本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種半合成多西他賽方法及其中間體。

背景技術(shù)：

多西他賽(docetaxel，商品名taxotere)是進(jìn)行化學(xué)合成或半合成的一種紫杉烷二萜類化合物。

多西他賽的作用機(jī)制是加強(qiáng)微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，因而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。多西他賽在細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍，并在細(xì)胞內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)，這是多西他賽在體外試驗(yàn)中比紫杉醇抗腫瘤活性大的重要原因。在體內(nèi)試驗(yàn)中，對(duì)小鼠的結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌、卵巢腫瘤移植物等均有效。

但現(xiàn)有技術(shù)中，多西他賽全合成路線復(fù)雜、成本過(guò)高，僅具有研究意義，尚無(wú)商業(yè)價(jià)值，而多西他賽半合成是具有實(shí)用價(jià)值的一種制備方法。多西他賽半合成一般采用10-去乙酰基巴卡亭ⅲ(10-deacetylbaccatinⅲ，10-dabⅲ)為原料，通過(guò)與多西他賽的側(cè)鏈基團(tuán)化合物對(duì)接而制得多西他賽。10-dab?？蓮膩?lái)源豐富的紅豆杉屬植物中提取而獲得，且得率高，從而為多西他賽半合成提供了充足的原料。

現(xiàn)有技術(shù)中多西他賽的半合成方法中普遍存在的問(wèn)題是：以10-dabⅲ為原料，最終獲得的多西他賽收率低。產(chǎn)生這一問(wèn)題的主要原因如下：(1)對(duì)10-dabⅲ7位羥基和10位羥基進(jìn)行羥基保護(hù)的過(guò)程中，容易形成7位羥基、10位羥基和13位羥基的同時(shí)保護(hù)，造成昂貴的10-dabⅲ原料浪費(fèi)；(2)在脫保護(hù)基的反應(yīng)過(guò)程中，主中間體原料容易反應(yīng)生成其它雜質(zhì)；(3)在進(jìn)行多西他賽純化分離過(guò)程中，采用柱層析及重結(jié)晶進(jìn)行純化，因此造成了部分多西他賽產(chǎn)品損失。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，本發(fā)明提供一種收率高、產(chǎn)品純度高、易于產(chǎn)業(yè)化的一種半合成多西他賽方法及其中間體。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

本發(fā)明提供的一種半合成多西他賽的制備方法包括如下步驟：

a.制備中間體?。?0-dabⅲ溶于吡啶中，將10-dabⅲ上7位和10位碳上羥基用氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯進(jìn)行保護(hù)得中間體??；

b.制備中間體ⅱ：將中間體ⅰ、側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶在有機(jī)溶劑中反應(yīng)制得中間體ⅱ；

c.制備中間體ⅲ：將中間體ⅱ溶于溶劑中，在鈀炭的催化下進(jìn)行加氫反應(yīng)制得中間體ⅲ；

d.制備多西他賽粗品：將中間體ⅲ溶于溶劑中，在酸性條件下反應(yīng)得多西他賽粗品；

所述中間體ⅰ分子式：c35h38cl6o14，其結(jié)構(gòu)式如下：

所述中間體ⅱ分子式：c57h61cl6no19，其結(jié)構(gòu)式如下：

所述中間體ⅲ分子式：c51h59no15，其結(jié)構(gòu)式如下：

所述側(cè)鏈基團(tuán)化合物的分子式為：c22h25no6，其結(jié)構(gòu)式如下：

也就是說(shuō)，先用氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯進(jìn)行10-dabⅲ上7位和10位碳上羥基保護(hù)得到中間體ⅰ，中間體ⅰ再與側(cè)鏈基團(tuán)化合物反應(yīng)制得中間體ⅱ，中間體ⅱ在鈀炭的催化下進(jìn)行加氫反應(yīng)制得中間體ⅲ，中間體ⅲ在酸性條件下反應(yīng)得多西他賽粗品，多西他賽粗品再經(jīng)過(guò)提純即可得到純品。提純步驟一般包括有機(jī)溶劑溶解、過(guò)濾，然后經(jīng)液相色譜分離分別收集含有多西他賽的洗脫液，含有多西他賽洗脫液經(jīng)濃縮干燥得到多西他賽產(chǎn)品。通過(guò)上述合成路線，10-dabⅲ原料能夠充分利用，并且最終所生成的副產(chǎn)物少，最終產(chǎn)品多西他賽純度高達(dá)99.6-99.9％，其摩爾收率高達(dá)73-82％，能大大提高了10-dabⅲ的利用率。

