閏年霉素a4晶體及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化合物晶體及其結晶方法及其組合物，更確切的說涉及閏年霉素 A4晶體及其制備方法及其組合物。
【背景技術】
[0002] 閏年霉素A4是通過指孢囊菌發(fā)酵產(chǎn)生的一種18元環(huán)結構的新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生 素，其分子式為C51H72C1201S，分子量為1044. 04,結構式如式（I)所不，屬于窄譜型抗菌化合 物，對革蘭氏陽性需氧及厭氧菌具有優(yōu)良的抗菌作用。
[0003] …
閏年霉素A4與非達霉素具有相同的抗菌譜，活性雖然略低于非達霉素(CN201210032395. 4)，但與公開的S-TiacumicinB和C-19酮相比，閏年霉素A4體外對艱 難梭菌菌株的活性最好，仍然為較有潛力的用于治療艱難梭菌感染引起腹瀉的化合物。
[0004] 閏年霉素A4是一類多晶型化合物。同一藥物由于晶型類型和純度的差異，使得藥 物的物理性質(zhì)及穩(wěn)定性存在顯著差異，從而對藥物的安全、有效性產(chǎn)生影響。
[0005]目前，對閏年霉素A4的研究，主要集中在其抗菌活性研究領域，而關于閏年霉素 A4的晶體類型及其制備方法，則鮮有人對其進行深入的探討和研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的之一在于提供一種穩(wěn)定性好的閏年霉素A4晶體。
[0007] 本發(fā)明的目的之二在于提供前述閏年霉素A4晶體的制備方法。
[0008] 本發(fā)明的目的之三在于提供一種含有閏年霉素A4晶體的藥用組合物。
[0009] 本發(fā)明的目的之一是這樣實現(xiàn)的： 閏年霉素A4晶體，所述晶體的X射線衍射圖譜在下述2Θ角具有特征峰：7.6°、 8.2。、10.2。、14.6。、15.2。、18.9。、20.0。、20.4。 ±0.2。
[0010] 所述的閏年霉素A4晶體，X-射線粉末衍射（XRD)圖基本與圖1 一致。
[0011] 本發(fā)明的目的之二是這樣實現(xiàn)的： 閏年霉素A4晶體的制備方法，包括以下步驟： 步驟a)將閏年霉素A4溶于有機溶劑中，在40-50°C溫度下攪拌溶解，過濾，得到濾液； 步驟b)在步驟a)所得的濾液中加入純化水，得到含有結晶的懸濁液； 步驟c)將步驟a)所得的濾液或步驟b)所得的懸濁液降溫至-2~10°C，結晶； 步驟d)將上述結晶液過濾、干燥，得到聞年霉素A4晶體。
[0012] 所述的制備方法，其中步驟a)所述有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈或丙酮中 的任意一種，用量為每克閏年霉素A4原粉用5~10ml有機溶劑。
[0013] 所述的制備方法，其中步驟b)所述純化水的用量為0. 5~2倍濾液體積。
[0014] 所述的制備方法，其中步驟c)所述晶體的生長時間為10~24小時。
[0015] 所述的制備方法，其中步驟d)真空干燥指在40~50°C，真空度彡0. 08MPa條件 下，干燥5~12小時。
[0016] 本發(fā)明的目的之三是這樣實現(xiàn)的： 藥用組合物，所述藥用組合物包含上述的閏年霉素A4晶體和藥學上可接受的敷形劑。
[0017] 本發(fā)明的有益效果： 1)本發(fā)明所述方法得到的閏年霉素A4晶型國內(nèi)外未見報道。
[0018] 2)本發(fā)明所述方法制備過程比較簡潔，耗時較短，可控制性強，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0019] 3)本發(fā)明所述方法制備的閏年霉素A4晶體穩(wěn)定性好，高溫狀態(tài)下幾乎無降解。
【附圖說明】
