一種孟魯斯特納手性醇中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工中間體合成領(lǐng)域，特別設(shè)及一種孟魯斯特納手性醇中間體的 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 孟魯司特鋼（Montel址astSodium，MK-〇476)，化學(xué)名為l-(((l-(R-(3-(2-(7-氯 -2-哇嘟基）-乙締基）-苯基）-3-(2-?基-1-甲基乙基）-苯基）丙基）琉基）甲基） 環(huán)丙基乙酸鋼，是由美國Merck公司開發(fā)的一種高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗過敏 藥，商品名為順爾寧（Singular)，1998年在墨西哥和芬蘭首次上市，2002年在中國上市。該 藥作為一種新型的高選擇性半脫氨酷白=締LTD4受體括抗劑，可與呼吸道粘膜上的白= 締LTD受體選擇性的結(jié)合，阻斷過敏介質(zhì)的作用，改善呼吸道炎癥，使氣道楊通，臨床用于 治療輕中度尤其是兒童和由運動引發(fā)的哮喘及過敏癥。
[0003] 近年來，有關(guān)孟魯司特鋼的合成多有報道，例如US7476748B2、W02014034203A1、 W02008/049922A2、CN102690229A、CN1061407A等，其中孟魯司特鋼的重要中間體 2-巧-(巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯基]-3-徑基丙基]苯甲酸甲醋（化合物 I)的合成方法也常受到關(guān)注，通過該手性中間體可W得到所需要的手性碳原子，而且手性 中間體的生產(chǎn)工藝優(yōu)劣直接影響到該藥物的合成成本和手性純度。W化合物I作為手性中 間體直接合成孟魯司特鋼，工藝簡單快捷，適合大規(guī)模生產(chǎn)，因此該中間體具有廣泛的應(yīng)用 前景。化合物I的結(jié)構(gòu)式如下：
[0004]
[0005]Merck公司首先在EP0480717A1和US5565473等專利中公開了合成化合物1的具 體方法，利用手性嗯挫棚燒和棚燒還原劑不對稱還原化合物II的酬徑基，可W得到相應(yīng)的 帶S構(gòu)型徑基的手性醇化合物I，反應(yīng)式如下：
[0007] 反應(yīng)結(jié)束后用鹽酸澤滅反應(yīng)，后處理得到油狀產(chǎn)物，再經(jīng)快速柱色譜純化產(chǎn)物。該 方法收率和立體選擇性都很高，但是手性嗯挫棚燒和棚燒還原劑相應(yīng)的操作復(fù)雜，手性嗯 挫棚燒成本高，棚燒還原劑如棚燒二甲硫酸等在反應(yīng)過程中釋放的甲基硫酸還會引起環(huán)境 污染，不利于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明旨在提供一種孟魯斯特納手性醇中間體的制備方法。
[0009] 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采取了W下技術(shù)方案：
[0010] 中山奕安泰醫(yī)藥科技有限公司在國際申請?zhí)枮镻CT/CN2012/081037、國際公布號 為WO2014/036702A1的國際專利中公開了一種新型含麟、氮配體金屬釘絡(luò)合物，通過改變 具有NH2-N(sp2)結(jié)構(gòu)特征的雙氮配體，可高效、高對映選擇性地催化苯乙酬及其衍生物的 氨化生成相應(yīng)的手性醇。具體方案如下：
[0011] 一種孟魯斯特納手性醇中間體的制備方法，包括W下步驟：
[0012] 提供反應(yīng)原料2-巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯基]-3-氧代丙基]苯 甲酸甲醋（II);
[0013] 提供過渡金屬絡(luò)合物作為催化劑，所述過渡金屬絡(luò)合物的通式為MLnL'XY，其 中，M為Ru,X為氯、漠、艦或氨，Y為氯、漠、艦或8電，L、L'為R構(gòu)型、S構(gòu)型或消旋體，n= 1 或 2,當n= 1 時，L為BINAP、Me〇-BIP肥P、DI0P或Se評hos;當n= 2 時，L為？似馬)3或 P似H4-4-CH3)3，L'為D陽N、DAIPEN、1，2-環(huán)己二胺，或L'具有結(jié)構(gòu)III:
[0014]
[0015] 所述結(jié)構(gòu)III中，Z是畑或0,Ri、Rz是氨或1~12個碳原子的控基，1~12個碳原 子的控基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正下基、叔下基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、 苯基、芐基，或是烷基取代的芐基，當
為環(huán)控基時，是亞丙基或亞下基；
[001引在堿和溶劑的環(huán)境中，2-[3-[3-[2-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯 基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲醋（II)和過渡金屬絡(luò)合物進行催化加氨反應(yīng)生成 2-巧-(巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯基]-3-徑基丙基]苯甲酸甲醋（I)，反應(yīng) 式如下：