進(jìn)一步的，上述半合成多西他賽的制備方法中所述鈀炭的用量為中間體ⅱ質(zhì)量的0.02-0.1倍。

進(jìn)一步的，上述半合成多西他賽的制備方法中，所述步驟a中10-dabⅲ原料、吡啶和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的用量為重量比1：(3-8)：(0.6-2)。

進(jìn)一步的，上述半合成多西他賽的制備方法中，所述步驟b中所述中間體ⅰ、側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶的用量為重量比1：(0.5-1)：(0.05-0.2)。

進(jìn)一步的，上述半合成多西他賽的制備方法中，所述步驟a中制備中間體i的方法具體如下：

將10-dabⅲ原料加入干燥吡啶攪拌溶解，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下20-40min內(nèi)滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，滴加溫度為0-10℃，然后控制反應(yīng)溫度在10-35℃進(jìn)行反應(yīng)，當(dāng)反應(yīng)液中10-dabⅲ的7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物殘留量為5-10％時(shí)停止反應(yīng)，滴加水進(jìn)行淬滅反應(yīng)，然后經(jīng)過(guò)濃鹽酸中和吡啶，二氯甲烷萃取，濃縮干燥，得到中間體ⅰ粗品；然后將中間體ⅰ粗品用有機(jī)溶劑溶解、過(guò)濾，經(jīng)制備液相色譜分離得中間體ⅰ。

進(jìn)一步的，上述半合成多西他賽的制備方法中，所述步驟a中將中間體ⅰ粗品用有機(jī)溶劑溶解、過(guò)濾，經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物的洗脫液，含有中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物的洗脫液分別經(jīng)濃縮干燥得到中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物，中間體ⅰ作為合成中間體ⅱ的原料，7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物作為合成中間體ⅰ的反應(yīng)原料。

進(jìn)一步的，上述半合成多西他賽的制備方法中，所述步驟b中制備中間體ⅱ的方法如下：

將中間體ⅰ、側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶，加入干燥的甲苯溶解，在溫度為10-30℃下氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加縮合劑，滴加完成后在反應(yīng)溫度為10-30℃下反應(yīng)至原料中間體ⅰ殘留小于0.2％以下停止反應(yīng)得到反應(yīng)液，向反應(yīng)液中加入一定重量的結(jié)晶溶劑攪拌結(jié)晶1-4小時(shí)，過(guò)濾干燥得到中間體ⅱ；

所述縮合劑為二環(huán)已基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽中的一種。

進(jìn)一步的，上述半合成多西他賽的制備方法中所述縮合劑的用量為中間體ⅰ質(zhì)量的0.2-0.7倍。

進(jìn)一步的，上述半合成多西他賽的制備方法中，所述步驟c中制備中間體ⅲ的方法如下：

將中間體ⅱ在有機(jī)溶劑中攪拌溶解，加入鈀炭，真空排出空氣后通入氫氣，在氫氣壓力為0.12-0.2mpa下進(jìn)行反應(yīng)至中間體ⅱ原料殘留小于0.2％以下停止反應(yīng)，過(guò)濾，濾液濃縮干燥，得到中間體ⅲ。

本發(fā)明還提供一種半合成多西他賽中間體，其分子結(jié)構(gòu)式如下：

合成上述半合成多西他賽中間體能夠有效對(duì)原料10-dabⅲ上的羥基進(jìn)行保護(hù)，并且采用該合成路線能夠大大減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生。

綜上所述，本發(fā)明提供的半合成多西他賽中間體及其制備方法具有如下有益效果：

1.本發(fā)明方法以10-dabⅲ為原料，先用氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯進(jìn)行10-dabⅲ上7位和10位碳上羥基保護(hù)得到中間體ⅰ，中間體ⅰ通過(guò)制備液相色譜純化得到精制后的中間體ⅰ，精制后的中間體ⅰ再與側(cè)鏈基團(tuán)化合物反應(yīng)制得中間體ⅱ，中間體ⅱ在鈀炭的催化下進(jìn)行加氫反應(yīng)制得中間體ⅲ，中間體ⅲ在酸性條件下反應(yīng)得多西他賽粗品，多西他賽粗品經(jīng)過(guò)制備液相色譜純化后獲得多西他賽產(chǎn)品。制備方法簡(jiǎn)單易于工業(yè)化，10-dabⅲ原料充分利用，使得最終的副產(chǎn)物少，制得的多西他賽產(chǎn)品摩爾收率高達(dá)73-82％，多西他賽純度高達(dá)99.6-99.9％。