[0020] 圖1是閏年霉素A4晶體的X-射線粉末衍射圖（XRD)譜圖 圖2是閏年霉素A4晶體熱重分析（TGA)譜圖 圖3是閏年霉素A4晶體差示掃描量熱（DSC)譜圖。
【具體實施方式】
[0021] 下述實施例僅用于闡述實現(xiàn)本發(fā)明的方法，不應理解為對本發(fā)明的限制。
[0022] 本發(fā)明所使用的閏年霉素A4原粉來自華北制藥集團新藥研究開發(fā)有限責任公 司，含量為98. 63%。本發(fā)明使用的高效液相色譜儀（HPLC)為996型檢測器，515栗（Waters 公司）。本發(fā)明所使用的粉末衍射儀型號為BrukerD8Advancediffractometer，銅革巴K radiation(4OkV，4OmA)、0-2 0測角儀、Mo單色儀、Lynxeye探測器。儀器在使用前用金 剛砂檢測過。采集軟件是DiffracPlusXRDCommander，分析軟件是MDIJade6.0。檢測 條件為：角度范圍：3-40° 2Θ，步長：〇.〇2° 2Θ，速度：0.15s.st印^差熱分析數(shù)據(jù)采自 于TAInstrumentsQ200DSC，儀器控制軟件是ThermalAdvantage，分析軟件是Universal Analysis。熱重分析數(shù)據(jù)采自于ΤΑInstrumentsQ500TGA，儀器控制軟件是Thermal Advantage，分析軟件是UniversalAnalysis。
[0023] 實施例1 取閏年霉素A4原粉5g，加入25ml甲醇，40°C加熱溶清，溶解液攪拌降溫至_2°C，繼續(xù) 攪拌結晶24h，結晶液減壓抽濾，濾餅置于40°C烤箱真空干燥5h(真空度多0.08Mpa)，得到 閏年霉素A4結晶粉4. 4g，HPLC純度99.63%，結晶收率88.9%。
[0024] 表1閏年霉素A4晶體的XRD數(shù)值 所制閏年霉素A4晶體的XRD數(shù)值如表1所示，XRD圖譜如圖1所示。XRD結果顯示， 該晶型的X射線粉末衍射光譜中下述2Θ角具有特征峰：7.6°、8. 2°、10. 2°、14. 6°、 15. 2°、18. 9°、20. 0°、20. 4° ±0. 2。所制閏年霉素A4晶體的TGA和DSC圖譜分別如圖 2、圖3所示。
[0025] 實施例2 取閏年霉素A4原粉5g，加入50ml乙醇，50°C加熱溶清，溶解液中緩慢加入25ml純化 水，攪拌保溫〇. 5h后緩慢降溫至0°C，繼續(xù)攪拌結晶10h，結晶液減壓抽濾，濾餅置于45°C烘 箱真空干燥8h，得到閏年霉素A4結晶粉4.6g，所制閏年霉素A4晶體的XRD圖譜與圖1基 本一致，其HPLC純度99. 28%，結晶收率92. 2%。
[0026] 實施例3 取閏年霉素A4原粉5g，加入30ml異丙醇，50°C加熱溶清，溶解液攪拌降溫至0°C后， 繼續(xù)攪拌結晶l〇h，結晶液減壓抽濾，濾餅置于40°C烘箱真空干燥12h，得到閏年霉素結晶 粉4. 3g，所制閏年霉素A4晶體的XRD圖譜與圖1基本一致，其HPLC純度99.51%，結晶收率 90. 8%。
[0027] 實施例4 取閏年霉素A4原粉10g，加入80ml乙腈，45°C加熱溶清，溶解液中緩慢加入80ml純化 水，攪拌保溫〇. 5h后緩慢降溫至6°C，繼續(xù)攪拌結晶12h，結晶液減壓抽濾，濾餅置于45°C烘 箱真空干燥12h，得到閏年霉素A4結晶粉9. 2克，所制閏年霉素A4晶體的XRD圖譜與圖1 基本一致，其HPLC純度99. 17%，結晶收率92. 2%。
[0028] 實施例5 取閏年霉素A4原粉10g，加入50ml丙酮，50°C加熱溶清，溶解液中緩慢加入100ml純化 水，攪拌保溫〇. 5h后緩慢降溫至10°C，繼續(xù)攪拌結晶12h，結晶液減壓抽濾，濾餅置于50°C 烘箱真空干燥16小時，得到閏年霉素A4結晶粉9.3g，所制閏年霉素A4晶體的XRD圖譜與 圖1基本一致，其HPLC純度99.32%，結晶收率93.7%。
[0029] 實施例6 對實施例1-5的閏年霉素A4晶體，進行穩(wěn)定性試驗，考察項目為閏年霉素A4的HPLC純度（％)，詳見表2。
