一種lzc696中間體及其合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體，具體涉及一種合成NEP抑制劑的中間體的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 哺乳動物內(nèi)源性心鈉肽（ANP)，也稱作心鈉素（ANF)，具有利尿、排鈉和舒張血 管的功能。天然ANF肽經(jīng)代謝后失活，特別是通過一種被認(rèn)為相當(dāng)于中性內(nèi)肽酶（NEP， EC3. 4. 24. 11)的降解酶的作用而失活，這種酶也負(fù)責(zé)腦啡肽的代謝失活。在本領(lǐng)域中， 聯(lián)芳基取代的膦酸衍生物在業(yè)內(nèi)被認(rèn)作有用的中性內(nèi)肽酶（NEP)抑制劑，如作為哺乳動 物ANF降解酶的抑制劑，通過抑制ANF被降解為活性差的代謝產(chǎn)物，來延長和增強哺乳 動物ANF的利尿、排鈉和舒張血管作用。因此NEP抑制劑尤其可用于治療對中性內(nèi)肽酶 (EC3. 4. 24. 11)抑制產(chǎn)生響應(yīng)的病癥，特別是心血管疾病如高血壓、腎功能不全包括水腫和 鹽潴留、肺水腫和充血性心力衰竭?，F(xiàn)有技術(shù)中有文獻記載了NEP抑制劑的制備工藝。US 5 217 996描述了聯(lián)芳基取代的4-氨基-丁酸酰胺衍生物，它可用作中性內(nèi)肽酶（NEP)抑 制劑，如作為哺乳動物ANF降解酶的抑制劑。US5 217 996公開了N-(3-羧基-1-氧代丙 基）-(4S)-(對-苯基苯甲基）-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯。這個專利使用了非常昂貴 的原料D-酪氨酸和三氟甲磺酸酐為原料，還用了Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，此反應(yīng)對氧氣極其敏 感，鈀重金屬催化劑無法回收，后處理的廢水需要經(jīng)過嚴(yán)格處理才可以排放，整個工藝需要 柱層析純化中間體和終產(chǎn)品，這三個因素導(dǎo)致此工藝的生產(chǎn)成本非常高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 鑒于以上所述現(xiàn)有技術(shù)的缺點，本發(fā)明的目的在于提供一種LZC696中間體及其 合成方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)中制備NEP的制備方法中存在的降解酶的作用而失活，這種酶 也負(fù)責(zé)腦啡肽的代謝失活的問題。
[0004] 為了達到上述發(fā)明目的及其他目的，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0005] -種化合物，所述化合物為（R)_叔丁基（1-((1，Γ聯(lián)苯）-4_基）3-((叔丁基二 甲基硅基）氧）丙烷-2-基）氨基甲酸酯，其結(jié)構(gòu)式如式A所示：
[0006]
[0007] 本發(fā)明還公開了一種生產(chǎn)如上述所述化合物的方法，包括如下步驟：
[0008]a)將D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽與三苯基氯甲烷在溶劑中反應(yīng)形成N-三苯甲基-D-絲 氨酸甲酯
[0009]
[0010] b)N-三苯甲基-D-絲氨酸甲酯與甲磺酰氯在溶劑中反應(yīng)形成甲磺?；?N-三苯甲 基-D-絲氨酸甲酯
[0011]
[0012] c)甲磺酰基-N-三苯甲基-D-絲氨酸甲酯在有機堿和溶劑中加熱形成N-三苯甲 基-(R)-2-羧酸甲酯環(huán)丙胺
[0013] I V
·
[0014] d)N_三苯甲基_(R)-2-羧酸甲酯環(huán)丙胺先與三氟乙酸在溶劑中進行脫保護反應(yīng)， 再與B0C酸酐進行上保護反應(yīng)形成1-叔丁氧羰基（R)-2-羥甲基環(huán)丙胺
[0015]
[0016] e) 1-叔丁氧羰基（R)-2_羥甲基環(huán)丙胺與硼氫化鈉在溶劑中進行還原反應(yīng)形成 (R)-叔丁基2-羥甲基氮雜環(huán)丙烷-1-羧酸酯
[0017]
[0018] f) (R)-叔丁基2-羥甲基氮雜環(huán)丙烷-1-羧酸酯與叔丁基二甲基氯硅烷在溶劑中 反應(yīng)形成（R)-叔丁基2_(叔丁基二甲基硅基（羥甲基））氮雜環(huán)丙烷-1-羧酸酯
[0019]