2.采用本發(fā)明方法控制合成中間體ⅰ中原料殘留為5-10％時(shí)停止反應(yīng)，即本發(fā)明制備方法使原料轉(zhuǎn)化為所需的產(chǎn)物，減少了其它雜質(zhì)的產(chǎn)生；本發(fā)明方法采用加氫的方法脫出羥基保護(hù)基，這一步反應(yīng)收率高、雜質(zhì)生成少。利用制備液相色譜分離純化中間體ⅰ和多西他賽，將分離得到未反應(yīng)完的7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物作為第一步反應(yīng)的原料，充分利用了原料。多西他賽粗品的分離純化過(guò)程采用制備液相色譜一步純化獲得多西他賽產(chǎn)品，操作簡(jiǎn)單易控制，且利用本發(fā)明提供的方法分離獲得的多西他賽產(chǎn)品純度高，收率高。

4.本發(fā)明方法可廣泛應(yīng)用于10-dabⅲ半合成多西他賽的實(shí)驗(yàn)室及工業(yè)化制備中，采用本發(fā)明方法生產(chǎn)的多西他賽作為治療卵巢癌和乳腺癌等醫(yī)藥領(lǐng)域的原料。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。需要說(shuō)明的是，本發(fā)明所記載的實(shí)施例僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)施例一

(1)稱取10-dabⅲ原料，加入干燥吡啶攪拌溶解，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，滴加時(shí)間保持在20min，滴加溫度控制在0℃，滴加完成后，控制反應(yīng)溫度為10℃，當(dāng)反應(yīng)液中10-dabⅲ的7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物殘留為5％時(shí)停止反應(yīng)，滴加水進(jìn)行淬滅反應(yīng)，然后經(jīng)過(guò)濃鹽酸中和吡啶，二氯甲烷萃取，濃縮干燥，得到中間體ⅰ粗品。

其中，10-dabⅲ原料、干燥吡啶、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的質(zhì)量用量比為1：3：0.6。

(2)稱取中間體ⅰ粗品，用有機(jī)溶劑溶解、過(guò)濾，然后經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物的洗脫液，含有中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物的洗脫液分別經(jīng)濃縮干燥得到中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物，中間體ⅰ作為合成中間體ⅱ的原料，7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物作為合成中間體ⅰ的反應(yīng)原料。

其中，所述有機(jī)溶劑為乙腈，中間體ⅰ粗品和有機(jī)溶劑的重量比為1：2。制備液相色譜分離的制備柱所用填料為5um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動(dòng)相為50vol％的甲醇。

(3)稱取中間體ⅰ，加入側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶，再加入干燥的甲苯溶解，在溫度為10℃下氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加縮合劑，滴加完成后在反應(yīng)溫度為10℃下反應(yīng)至中間體ⅰ原料殘留小于0.2％以下停止反應(yīng)得到反應(yīng)液，向反應(yīng)液中加入結(jié)晶溶劑攪拌結(jié)晶1小時(shí)，過(guò)濾干燥得到中間體ⅱ。

其中，側(cè)鏈基團(tuán)化合物為(4s,5r)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-惡唑烷二羧酸-3-叔丁酯，結(jié)晶溶劑為正己烷，縮合劑為二環(huán)已基碳二亞胺；中間體ⅰ、側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶、甲苯、縮合劑、正己烷的質(zhì)量用量比為1：1：0.05：4：0.2：8。

(4)稱取中間體ⅱ，用有機(jī)溶劑攪拌溶解，加入鈀炭，真空排出空氣后通入氫氣，在氫氣壓力為0.12mpa下進(jìn)行反應(yīng)至中間體ⅱ原料殘留小于0.2％以下停止反應(yīng)，過(guò)濾，濾液濃縮干燥，得到中間體ⅲ粗品。

其中，有機(jī)溶劑為四氫呋喃；中間體ⅱ、有機(jī)溶劑、鈀炭的質(zhì)量用量比為1：3：0.02。

(5)稱取中間體ⅲ，加入有機(jī)溶劑攪拌溶解，再加入對(duì)甲苯磺酸，在溫度為10℃下反應(yīng)至中間體ⅲ原料殘留小于0.2％以下停止反應(yīng)得到反應(yīng)液，向反應(yīng)液中加入弱堿調(diào)節(jié)ph至6，用二氯甲烷萃取后，經(jīng)水洗、濃縮、干燥得到多西他賽粗品。

