一種用于合成去氧孕烯的中間體及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于合成去氧孕烯的中間體及其制備方法和應用，屬于藥物合成
技術領域。
【背景技術】
[0002] 去氧孕烯的化學名為：13β-乙基-11-次甲基-18, 19-雙失碳孕留_4_烯-20塊 基-17β-醇，是一種孕激素避孕藥，抗雌性激素的活性很強，能抑制排卵及促性腺激素的 分泌，用于防止妊娠。
[0003] 去氧孕烯的合成路線較多，如：
[0004] 1、US3927046報道的如下合成路線：
[00051
[0006] 該路線是經(jīng)典的制備路線，但此路線存在的問題是需要使用惡臭的乙二硫醇，對 環(huán)境極不友好。
[0007] 2、CN201210397815. 9報道的合成方法中需要使用乙二硫醇保護劑一直到最后通 過還原反應除去環(huán)氧硫醚，故不可能消除成品中的異味，實際生產(chǎn)較難采用此方法。
[0008] 3、CN200810246594. 9報道了以下一種合成路線：
[0009]
[0010] 但該方法同樣需要使用到惡臭的乙二硫醇，必須考慮嚴格的勞動保護及廢氣的外 漏，不利于工業(yè)化生產(chǎn)要求。
[0011] 4、US3927046和US5831104中均公開了如下一種合成路線：
[0012]
[0013] 該方法以左炔諾孕酮沃氏物的前體為發(fā)酵原料，經(jīng)數(shù)步反應后得到目標物，合成 過程需經(jīng)選擇性保護17-羰基、Wittig反應、水解及炔化等步驟，雖然該方法避免了使用惡 臭的乙二硫醇，但文獻（US5831104)報道對17-羰基的保護反應的選擇性較低，導致成本較 高，故也不適合工業(yè)化生產(chǎn)要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 為了解決現(xiàn)有技術存在的上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種用于合成去氧孕烯 的中間體及其制備方法和應用，以更好地滿足去氧孕烯的工業(yè)化生產(chǎn)要求。
[0015] 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術方案如下：
[0016] -種用于合成去氧孕烯的中間體，其特征在于，具有如下化學結構通式：
[0017]
I式中的取代基R選自氫、甲基或乙基。
[0018] -種制備上述中間體的方法，其特征在于：是通過二元醇對式2所示化合物進行3
位羰基的選擇性保護反應得到，所述的二元醇具有如下化學結構式 {其中的R 選自氫、甲基或乙基，其反應式如下所示：
[0019]
[0020] 作為優(yōu)選方案，上述方法包括如下操作：使式2所示化合物溶解于有機溶劑中，降 溫至-10~-20°c，加入二元醇及二氧六環(huán)/氯化氫溶液；保溫攪拌10~15分鐘后，滴加 脫水劑；滴畢，控制在-10~_15°C下繼續(xù)反應；反應完畢，用堿進行中和；濃縮除去有機溶 劑后，向濃縮殘渣中加入水，進行攪拌、抽濾、洗滌、干燥。
[0021] 作為進一步優(yōu)選方案，所述的有機溶劑為乙二醇二甲醚或丙二醇二甲醚。
[0022] 作為進一步優(yōu)選方案，所述的脫水劑為原甲酸三乙酯。
[0023] 作為進一步優(yōu)選方案，進行中和的堿為三乙胺。
[0024] -種應用上述中間體合成去氧孕烯的方法，包括如下反應路線：
[0025]
[0026]其中：
[0027] 反應a是對式3所示化合物進行還原反應，得到式4所示化合物；
[0028] 反應b是對式4所示化合物進行還原反應，得到式5所示化合物；
[0029] 反應c是對式5所示化合物進行消除反應，得到式6所示化合物；
[0030] 反應d是對式6所示化合物進行乙炔化反應，即得到式1所示的去氧孕烯；
[0031] 上述反應式中的取代基R選自氫、甲基或乙基。