[0020]g) (R)_叔丁基2_(叔丁基二甲基硅基（羥甲基））氮雜環(huán)丙烷-1-羧酸酯與4-聯(lián) 苯基溴化鎂格式試劑在碘化亞銅的催化作用下在溶劑中反應(yīng)形成（R)-叔丁基（1-((1，Γ 聯(lián)苯）-4-基）3-((叔丁基二甲基硅基）氧）丙烷-2-基）氨基甲酸酯
[0021]
[0022] 本發(fā)明反應(yīng)中的反應(yīng)條件可以根據(jù)具體反應(yīng)的需要進行設(shè)定。
[0023] 優(yōu)選地，步驟a)中所述溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-5~80°C;步驟a)的反應(yīng) 體系中還含有有機堿。優(yōu)選地，所述有機堿包括三乙胺、二異丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶。 優(yōu)選地，所述有機堿為三乙胺。更優(yōu)選地，所述三乙胺與所述二氯甲烷的質(zhì)量比為1~2:1。 更優(yōu)選地，步驟a)中反應(yīng)溫度為-5~5°C。
[0024] 步驟a)中反應(yīng)結(jié)束后的后處理步驟包括：淬滅反應(yīng)、分液、有機相洗滌、干燥和濃 縮。
[0025] 具體地，步驟a)中反應(yīng)結(jié)束后的后處理步驟包括：加水淬滅、分液，有機相用鹽酸 洗滌至無三乙胺，用無水硫酸鈉干燥，濃縮除去溶劑。
[0026] 步驟b)中反應(yīng)溫度可以根據(jù)反應(yīng)情況進行設(shè)定。優(yōu)選地，步驟b)中反應(yīng)溫度 為-70~10°C，步驟b)的反應(yīng)體系中還含有有機堿。優(yōu)選地，所述有機堿包括三乙胺、二異 丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶。更優(yōu)選地，所述有機堿選自三乙胺。所述有機堿用于中和反 應(yīng)過程中產(chǎn)生的酸。優(yōu)選地，步驟b)中的溶劑為二氯甲烷。
[0027] 步驟b)中反應(yīng)結(jié)束后的后處理步驟包括：淬滅反應(yīng)、分液、有機相洗滌、干燥和濃 縮。
[0028] 具體地，步驟b)中反應(yīng)結(jié)束后的后處理步驟包括：加水淬滅、分液、有機相采用鹽 酸洗滌、用無水硫酸鈉干燥，旋干。
[0029] 步驟c)中加熱的溫度可以根據(jù)溶劑的沸點進行選擇。優(yōu)選地，對步驟c)中加熱 溫度為40~150°C。所述溶劑為乙二醇二甲醚。
[0030] 優(yōu)選地，步驟c)中的反應(yīng)體系中還含有有機堿。優(yōu)選地，所述有機堿包括三乙胺、 二異丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶。更優(yōu)選地，所述有機堿選自三乙胺。所述有機堿用于中 和反應(yīng)過程中產(chǎn)生的酸。
[0031] 優(yōu)選地，步驟d)中反應(yīng)的反應(yīng)溫度不高于0°C;脫保護反應(yīng)結(jié)束后還包括采用有 機堿中和。即中和至pH為弱堿性時再滴加B0C酸酐。優(yōu)選地，所述有機堿包括三乙胺、二 異丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶。更優(yōu)選地，所述有機堿選自三乙胺。
[0032] 優(yōu)選地，采用B0C酸酐進行上保護反應(yīng)中，反應(yīng)溫度為-10~0°C。
[0033] 優(yōu)選地，步驟d)中的溶劑為二氯甲烷。
[0034] 步驟d)反應(yīng)結(jié)束后還包括后處理。所述后處理包括淬滅、有機相分離，洗滌、干燥 和旋干。更具體地，步驟d)中所述后處理包括用水淬滅，有機相分離，用鹽酸洗滌，用無水 硫酸鈉干燥和旋干。優(yōu)選地，步驟d)中反應(yīng)溫度為不超過0°C。更優(yōu)選地，步驟d)中反應(yīng) 溫度為-10~〇°C。
[0035] 優(yōu)選地，步驟e)中反應(yīng)的反應(yīng)溫度不高于10°C。優(yōu)選地，步驟e)中溶劑為甲醇。 步驟e)中反應(yīng)結(jié)束后還包括后處理步驟，所述后處理步驟包括淬滅反應(yīng)，萃取，有機相干 燥，濃縮。更具體地，步驟e)中所述后處理步驟包括采用氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯 萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮
[0036] 優(yōu)選地，步驟f)中溶劑為二氯甲烷。優(yōu)選地，步驟f)中的反應(yīng)溫度不超過10°C， 反應(yīng)體系中還含有有機堿。所述有機堿為咪唑。步驟f)中反應(yīng)結(jié)束后還包括有機相分離， 洗滌，干燥和旋干。
[0037] 優(yōu)選地，步驟g)中溶劑為四氫呋喃。優(yōu)選地，步驟g)中反應(yīng)溫度不超過0°C。更 優(yōu)選地，步驟g)中反應(yīng)溫度不超過-10°c。
[0038] 本發(fā)明還公開了一種生產(chǎn)化合物B的方法，所述化合物B為（R)_叔丁基 (1-([1，1' -聯(lián)苯]-4-基）-3-羥基丙烷-2-基）氨基甲酸酯，其為LZC696中間體，所述化 合物B的結(jié)構(gòu)式如下：
[0039]
[0040] 所述方法為采用如上述所述化合物A與四丁基氟化銨在溶劑中反應(yīng)形成化合物B [0041 ]
[0042] 優(yōu)選地，上述步驟中溶劑為二氯甲烷。上述步驟中四丁基氟化氨為緩慢加入。優(yōu) 選地，上述步驟中，反應(yīng)溫度不超過0°C。
[0043] 優(yōu)選地，所述反應(yīng)結(jié)束后還包括后處理步驟，所述后處理步驟為采用碳酸氫鈉溶 液淬滅，分液，有機相洗滌和干燥。
[0044] 上述記載方案中合成路線中涉及的溫度參數(shù)及時間參數(shù)均可以如無特別提及均 可以按照反應(yīng)需求進行調(diào)整。
[0045] 本發(fā)明合成方法的有益效果為：整個工藝過程沒有昂貴的試劑和原料，無對氧氣 敏感反應(yīng)，純化程序簡單，只需要在化合物3和最終產(chǎn)品重結(jié)晶純化就可以達到商業(yè)化使 用純度。本發(fā)明合成工藝成本低，簡單環(huán)保，適合工業(yè)化放量生產(chǎn)。
[0046] 本發(fā)明中公開的合成LZC696中間體（R)-叔丁基（1-([1，Γ-聯(lián)苯]-4-基）-3-羥 基丙烷-2-基）氨基甲酸酯的方法克服了現(xiàn)有技術(shù)中的種種缺陷而具有創(chuàng)造性。
【附圖說明】
[0047] 圖1為本發(fā)明實施例中涉及的合成路線示意圖；
[0048] 圖1中附圖標(biāo)記如下：
[0049] 1為D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽；
[0050] 2為N-三苯甲基-D-絲氨酸甲酯；
[0051] 3為甲磺?；?N-三苯甲基-D-絲氨酸甲酯；
[0052] 4為N-三苯甲基-(R) -2-羧酸甲酯環(huán)丙胺；
[0053] 5為1-叔丁氧羰基（R)-2-羥甲基環(huán)丙胺；
[0054] 6為（R)-叔丁基2-羥甲基氮雜環(huán)丙烷-1-羧酸酯；
[0055] 7為（R)-叔丁基2-(叔丁基二甲基硅基（羥甲基））氮雜環(huán)丙烷-1-羧酸酯
[0056] 8為（R)-叔丁基（1-((1，Γ聯(lián)苯）-4_基）3-((叔丁基二甲基硅基）氧）丙 烷-2-基）氨基甲酸酯；
[0057] 9為（R)-叔丁基（1_([1，Γ-聯(lián)苯]-4-基）-3_羥基丙烷-2-基）氨基甲酸酯。
[0058]圖2為本發(fā)明實施例2中制備的化合物B的高效液相色譜數(shù)據(jù)；檢測器A通道為 254nm〇
[0059] 圖3為本發(fā)明中現(xiàn)有技術(shù)中消旋體化合物B的色譜圖；檢測器A通道1為254nm。
[0060] 圖4為本發(fā)明中實施例2制備的手性化合物B的色譜圖；檢測器A通道1為254nm。
【具體實施方式】
[0061] 以下通過特定的具體實例說明本發(fā)明的實施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可由本說明書 所揭露的內(nèi)容輕易地了解本發(fā)明的其他優(yōu)點與功效。本發(fā)明還可以通過另外不同的具體實 施方式加以實施或應(yīng)用，本說明書中的各項細(xì)節(jié)也可以基于不同觀點與應(yīng)用，在沒有背離 本發(fā)明的精神下進行各種修飾或改變。
[0062] 實施例1
[0063] 本實施例公開了一種生產(chǎn)式A化合物的方法
[0064]
[0065] 包括以下步驟：
[0066] a)取化合物D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽（1000g，6. 45mol，leq)溶解在5L二氯甲 烷中，加