10 °C，滴加25mL溶有氟康唑（3.0g，10mmol)的二氯甲烷混合溶液（5-10min內(nèi)加完)， 在-10 °C反應(yīng)1h，加入8mg碘，再滴加1mL的芐醇，繼續(xù)-10 °C反應(yīng)1h后，滴加另1mL 的芐醇，2h后，加入3.5mL的雙氧水，自然升溫至室溫，反應(yīng)10h后停止反應(yīng)。分液，保留 有機相，用等量飽和亞硫酸鈉溶液、5%的稀鹽酸、純水洗滌有機相各兩次，用硫酸鎂干燥有 機相，加壓旋蒸濃縮成粘稠油狀物，加8mL的乙酸乙酯，使其全部溶解，加入10mL石油醚 混勻，溶液澄清，放置10 °C以下，攪拌10h，有白色粉末固體析出，過濾，固體在40 °C烘箱 里干燥，得4. 5g，收率80%，純度為94% ; 實施例2:取2L的二頸瓶，氮氣保護(hù)條件下，加入600mL干燥的二氯甲烷和吡啶（52. 3mL，654mmol)，冷卻至-10 °C，攪拌緩慢滴加三氯化磷（29. 4mL，981mmol)。冷至約-10 °C，滴加400mL溶有氟康唑（100. 0g，327mmol)的二氯甲烷混合溶液，在-10 °C反應(yīng)2 h，加入260mg碘，再滴加33mL的芐醇，繼續(xù)-10 °C反應(yīng)2h后，滴加另33mL的芐醇，2h 后，加入115mL的雙氧水，自然升溫至室溫，反應(yīng)12h后停止反應(yīng)。分液，保留有機相，用 等量飽和亞硫酸鈉溶液、5%的稀鹽酸、純水洗滌有機相各兩次，用硫酸鎂干燥有機相，加壓 旋蒸濃縮成粘稠油狀物，加110mL的乙酸乙酯，使其全部溶解，加入150mL石油醚混勻，溶 液澄清，放置10 °C以下，攪拌10h，有白色粉末固體析出，過濾，固體在40 °C烘箱里干燥， 得151. 7g，收率82%，純度為94%。
[0009]圖1.文獻(xiàn)報道的合成福司氟康唑的常見工藝路線。
【主權(quán)項】
1. 一種制備2,4-二氟-a，a -二（1氫-1，2,4-三唑-1-基甲基）苯甲醇磷酸二芐酯 的合成方法，其特征在于先將容器中吡啶(或三乙胺）的二氯甲烷溶液冷卻至-10 °C，加入 三氯化磷；然后，滴加溶有氟康唑的二氯甲烷溶液，在-10 °C反應(yīng)I h，加入催化量的碘，滴 加一半量的芐醇，Ih后繼續(xù)滴加剩余的芐醇，-KTC反應(yīng)2 h,加入雙氧水，自然升溫至室溫 左右反應(yīng)10 h，停止反應(yīng)；濃縮溶劑，利用溶劑（乙酸乙酯/石油醚)重結(jié)晶，得到白色固體 即可。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備2,4-二氟-a，a -二（1氫-1，2,4-三唑-1-基甲基） 苯甲醇磷酸二芐酯的方法，其特征在于所用催化量碘的量與氟康唑的當(dāng)量比為0.05-0. 1 倍當(dāng)量。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備2,4-二氟-a，a -二（1氫-1，2,4-三唑-1-基甲基） 苯甲醇磷酸二芐酯的方法，其特征在于該反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-i〇°c -室溫。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備2,4-二氟-a，a -二（1氫-1，2,4-三唑-1-基甲基） 苯甲醇磷酸二芐酯的方法，其特征在于該反應(yīng)的溶劑可由二氯甲烷改變?yōu)橐译?、乙酸乙酯?br>【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體制備方法，提供了一種制備2，4-二氟-α，α-二（1氫-1，2，4-三唑-1-基甲基）苯甲醇磷酸二芐酯的合成方法，該方法對原工藝進(jìn)行了改進(jìn)，通過添加催化量的碘，改變加料順序，利用該方法合成福司氟康唑中間體，其收率可達(dá)到80%以上，較現(xiàn)有文獻(xiàn)報道提高10-20%，反應(yīng)過程中減少了堿的使用，使反應(yīng)更溫和，易于操作，降低了反應(yīng)成本。
【IPC分類】C07F9/6518
【公開號】CN105237569
【申請?zhí)枴緾N201510682273
【發(fā)明人】李良春, 袁小紅, 章有國, 李強, 黃毅, 鄭仁林
【申請人】西南科技大學(xué)
【公開日】2016年1月13日
【申請日】2015年10月21日