[0032] 作為優(yōu)選方案，反應a包括如下操作：室溫下，向式3所示化合物中加入乙醇和水； 降溫至內(nèi)溫為〇~l〇°C，開始分批加入還原劑，還原劑的加入過程需控制內(nèi)溫為15~20°C; 加畢，保溫在15~20°C攪拌反應；反應完畢，用酸進行中和；濃縮反應液，向濃縮殘渣中加 入丙酮和水，升溫至40~60°C，繼續(xù)反應1~3小時；降溫，進行后處理，即得式4所示化 合物。
[0033] 作為進一步優(yōu)選方案，所述的還原劑為硼氫化鉀、硼氫化鈉或硼烷，進行中和的酸 為乙酸。
[0034] 作為優(yōu)選方案，反應b所述的還原反應采用Claisen還原法或黃鳴龍還原法。
[0035] 作為進一步優(yōu)選方案，所述的Claisen還原法包括如下操作：室溫下，將式4所示 化合物加入乙酸和水中，然后加入鋅粉，于室溫下攪拌反應；反應結束，進行后處理，即得式 5所示化合物。
[0036] 作為優(yōu)選方案，反應c包括如下操作：向式5所示化合物中加入四氫呋喃和二 氯甲烷，攪拌使溶清；加入無機堿的水溶液，于室溫下攪拌5~15分鐘；加入次氯酸鈣和 2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧自由基（TEMPO)，于室溫下繼續(xù)攪拌反應；待反應完畢，靜置，抽 濾，分液，收集二氯甲烷層，干燥、濃縮，即得式6所示化合物。
[0037] 作為進一步優(yōu)選方案，所述的無機堿為碳酸鈉或碳酸氫鈉。
[0038] 作為優(yōu)選方案，反應d包括如下操作：將乙二胺加入反應容器中，攪拌，升溫至 50~70°C，加入金屬鋰，待體系呈藍色澄清后，自然降溫至50±2°C;保溫，通入乙炔氣體， 待體系呈灰白色澄清液體后，降溫至體系內(nèi)溫為30±2°C，然后將式6所示化合物的四氫 呋喃溶液滴加入體系中，滴畢，保溫反應；反應完全，進行后處理，即得到式1所示的去氧孕 烯。
[0039] 本發(fā)明中所述的式2所示化合物可參照US3927046中所述方法制備獲得。
[0040] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下顯著性有益效果：
[0041] 1、通過本發(fā)明提供的中間體，可實現(xiàn)制備去氧孕烯的起始物料來源更為廣泛，且 可較容易地制備得到純度大于99%的去氧孕烯，不僅提高了去氧孕烯的質(zhì)量，而且降低了 去氧孕烯的生產(chǎn)成本。
[0042]2、本發(fā)明所述中間體的制備方法及應用所述中間體合成去氧孕烯的方法均規(guī)避 了乙二硫醇的使用，具有綠色環(huán)保、操作簡單可控、收率高、成本低、易于純化、易于工業(yè)化 生產(chǎn)等優(yōu)點，可更好地滿足去氧孕烯的規(guī)?；a(chǎn)要求，具有應用價值。
【具體實施方式】
[0043] 下面結合實施例對本發(fā)明做進一步詳細、完整地說明。
[0044] 實施例
[0045]
[0046] 1、化合物3的制備
[0047]向250mL三口瓶中加入化合物2(10.2g)、乙二醇二甲醚（150mL)，攪拌使溶解；降 溫至-10°c，加入乙二醇（2. 51mL)及二氧六環(huán)/氯化氫溶液（1.0mL，3. 5N)，攪拌10~15 分鐘，然后開始滴加脫水劑原甲酸三乙酯(6.93g)，控制溫度在-10至-15°C繼續(xù)反應3小 時，緩慢滴入三乙胺（1. 8mL)，攪拌10分鐘，濃縮乙二醇二甲醚，加入水150mL，攪拌0. 5小 時，抽濾，水洗滌，干燥，即得黃色固體（化合物3)10.3g，摩爾收率為90%。
[0048]MS：m/e= 343. 2 [M+H] +；
[0049]1H-NMR(DMS0,δppm) :5. 37 (s，1H)，5· 11 (s，1H)，4· 92 (s，1H)，3· 95-4. 05 (m，4H)，1 ? 49-2. 29,（m，16)，1. 25-1. 35 (m，2H)，0· 9 (m，3H)。
[0050] 2、化合物4的制備
[0051]室溫下，于500mL三口瓶中加入化合物3(10.Og)、乙醇（200mL)和水（49mL)，室溫 下攪拌并降溫至內(nèi)溫為0-KTC，開始逐漸分批加入硼氫化鈉固體，加入過程需控制內(nèi)溫在 15-20°C，加畢，保溫攪拌反應，反應完畢（約30分鐘