其中，有機(jī)溶劑為四氫呋喃，弱堿為碳酸氫鈉；中間體ⅲ、有機(jī)溶劑、對(duì)甲苯磺酸的質(zhì)量用量比為1：3：0..05。

(6)稱取多西他賽粗品，用有機(jī)溶劑溶解、過(guò)濾,然后經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有多西他賽的洗脫液，含有多西他賽洗脫液經(jīng)濃縮干燥得到多西他賽產(chǎn)品。

其中，有機(jī)溶劑為甲醇，制備液相色譜分離的制備柱所用填料為5um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動(dòng)相為40vol％的甲醇；多西他賽粗品和有機(jī)溶劑的質(zhì)量用量比為1：2。

產(chǎn)品多西他賽產(chǎn)品摩爾收率為73％，多西他賽純度為99.6％。

實(shí)施例二

(1)稱取10-dabⅲ原料，加入干燥吡啶攪拌溶解，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，滴加時(shí)間保持在40min，滴加溫度控制在10℃，滴加完成后，控制反應(yīng)溫度為35℃，當(dāng)反應(yīng)液中10-dabⅲ的7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物殘留為10％時(shí)停止反應(yīng)，滴加水進(jìn)行淬滅反應(yīng)，然后經(jīng)過(guò)濃鹽酸中和吡啶，二氯甲烷萃取，濃縮干燥，得到中間體ⅰ粗品。

其中，10-dabⅲ原料、干燥吡啶、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的質(zhì)量用量比為1：8：2。

(2)稱取中間體ⅰ粗品用有機(jī)溶劑溶解、過(guò)濾，然后經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物的洗脫液，含有中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物的洗脫液分別經(jīng)濃縮干燥得到中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物，中間體ⅰ作為合成中間體ⅱ的原料，7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物作為合成中間體ⅰ的反應(yīng)原料。

其中，所述有機(jī)溶劑為甲醇，中間體ⅰ粗品和有機(jī)溶劑的重量比為1：4。制備液相色譜分離的制備柱所用填料為60um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動(dòng)相為70vol％的乙腈。

(3)稱取中間體ⅰ，加入側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶，再加入干燥的甲苯溶解，在溫度為30℃下氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加縮合劑，滴加完成后在反應(yīng)溫度為30℃下反應(yīng)至中間體ⅰ原料殘留小于0.2％以下停止反應(yīng)得到反應(yīng)液，向反應(yīng)液中加入結(jié)晶溶劑攪拌結(jié)晶4小時(shí)，過(guò)濾干燥得到中間體ⅱ。

其中，側(cè)鏈基團(tuán)化合物為(4s,5r)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-惡唑烷二羧酸-3-叔丁酯，結(jié)晶溶劑為正庚烷，縮合劑為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；中間體ⅰ、側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶、甲苯、縮合劑、正庚烷的質(zhì)量用量比為1：1：0.2：12：0.7：20。

(4)稱取中間體ⅱ，用有機(jī)溶劑攪拌溶解，加入鈀炭，真空排出空氣后通入氫氣，在氫氣壓力為0.2mpa下進(jìn)行反應(yīng)至中間體ⅱ原料殘留小于0.2％以下停止反應(yīng)，過(guò)濾，濾液濃縮干燥，得到中間體ⅲ粗品。

其中，有機(jī)溶劑為乙醇；中間體ⅱ、有機(jī)溶劑、鈀炭的質(zhì)量用量比為1：6：0.1。

(5)稱取中間體ⅲ，加入有機(jī)溶劑攪拌溶解，再加入對(duì)甲苯磺酸，在溫度為30℃下反應(yīng)至中間體ⅲ原料殘留小于0.2％以下停止反應(yīng)得到反應(yīng)液，向反應(yīng)液中加入弱堿調(diào)節(jié)ph至8，用二氯甲烷萃取后，經(jīng)水洗、濃縮、干燥得到多西他賽粗品。

其中，有機(jī)溶劑為乙醇，弱堿為氨水；中間體ⅲ、有機(jī)溶劑、對(duì)甲苯磺酸的質(zhì)量用量比為1：6：0.3。

(6)稱取多西他賽粗品，用有機(jī)溶劑溶解、過(guò)濾,然后經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有多西他賽的洗脫液，含有多西他賽洗脫液經(jīng)濃縮干燥得到多西他賽產(chǎn)品。