[0030] 表2閏年霉素A4晶體的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)
由表2數(shù)據(jù)可知，其中，光照或高濕條件下10天時，實施例1-5的閏年霉素A4晶體的HPLC純度（％)均變化很小，最多降低0. 1/99. 32=0. 10%(實施例5樣品高濕試驗10天時）； 而高溫40°C試驗10天時，HPLC純度（％)變化幅度見表3。
[0031] 表3高溫40°C試驗10天樣品HPLC純度（％)變化情況
由表3可知，高溫40°C試驗10天，閏年霉素A4晶體HPLC純度（％)最多降低0. 39%。
[0032] 因此，本發(fā)明制備的閏年霉素A4晶體在光照、高溫、高濕條件下放置10天時，具有 良好的濕/熱穩(wěn)定性和光穩(wěn)定性。
[0033] 本發(fā)明的閏年霉素A4晶體可按常規(guī)方法制成具有治療用途且可用于治療患者的 各種藥物組合物或劑型。
【主權項】
1. 一種罔年霉素A4晶體，其化學式如式（I)所示，(:〇 其特征在于，所述晶型的X射線衍射圖譜中下述2Θ角具有特征峰：7.6°、8.2°、 10. 2°、14. 6°、15. 2°、18. 9°、20. 0°、20. 4° ±0. 2。2. 權利要求1所述的罔年霉素A4晶型，其特征在于，所述X-射線衍射圖譜基本與圖1 一致。3.權利要求1至5任一所述罔年霉素A4晶型的制備方法，其特征在于包括W下步驟： 步驟a)將罔年霉素A4溶于有機溶劑中，在40-50°C溫度下攬拌溶解，過濾，得到濾液； 步驟b)在步驟a)所得的濾液中加入純化水，得到含有結晶的懸濁液； 步驟C)將步驟a)所得的濾液或步驟b)所得的懸濁液降溫至-2~10°C，結晶； 步驟d)將上述結晶液過濾、干燥，得到罔年霉素A4晶體。4.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其中步驟a)中所述有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙 醇、乙臘或丙酬中的任意一種，用量為每克罔年霉素A4原粉用5~10ml有機溶劑。5.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其中步驟b)所述純化水的用量為0. 5~2倍濾液 體積。6. 根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其中步驟C)所述晶體的生長時間為10~24小時。7.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其中步驟d)所述真空干燥指在40~50°C，真空 度>0. 08MPa條件下，干燥5~12小時。8. -種藥用組合物，所述藥用組合物包含權利要求1或2所述的罔年霉素A4晶體和藥 學上可接受的敷形劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種閏年霉素A4晶體、其制備方法及其藥用組合物。所述晶體在X-射線衍射圖譜中下述2θ角具有特征峰：7.6°、8.2°、10.2°、14.6°、15.2°、18.9°、20.0°、20.4°±0.2。本發(fā)明得到的閏年霉素A4晶體顆粒均勻、穩(wěn)定性好，便于分裝和保存。本發(fā)明所提供的閏年霉素A4晶體的制備方法簡單，可操作性強，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07H17/08, C07H1/06
【公開號】CN105237599
【申請?zhí)枴緾N201510647323
【發(fā)明人】李曉露, 張雪霞, 王海燕, 任風芝, 高月麒, 林旸, 張麗, 王寧, 段寶玲
【申請人】華北制藥集團新藥研究開發(fā)有限責任公司
【公開日】2016年1月13日
【申請日】2015年10月9日