本發(fā)明涉及一種烯丙尼定藥物中間體2-(N-烯丙基-N-2，6-二氯苯基)氨基咪唑啉的合成方法。

背景技術(shù)：

烯丙尼定藥物主要能緩解心肌缺血，亦可改善心血管功能，降低心肌耗氧量，調(diào)節(jié)血液流變性，抑制血小板聚集及血栓形成，亦有一定降血脂作用。對高原反應(yīng)有一定的緩解作用。能明顯降低冠心病患者的總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白，提升高密度脂蛋白，具有改善血脂代謝、抗動脈粥樣硬化的作用；能明顯降低患者高粘滯狀態(tài)，改善血液流變性，加速血流，改善微循環(huán)，增加心肌血氧供應(yīng)，糾正患者的“心瘀狀態(tài)”，能明顯提升超氧化物歧化酶的活性，抑制脂質(zhì)過氧化而保護(hù)心肌組織。對血液流變學(xué)的影響可明顯降低全血粘度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞剛性指數(shù).并能明顯抑制血小板聚集。另有實(shí)驗(yàn)表明可使全血高切粘度增高、血漿粘度增加。不適用于全血粘度增高型和高血漿粘度型等高粘血癥的治療.但有較強(qiáng)的提高紅細(xì)胞變形能力，可用于紅細(xì)胞變形能力降低型高粘血癥的治療日。對心肌缺血的影響急性心肌缺血動物模型研究表明1.00kg、0.50g/kg在30min時使ΣsT分別下降29.92％、26.81％；使N分別降低14.47％、8.82％持續(xù)180min，使梗塞面積由對照組的15.14％分別降到8.15％、13.38％?？山档痛笫髮?shí)驗(yàn)性心肌缺血程度和缺血范圍.減少梗塞面積.有防治冠心病的作用。對心肌組織超微結(jié)構(gòu)的影響電鏡下中劑量使心肌線粒體明顯腫脹，肌漿網(wǎng)部分?jǐn)U張：超大劑量可使部分心肌肌膜產(chǎn)生破裂，線粒體明顯增生但腫脹程度不如中劑量組，部分嵴溶解消失甚至形成大泡.肌漿網(wǎng)明顯擴(kuò)張.部分肌原纖維排列紊亂，有溶解現(xiàn)象，細(xì)胞內(nèi)及間質(zhì)可見水腫?？墒剐氖抑貥?gòu).超大劑量時可致心肌正常結(jié)構(gòu)破壞治療劑量可通過包括心室重構(gòu)在內(nèi)等多種機(jī)制增強(qiáng)心功能，有利于心功能衰竭的防治。2-(N-烯丙基-N-2，6-二氯苯基)氨基咪唑啉作為烯丙尼定藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種烯丙尼定藥物中間體2-(N-烯丙基-N-2，6-二氯苯基)氨基咪唑啉的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入2-(N-2，6-二氯苯基)氨基咪唑啉(2)0.13mol,硝基甲烷110ml,亞硫酸鈉0.11mol,控制攪拌速度130—160rpm,緩慢加入烯丙基胺0.16—0.19mol,加完后升高溶液溫度至60--65℃，回流5—6h,降低溶液溫度至10--15℃，過濾，減壓蒸出硝基甲烷，剩余油狀物加入210ml草酸，分子篩脫色，過濾，濾液用亞硫酸氫鉀調(diào)節(jié)溶液pH為9—10，析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌，環(huán)己烷洗滌，脫水劑脫水，在丙睛中重結(jié)晶，得晶體2-(N-烯丙基-N-2，6-二氯苯基)氨基咪唑啉(1)；其中，步驟(i)所述的草酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20—25％，步驟(i)所述的亞硫酸氫鉀質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35—40％，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸鉀、氯化鈉中的任意一種，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65—70％，步驟(i)所述的脫水劑為固體氫氧化鈉、無水碳酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的丙睛質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90—95％。

整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

一種烯丙尼定藥物中間體2-(N-烯丙基-N-2，6-二氯苯基)氨基咪唑啉的合成方法

實(shí)例1：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入2-(N-2，6-二氯苯基)氨基咪唑啉(2)0.13mol,硝基甲烷110ml,亞硫酸鈉0.11mol,控制攪拌速度130rpm,緩慢加入烯丙基胺0.16mol,加完后升高溶液溫度至60℃，回流5h,降低溶液溫度至10℃，過濾，減壓蒸出硝基甲烷，剩余油狀物加入210ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％草酸，分子篩脫色，過濾，濾液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35％亞硫酸氫鉀調(diào)節(jié)溶液pH為9，析出固體，抽濾，硫酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65％環(huán)己烷洗滌，固體氫氧化鈉脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％丙睛中重結(jié)晶，得晶體2-(N-烯丙基-N-2，6-二氯苯基)氨基咪唑啉23.52g,收率67％。

實(shí)例2：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入2-(N-2，6-二氯苯基)氨基咪唑啉(2)0.13mol,硝基甲烷110ml,亞硫酸鈉0.11mol,控制攪拌速度150rpm,緩慢加入烯丙基胺0.17mol,加完后升高溶液溫度至62℃，回流5h,降低溶液溫度至12℃，過濾，減壓蒸出硝基甲烷，剩余油狀物加入210ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為23％草酸，分子篩脫色，過濾，濾液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37％亞硫酸氫鉀調(diào)節(jié)溶液pH為9，析出固體，抽濾，硫酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為67％環(huán)己烷洗滌，無水碳酸鉀脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92％丙睛中重結(jié)晶，得晶體2-(N-烯丙基-N-2，6-二氯苯基)氨基咪唑啉24,92g,收率71％。

實(shí)例3：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入2-(N-2，6-二氯苯基)氨基咪唑啉(2)0.13mol,硝基甲烷110ml,亞硫酸鈉0.11mol,控制攪拌速度160rpm,緩慢加入烯丙基胺0.19mol,加完后升高溶液溫度至65℃，回流6h,降低溶液溫度至15℃，過濾，減壓蒸出硝基甲烷，剩余油狀物加入210ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25％草酸，分子篩脫色，過濾，濾液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％亞硫酸氫鉀調(diào)節(jié)溶液pH為10，析出固體，抽濾，硫酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％環(huán)己烷洗滌，固體氫氧化鈉脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)95％丙睛中重結(jié)晶，得晶體2-(N-烯丙基-N-2，6-二氯苯基)氨基咪唑啉26.68g,收率76％。