其中，有機(jī)溶劑為乙腈，制備液相色譜分離的制備柱所用填料為60um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動(dòng)相為60vol％的乙腈；多西他賽粗品和有機(jī)溶劑的質(zhì)量用量比為1：5。

產(chǎn)品多西他賽產(chǎn)品摩爾收率為75％，多西他賽純度為99.6％。

實(shí)施例三

(1)稱取10-dabⅲ原料，加入干燥吡啶攪拌溶解，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，滴加時(shí)間保持在30min，滴加溫度控制在5℃，滴加完成后，控制反應(yīng)溫度為20℃，當(dāng)反應(yīng)液中10-dabⅲ的7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物殘留為8％時(shí)停止反應(yīng)，滴加水進(jìn)行淬滅反應(yīng)，然后經(jīng)過(guò)濃鹽酸中和吡啶，二氯甲烷萃取，濃縮干燥，得到中間體ⅰ粗品。

其中，10-dabⅲ原料、干燥吡啶、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的質(zhì)量用量比為1：5：1.3。

(2)稱取中間體ⅰ粗品，用有機(jī)溶劑溶解、過(guò)濾，然后經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物的洗脫液，含有中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物的洗脫液分別經(jīng)濃縮干燥得到中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物，中間體ⅰ作為合成中間體ⅱ的原料，7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物作為合成中間體ⅰ的反應(yīng)原料。

其中，所述有機(jī)溶劑為甲醇，中間體ⅰ粗品和有機(jī)溶劑的重量比為1：3。制備液相色譜分離的制備柱所用填料為10um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動(dòng)相為70vol％的甲醇。

(3)稱取中間體ⅰ，加入側(cè)鏈、4-二甲氨基吡啶，再加入干燥甲苯溶解，在溫度為20℃下氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加縮合劑，滴加完成后在反應(yīng)溫度為20℃下反應(yīng)至中間體ⅰ原料殘留小于0.2％以下停止反應(yīng)得到反應(yīng)液，向反應(yīng)液中加入結(jié)晶溶劑攪拌結(jié)晶2.5小時(shí)，過(guò)濾干燥得到中間體ⅱ。

其中，側(cè)鏈基團(tuán)化合物為(4s,5r)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-惡唑烷二羧酸-3-叔丁酯，結(jié)晶溶劑為石油醚，縮合劑為二異丙基碳二亞胺；中間體ⅰ、側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶、甲苯、縮合劑、石油醚的質(zhì)量用量比為1：0.8：0.13：8：0.3：14。

(4)稱取中間體ⅱ，用有機(jī)溶劑攪拌溶解，加入鈀炭，真空排出空氣后通入氫氣，在氫氣壓力為0.16mpa下進(jìn)行反應(yīng)至中間體ⅱ原料殘留小于0.2％以下停止反應(yīng)，過(guò)濾，濾液濃縮干燥，得到中間體ⅲ粗品。

其中，有機(jī)溶劑為甲醇；中間體ⅱ、有機(jī)溶劑、鈀炭的質(zhì)量用量比為1：4.5：0.06。

(5)稱取中間體ⅲ，加入有機(jī)溶劑攪拌溶解，再加入對(duì)甲苯磺酸，在溫度為20℃下反應(yīng)至中間體ⅲ原料殘留小于0.2％以下停止反應(yīng)得到反應(yīng)液，向反應(yīng)液中加入弱堿調(diào)節(jié)ph至7，用二氯甲烷萃取后，經(jīng)水洗、濃縮、干燥得到多西他賽粗品。

其中，有機(jī)溶劑為甲醇，弱堿為碳酸氫鉀；中間體ⅲ、有機(jī)溶劑、對(duì)甲苯磺酸的質(zhì)量用量比為1：4.5：0.2。

(6)稱取多西他賽粗品，用有機(jī)溶劑溶解、過(guò)濾,然后經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有多西他賽的洗脫液，含有多西他賽洗脫液經(jīng)濃縮干燥得到多西他賽產(chǎn)品。

其中，有機(jī)溶劑為甲醇，制備液相色譜分離的制備柱所用填料為10um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動(dòng)相為60vol％的甲醇；多西他賽粗品和有機(jī)溶劑的質(zhì)量用量比為1：3.5。

產(chǎn)品多西他賽產(chǎn)品摩爾收率為82％，多西他賽純度為99.9％。