[0018] 優(yōu)選地，所述過渡金屬絡(luò)合物催化劑選自結(jié)構(gòu)IV-結(jié)構(gòu)X:
[0019]
[0020] 優(yōu)選地，所述2-巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯基]-3-氧代丙基]苯 甲酸甲醋（II)與所述過渡金屬絡(luò)合物的摩爾比為20000~1000000。
[0021] 優(yōu)選地，所述堿為為無機堿或有機堿，所述無機堿為氨氧化鐘、氨氧化鋼、碳酸鐘、 碳酸鋼；所述有機堿為化晚、=乙胺、二乙胺、1，2-乙二胺或烷氧基堿。所述烷氧基堿為叔 下醇鐘、叔下醇鋼、叔下醇裡、2, 2, 4-3-甲基-戊烷氧基鐘、2, 2, 4-3-甲基-戊烷氧基鋼或 2, 2, 4-3-甲基-戊烷氧基裡。
[0022] 優(yōu)選地，所述堿的濃度為5~200mmol/L。
[0023] 優(yōu)選地，所述溶劑為非質(zhì)子性溶劑、或質(zhì)子性溶劑與非質(zhì)子性溶劑的混合溶劑；所 述非質(zhì)子性溶劑為二氯甲燒、甲苯、二甲苯、四氨巧喃、乙酸、甲基叔下基酸或甲基異下基 酸；所述質(zhì)子性溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、叔下醇、異下醇或正下醇。
[0024] 優(yōu)選地，所述質(zhì)子性溶劑與非質(zhì)子性溶劑的混合溶劑中，所述質(zhì)子性溶劑與所述 非質(zhì)子性溶劑的體積比為1:10~10:1。
[00巧]優(yōu)選地，所述催化加氨反應(yīng)的反應(yīng)壓力為0. 5MI^~IOMPa;反應(yīng)溫度為25~l〇〇°C;反應(yīng)時間為4~24小時。
[0026]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有W下優(yōu)點：
[0027] 首先，本發(fā)明使用過渡金屬絡(luò)合物作為催化劑進行催化加氨反應(yīng)獲得產(chǎn)物，與現(xiàn) 有技術(shù)的其它方法相比，催化劑的用量很少，生產(chǎn)成本低，反應(yīng)條件溫和且反應(yīng)工藝穩(wěn)定， 轉(zhuǎn)化率98%W上，反應(yīng)產(chǎn)生環(huán)境污染少，利于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)；
[0028] 其次，本發(fā)明W高收率和高純度獲得孟魯斯特納手性醇中間體，具有很好的商業(yè) 化價值，也為孟魯斯特納手性醇中間體的合成提供了一條新的途徑。
【具體實施方式】
[0029] 為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點更加清楚明白，W下結(jié)合具體實施方案，對本 發(fā)明進行詳細說明。應(yīng)當理解，此處所描述的具體實施方案僅用W解釋本發(fā)明，并不用于限 定本發(fā)明。
[0030] 本發(fā)明提供一種孟魯斯特納手性醇中間體的制備方法，包括W下步驟：
[0031] 提供反應(yīng)原料2-巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯基]-3-氧代丙基]苯 甲酸甲醋（II);
[003引提供過渡金屬絡(luò)合物作為催化劑，是W具NH2-N(sp2)或NH2-NH2結(jié)構(gòu)特征的配體 與過渡金屬配位而形成的氮麟過渡金屬。所述過渡金屬絡(luò)合物的通式為MLnL'XY，其中， M為Ru,X為氯、漠、艦或氨，Y為氯、漠、艦或BH4,LL'為R構(gòu)型、S構(gòu)型或消旋體，n= 1 或 2,當n= 1 時，L為BINAP、MeO-BIP肥P、DIOP或Se評hos;當n= 2 時，L為？似馬)3或 P似成-4-邸3)3,L'為DPEN、DAIPEN、
[0033] 1,2-環(huán)己二胺，或L'具有結(jié)構(gòu)III:
[0034]
[0035] 所述結(jié)構(gòu)III中，Z是畑或0, Ri、Rz是氨或1~12個碳原子的控基，1~12個碳原 子的控基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正下基、叔下基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、 苯基、芐基，或是烷基取代的芐基，當
為環(huán)控基時，是亞丙基或亞下基；
[0036] 在堿和溶劑的環(huán)境中，2-[3-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯 基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲醋（II)和過渡金屬絡(luò)合物進行催化加氨反應(yīng)生成 2-巧-(巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯基]-3-徑基丙基]苯甲酸甲醋（I)，反應(yīng) 式如下：
[003引所述過渡金屬絡(luò)合物催化劑選自結(jié)構(gòu)IV-結(jié)構(gòu)X:
[0040] 上述催化加氨反應(yīng)過程中，所述2-巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯 基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲醋（II)與所述過渡金屬絡(luò)合物的摩爾比為20000~1000000， 反應(yīng)壓力為0. 5MPa~lOMPa，反應(yīng)溫度為25~100°C，反應(yīng)時間為4~24小時。
[0041] 堿和溶劑的環(huán)境中，所述堿的濃度為5~200mmol/L。所述堿為為無機堿或有機 堿，所述無機堿為氨氧化鐘、氨氧化鋼、碳酸鐘、碳酸鋼；所述有機堿為化晚、=乙胺、二乙 胺、1，2-乙二胺或烷氧基堿。所述烷氧基堿為叔下醇鐘、叔下醇鋼、叔下醇裡、2, 2, 4-3-甲 基-戊烷氧基鐘、2, 2, 4-3-甲基-戊烷氧基鋼或2, 2, 4-3-甲基-戊烷氧基裡。
[0042] 所述溶劑為非質(zhì)子性溶劑、或質(zhì)子性溶劑與非質(zhì)子性溶劑的混合溶劑；所述非質(zhì) 子性溶劑為二氯甲燒、甲苯、二甲苯、四氨巧喃、乙酸、甲基叔下基酸或甲基異下基酸；所述 質(zhì)子性溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、叔下醇、異下醇或正下醇。當溶劑為為質(zhì)子性溶 劑與非質(zhì)子性溶劑的混合溶劑時，質(zhì)子性溶劑與非質(zhì)子性溶劑的體積比為1:10~10:1。
[0043] 實施例1 :
[0044] 過渡金屬絡(luò)合物催化劑采用結(jié)構(gòu)IV;堿采用烷氧基堿，例如叔下醇鐘；溶劑采用 非質(zhì)子性溶劑，例如甲苯。反應(yīng)原料2-巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯基]-3-氧 代丙基]苯甲酸甲醋（II)和過渡金屬絡(luò)合物的摩爾比為20000。反應(yīng)式如下：
[0048]I(K)L不誘鋼高壓反應(yīng)蓋中，加入2-巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯 基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲醋、甲苯，在成氛圍下，加入催化劑[RuCl2(化巧-DI0P) {(IH-benzo[d]imidaz〇]_-2-;yl)ethanamine}]及叔下醇鐘；置換氨氣后，充 & 至 5atm， 100°c攬拌反應(yīng)，當氨氣壓力恒定不變時（約4小時），停止攬拌，將反應(yīng)蓋內(nèi)的&放空，對 反應(yīng)溶液取樣，進行常規(guī)后處理（過濾、離屯、、洗涂、分液、濃縮、干燥等操作），得到黃色固 體產(chǎn)物，通過手性柱進行產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率和ee值的檢測，產(chǎn)物的絕對構(gòu)型由旋光儀確定。經(jīng)液 相色譜分析，產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率99. 5%，對映體過量值為96%，絕對構(gòu)型為S構(gòu)型。
[004引實施例2
[0050] 過渡金屬絡(luò)合物催化劑采用結(jié)構(gòu)V;堿采用=乙胺；溶劑采用四氨巧喃。反應(yīng)原料 2-巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲醋（II)和過渡 金屬絡(luò)合物的摩爾比為240000。反應(yīng)式如下：
[0053]I(K)L不誘鋼高壓反應(yīng)蓋中，加入2-巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯 基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲醋、四氨巧喃，在成氛圍下，加入催化劑[RuCl2((S)-Se評hos) {(lH-benzo[d]imidaz〇]_-2-;yl)ethanamine}]及S乙胺；置換氨氣后，充 &至 10atm，30°C 攬拌反應(yīng)，當氨氣壓力恒定不變時（約8小時），停止攬拌，將反應(yīng)蓋內(nèi)的&放空，對反 應(yīng)溶液取樣，進行常規(guī)后處理，得到黃色固體產(chǎn)物，采用液相色譜法檢測，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率為 98. 7 %。對映體過量值為96. 3 %，絕對構(gòu)型為S構(gòu)型。
[0054] 實施例3
[0055] 過渡金屬絡(luò)合物催化劑采用結(jié)構(gòu)VI;堿采用碳酸鐘；溶劑采用二氯甲燒。反應(yīng)原 料2-巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲醋（II)和過 渡金屬絡(luò)合物的摩爾比為40000。反應(yīng)式如下：
[0056]
[0058] I(K)L不誘鋼高壓反應(yīng)蓋中，加入2-巧-[3-巧-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基]苯 基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲醋、二氯甲燒，在成氛圍下，加入催化劑[RuCl2(化巧-DI0P) {(R,R